Paricalcitol Fresenius oppløsning 2 mikrogram/ml Hver 1 ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 2 mikrogram paricalcitol.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Paricalcitol Fresenius 2 mikrogram/ml injeksjonsvæske, oppløsning. Paricalcitol Fresenius 5 mikrogram/ml injeksjonsvæske, oppløsning. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Paricalcitol Fresenius oppløsning 2 mikrogram/ml Hver 1 ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 2 mikrogram paricalcitol. Paricalcitol Fresenius oppløsning 5 mikrogram/ml Hver 1 ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 5 mikrogram paricalcitol. Hver 2 ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 10 mikrogram paricalcitol. Hjelpestoffer: Vannfri etanol (11 % v/v, 0,110 ml/1 ml) og propylenglykol For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Injeksjonsvæske, oppløsning En klar og fargeløs vandig løsning, fri for synlige partikler. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Paricalcitol Fresenius er indisert for forebygging og behandling av sekundær hyperparatyreoidisme hos pasienter med kronisk nyresvikt som gjennomgår hemodialyse. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Paricalcitol Fresenius injeksjonsvæske, oppløsning administreres i forbindelse med hemodialyse. Voksne 1) Initial dose skal beregnes på grunnlag av baseline nivåer for paratyreoideahormon (PTH): Initial dose paricalcitol bygger på følgende formel: og administreres som en intravenøs (i.v.) bolusinjeksjon ikke oftere enn annenhver dag i løpet av den tiden dialysen varer. Høyeste sikre dose som er gitt i kliniske studier er så høy som 40 mikrogram. 2) Titreringsdose:

2 For individer med nyresvikt i siste stadium som gjennomgår dialyse er gjeldende variasjonsbredde for PTH nivåer per i dag ikke mer enn 1,5 3 ganger den non-uremiske øvre grense for normalverdiene, 15,9 31,8 pmol/l ( pg/ml), for intakt PTH(iPTH). Nøye overvåking og individuell dosetitrering er nødvendig for å nå hensiktsmessige fysiologiske endepunkter. Hvis det sees hyperkalsemi eller et vedvarende forhøyet korrigert Ca x P-nivå større enn 5,2 mmol 2 /l 2 (65 mg 2 /dl 2 ), bør doseringen reduseres eller avbrytes til disse parametrene er normalisert. Deretter skal paricalcitol administrasjon startes igjen ved lavere dose. Dosen må eventuelt reduseres etter hvert som PTH-nivåene minker som resultat av behandlingen. Følgende tabell foreslås som modell for dosetitrering: Foreslåtte retningslinjer for dosering (Dosejusteringer med 2 til 4 ukers intervaller) ipth-nivå i forhold til baseline Samme eller økende Minker med < 30 % Minker med > 30 %, < 60 % Minker med > 60 % IPTH < 15,9 pmol/l (150 pg/ml) Dosejustering av paricalcitol Økes med 2-4 mikrogram Opprettholdes Reduseres med 2-4 mikrogram Så snart doseringen er fastslått skal serum kalsium og fosfat måles minst hver måned. Det anbefales å måle serum intakt PTH hver tredje måned. Så lenge dosejustering med paricalcitol pågår kan det være behov for laboratorieprøver oftere. Nedsatt leverfunksjon Konsentrasjoner av ubundet paricalcitol hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon, er lik som hos friske individer og dosejusteringer er ikke påkrevet i denne pasientpopulasjonen. Det er ingen erfaring fra pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Pediatrisk populasjon Sikkerhet og effekt av Paricalcitol Fresenius hos barn har ikke blitt fastslått. Erfaring hos barn er begrenset og det finnes ingen tilgjengelige data for barn under 5 år. For tiden tilgjengelige data fra pediatriske pasienter er beskrevet i punkt 5.1. Eldre Det er begrenset erfaring hos pasienter i alderen 65 år eller eldre som har fått paricalcitol i fase III-studier. I disse studiene er det ikke observert forskjeller i effekt og sikkerhet mellom pasienter på 65 år eller eldre, og yngre pasienter. