Hver ml injeksjonsvæske, oppløsning, inneholder 5 mikrogram paricalcitol. Hver 2 ml injeksjonsvæske, oppløsning, inneholder 10 mikrogram paricalcitol.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Paricalcitol Hospira 5 mikrogram/ml injeksjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver ml injeksjonsvæske, oppløsning, inneholder 5 mikrogram paricalcitol. Hver 2 ml injeksjonsvæske, oppløsning, inneholder 10 mikrogram paricalcitol. Hjelpestoffer: Etanol 340 mg/ml Propylenglykol 100 mg/ml For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Injeksjonsvæske, oppløsning En klar, fargeløs oppløsning 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Paricalcitol er indisert for forebygging og behandling av sekundær hyperparatyreoidisme hos pasienter med kronisk nyresvikt som gjennomgår hemodialyse. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dette legemidlet administreres i forbindelse med hemodialyse. Voksne 1) Initial dose skal beregnes på