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor paricalcitol eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene Vitamin D-forgiftning Hyperkalsemi 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

3 Undertrykking av paratyreoideahormon kan resultere i forhøyede serumkalsiumnivåer og kan føre til metabolsk skjelettsykdom. Monitorering og individuell dosetitrering av pasientene kreves for å nå passende fysiologiske endepunkter. Utvikles klinisk signifikant hyperkalsemi og pasienten får en kalsiumbasert fosfatbinder bør dosen av den kalsiumbaserte fosfatbinderen reduseres eller avbrytes. Digitalistoksisitet forsterkes av hyperkalsemi uansett årsak, og forsiktighet bør utvises når digitalis forskrives samtidig med paricalcitol (se pkt. 4.5). Det bør utvises forsiktighet dersom paricalcitol administreres samtidig med ketokonazol (se pkt 4.5). Dette legemiddelet inneholder 11 % v/v etanol (alkohol). Skadelig for alkoholikere. Dette bør også tas hensyn til ved bruk hos gravide eller ammende kvinner, barn og høy-risiko grupper som f.eks. pasienter med leversykdom eller epilepsi. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Det er ikke gjort interaksjonsstudier med paricalcitol injeksjon. Det er derimot blitt gjort en interaksjonsstudie med Ketokonazol og paricalcitol kapsler. Fosfat eller legemidler som inneholder vitamin D bør ikke tas samtidig med paricalcitol på grunn av økt risiko for hyperkalsemi og forhøyet Ca x P-nivå. Høye doser av kalsiumholdige preparater eller tiaziddiuretika kan øke risikoen for hyperkalsemi. Preparater med aluminium (f.eks. antacida, fosfatbindende stoffer) bør ikke gis kronisk sammen med vitamin D-legemidler siden forhøyede blodverdier av aluminium og skjelettoksisitet forårsaket av aluminium kan forekomme. Preparater med magnesium (f.eks. antacida) bør ikke tas samtidig med vitamin D-preparater, siden hypermagnesemi kan forekomme. Ketokonazol er kjent for å være en uspesifikk hemmer av flere cytokrom P450-enzymer. Tilgjengelige in vivo og in vitro data tyder på at ketokonazol kan interagere med enzymer som er ansvarlig for metabolismen av paricalcitol og andre vitamin D-analoger. Forsiktighet bør utvises ved dosering av paricalcitol med ketokonazol (se pkt. 4.4). Effekten av flere doser ketokonazol administrert som 200 mg to ganger daglig (BID) i 5 dager på farmakokinetikken til paricalcitol kapsler har blitt studert i friske individer. Cmax for paricalcitol var minimalt påvirket, men AUC0 0 ble tilnærmet fordoblet ved tilstedeværelse av ketokonazol. Gjennomsnittlig halveringstid for paricalcitol var 17,0 timer ved tilstedeværelse av ketokonazol, sammenlignet med 9,8 timer når paricalcitol ble administrert alene. Resultatene fra denne studien indikerer at maksimal økning av paricalcitol AUC 0 pga. legemiddelinteraksjon med ketokonazol ikke vil være høyere enn en fordobling etter oral administrering av paricalcitol. Digitalistoksisitet forsterkes ved hyperkalsemi av enhver årsak. Forsiktighet må utvises når digitalis forskrives samtidig med paricalcitol (se pkt. 4.4).

4 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet: Det foreligger ikke tilstrekkelig data fra bruk av paricalcitol hos gravide kvinner. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3). Potensiell risiko hos mennesker er ikke kjent og paricalcitol bør derfor ikke brukes med mindre det er strengt nødvendig. Amming: Dyrestudier har vist at paricalcitol eller dens metabolitter utskilles brystmelk i små mengder. Tatt i betraktning fordelene av amming for barnet og fordelene av behandling for moren, må det tas en beslutning om ammingen skal opphøre eller om behandlingen med paricalcitol skal avsluttes/avstås fra. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke utført undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Omtrent 600 pasienter ble behandlet med paricalcitol i kliniske studier i fase II/III/IV. Totalt rapporterte 6 % av pasientene behandlet med paricalcitol om bivirkninger. Den ste bivirkningen som forbindes med paricalcitolbehandling var hyperkalsemi, som forekommer hos 4,7 % av pasientene. Hyperkalsemi avhenger av graden av undertrykkelse av PTH-nivået og kan begrenses ved optimal dosetitrering. Bivirkninger som i det minste var mulig relatert til paricalcitol, både kliniske og laboratorieundersøkelser, er presentert etter MedDRA organklassesystem, symptomer og frekvens. Følgende frekvenskategorier er brukt: Svært e ( 1/10); Vanlige ( 1/100 til < 1/10); e ( 1/1000 til < 1/100); Sjeldne ( 1/ til <1/1000); Svært sjeldne (< 1/10 000); Ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Organklassesystem Symptom Frekvens Infeksiøse og parasittære Sepsis, pneumoni, infeksjon, faryngitt, vaginal infeksjon, sykdommer influensa Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert Brystkreft cyster og polypper) Sykdommer i blod og lymfatiske organer Anemi, leukopeni, lymfadenopati Forstyrrelser i immunsystemet Hypersensitivitet Larynxødem, angioødem, urtikaria ikke kjent Endokrine sykdommer Hypoparatyreoidisme Vanlig Hyperparatyreoidisme

5 Organklassesystem Symptom Frekvens Stoffskifte- og Hyperkalsemi, hyperfosfatemi Vanlig ernæringsbetingede sykdommer Hyperkalemi, hypokalsemi, anoreksi Psykiatriske lidelser Forvirring, delirium, depersonalisering, agitasjon, insomni, nervøsitet Nevrologiske sykdommer Hodepine, smaksforstyrrelser Vanlig Koma, cerebrovaskulær hendelse, TIA (transient ischemic attach), synkope, myoklonus, hypoestesi, parestesi, svimmelhet Øyesykdommer Glaukom, konjunktivitt Sykdommer i øre og labyrint Øresykdom Hjertesykdommer Hjertestans, arytmi, atrieflutter Karsykdommer Hypertensjon, hypotensjon Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointestinale sykdommer Lungeødem, astma, dyspné, epistaksis, hoste Rektalblødning, kolitt, diaré, gastritt, dyspepsi, dysfagi, abdominalsmerte, obstipasjon, kvalme, oppkast, munntørrhet, gastrointestinal sykdom Gastrointestinal blødning ikke kjent Hud- og underhudssykdommer Pruritus Vanlig Bulløs dermatitt, alopesi, hirsutisme, utslett, hyperhidrose Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Artralgi, leddstivhet, ryggsmerte, muskelrykning, myalgi Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Brystsmerte, erektil dysfunksjon Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Gangf orstyrrelser, perifert ødem, smerte, smerte på injeksjonsstedet, pyreksi, brystsmerte, forverring av tilstand, asteni, sykdomsfølelse, tørste Undersøkelser 4.9 Overdosering Det er ikke rapportert noen tilfeller av overdosering. Overdosering av paricalcitol kan medføre hyperkalsemi. Forlenget blødningstid, økt aspartat aminotransferase, unormale laboratorieverdier, vekttap Dersom overdose oppstår, skal tegn og symptomer på hyperkalsemi (serumkalsiumnivå) overvåkes og rapporteres til en lege. Egnet behandling initieres.

6 Paricalcitol fjernes ikke i betydelig grad ved dialyse. Behandling av pasienter med klinisk signifikant hyperkalsemi innebærer umiddelbar dosereduksjon eller seponering av paricalcitolbehandling og inkluderer en diett med lavt kalsiuminnhold, seponering av kalsiumtilskudd, mobilisering av pasienten, oppmerksomhet mot væske- og elektrolytt-ubalanse, vurdering av unormalt elektrokardiografi (kritisk hos pasienter som får digitalis) og hemodialyse eller peritonealdialyse mot et kalsiumfritt dialysat etter behov. Paricalcitol Fresenius injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 39 % v/v propylenglykol som hjelpestoff. Isolerte tilfeller av CNS-depresjon, hemolyse og laktacidose har blitt rapportert som toksiske effekter assosiert med høye doser av propylenglykol. Selv om det ikke er forventet å skje etter administrering av Paricalcitol Fresenius fordi propylenglykol eliminiseres under dialysen, må risikoen for slike toksiske effekter tas i betraktning ved tilfeller av overdosering. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Andre antiparathyreoideamidler, ATC kode: H05B X02. Virkningsmekanisme: Paricalcitol er en syntetisk, biologisk aktiv vitamin D-analog av kalcitriol med modifisert sidekjede (D 2 ) og A (19-nor) ring som tillater selektiv vitamin D-reseptor (VDR) -aktivering. Paricalcitol oppregulerer VDR selektivt i paratyreoideakjertlene uten å øke VDR i tarmen og er mindre aktivt på benresorpsjonen. Paricalcitol oppregulerer også den kalsiumfølsomme reseptoren (CaSR) i paratyreoideakjertlene. Som et resultat reduserer paricalcitol paratyreoideahormon (PTH) -nivåene ved å hemme paratyreoideaproliferasjon og redusere PTH-syntese og -sekresjon, med begrenset innvirkning på kalsiumog fosfornivåene, og kan virke direkte på benceller for å vedlikeholde benvolum og forbedre overflatemineralisering. Ved å korrigere unormale PTH-verdier, og dermed normalisere kalsium og fosforhomeostasen, kan man forebygge eller behandle metabolske bensykdommer assosiert med kronisk nyresvikt. Pediatrisk populasjon: Sikkerhet og effekt av paricalcitol ble undersøkt i en 12-ukers randomisert, dobbelt-blind, placebokontrollert studie med 29 pasienter i alderen 5-19 år, som fikk hemodialyse ved nyresykdom i siste stadium. De seks yngste pasientene som ble behandlet med paricalcitol i studien var 5-12 år. Den initiale paricalcitoldosen var henholdsvis 0,04 mikrogram/kg 3 ganger per uke, basert på baseline ipth-nivå mindre enn 500 pg/ml, eller 0,08 mikrogram/kg 3 ganger i uken, basert på baseline ipth nivå 500 pg/ml. Paricalcitoldosen ble justert med en økning på 0,04 mikrogram/kg om gangen basert på serumnivåene til ipth, kalsium og Ca x P. 67 % av pasientene som fikk paricalcitol og 14 % av pasientene som fikk placebo fullførte studien. 60 % av pasientene i paricalcitol-gruppen hadde 2 etterfølgende reduksjoner på 30 % fra baseline ipth sammenlignet med 21 % av pasientene i placebogruppen. 71 % av pasientene i placebogruppen avbrøt studien pga. for høy økning i ipth-nivåene. Ingen av pasientene, verken i paricalcitol- eller placebogruppen, utviklet hyperkalsemi. Data for pasienter under 5 år er ikke tilgjengelig. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Distribusjon Farmakokinetikken til paricalcitol er undersøkt i studier på pasienter med kronisk nyresvikt (chronic renal failure CRF) med behov for hemodialyse. Paricalcitol administreres som en intravenøs bolusinjeksjon. Konsentrasjonen av paricalcitol synker hurtig innen to timer etter administrasjon av doser fra 0,04 til 0,24 mikrogram/kg, deretter synker konsentrasjonen av paricalcitol log-lineært med en

7 gjennomsnittlig halveringstid på ca. 15 timer. Det ble ikke observert akkumulering av paricalcitol etter multiple doseringer. Eliminasjon Hos friske forsøkspersoner ble det gjennomført en studie med en enkel intravenøs bolusdose på 0,16 mikrogram/kg 3 H-merket paricalcitol (n=4). Radioaktivitet i plasma ble tilskrevet modersubstansen. Paricalcitol ble eliminert hovedsakelig ved hepatobileær utskillelse, siden 74 % av den radioaktive dosen ble gjenfunnet i feces mens bare 16 % ble gjenfunnet i urinen. Metabolisme Flere ukjente metabolitter ble oppdaget både i urin og feces, uten sporbart paricalcitol i urinen. Disse metabolittene er ikke karakterisert og har ikke blitt identifisert. Til sammen bidro disse metabolittene med 51 % av radioaktiviteten i urinen og 59 % av radioaktiviteten i feces. In vitro var paricalcitols binding til plasmaprotein omfattende (> 99,9 %) og ikke mettet i konsentrasjonsområdet fra 1 til 100 ng/ml. Paricalcitols farmakokinetiske karakteristika i CRF-pasienter (dose på 0,24 µg/kg) Parameter N Verdier (gjennomsnitt ± SA) C max (5 minutter etter bolus) ± 664 (pg/ml) AUC o ± 8230 (pg time/ml) CL 5 0,72 ± 0,24 (l/time) V ss 5 6 ± 2 (l) Spesielle pasientgrupper Kjønn, rase og alder: Det er ikke observert farmakokinetiske forskjeller i forhold til alder eller kjønn hos de voksne pasientene som er undersøkt. Det er ikke påvist farmakokinetiske forskjeller på grunnlag av rase. Nedsatt leverfunksjon: Ubundet konsentrasjon av paricalcitol hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon ligner dem som finnes hos friske personer. Dosejusteringer er ikke påkrevet i denne pasientpopulasjonen. Det foreligger ikke erfaring fra pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Fremtredende funn i toksisititetstester ved gjentatt dosering hos gnagere og hunder skyldtes vis paricalcitols kalsemiske aktivitet. Effekter som ikke er åpenbart forbundet med hyperkalsemi omfattet reduksjon i tallet på hvite blodlegemer (WBC) og atrofi av tymus hos hunder, og endrede APTT-verdier (økt hos hunder og redusert hos rotter). Forandringer i tallet på hvite blodlegemer ble ikke observert i kliniske studier med paricalcitol. Paricalcitol påvirket ikke fertiliteten til rotter og det var heller ikke tegn på teratogen aktivitet hos rotter eller kaniner. Høye doser av andre vitamin D-forbindelser gitt under graviditet hos dyr fører til teratogenese. Paricalcitol ble vist å påvirke fosterets overlevelse, samt å gi en signifikant økning av perinatal og postnatal mortalitet av nyfødte rotter når det ble administrert i doser som var toksiske for moren. Paricalcitol fremviste ikke gentoksisk potensiale i in vitro- og in vivo-tester for gentoksisitet.

8 Karsinogenitetsstudier hos gnagere indikerte ingen spesiell risiko for mennesker. Doser som ble gitt og/eller systemisk eksponering for paricalcitol var så vidt høyere enn terapeutiske doser/systemisk eksponering. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Vannfri etanol (11 % v/v) Propylenglykol Vann til injeksjonsvæsker 6.2 Uforlikeligheter Dette legemidlet bør ikke blandes med andre legemidler da det ikke foreligger studier vedrørende uforlikeligheter. Propylenglykol interagerer med heparin og nøytraliserer effekten av heparin. Paricalcitol Fresenius injeksjonsvæske, oppløsning inneholder propylenglykol som hjelpestoff og skal gis via en annen administrasjonsport enn heparin. 6.3 Holdbarhet 2 år. Brukes umiddelbart etter anbrudd. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) Klare glassampuller med 2 ml kapasitet laget av type 1 glass (type 1 hydrolytisk klasse glass). Hetteglass av type 1 glass med 3, ml kapasitet forseglet med flurotec-belagt brombutyl injeksjonspropp og aluminiumslukning med flip-off-system. Paricalcitol Fresenius kommer i følgende pakninger: Paricalcitol Fresenius 2 mikrogram/ml injeksjonsvæske, oppløsning Pakning inneholdende 1 ampulle á 1 ml injeksjonsvæske, oppløsning Pakning inneholdende 5 ampuller á 1 ml injeksjonsvæske, oppløsning Pakning inneholdende 1 hetteglass á 1 ml injeksjonsvæske, oppløsning Pakning inneholdende 5 hetteglass á 1 ml injeksjonsvæske, oppløsning Paricalcitol Fresenius 5 mikrogram/ml injeksjonsvæske, oppløsning Pakning inneholdende 1 ampulle á 1 ml injeksjonsvæske, oppløsning

9 Pakning inneholdende 5 ampuller á 1 ml injeksjonsvæske, oppløsning Pakning inneholdende 1 ampulle á 2 ml injeksjonsvæske, oppløsning Pakning inneholdende 5 ampuller á 2 ml injeksjonsvæske, oppløsning Pakning inneholdende 1 hetteglass á 1 ml injeksjonsvæske, oppløsning Pakning inneholdende 5 hetteglass á 1 ml injeksjonsvæske, oppløsning Pakning inneholdende 1 hetteglass á 2 ml injeksjonsvæske, oppløsning Pakning inneholdende 5 hetteglass á 2 ml injeksjonsvæske, oppløsning Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Parenterale legemidler skal inspiseres visuelt for mulige partikler og misfarging før administrering. Oppløsningen er klar og fargeløs. Kun til engangsbruk. Ubrukte rester av tilberedt legemiddel skal kasseres. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Fresenius Medical Care Nephrologica Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße Bad Homburg v.d.h. Tyskland 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 2mcg /ml: 10/7769 5mcg /ml: 10/ DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO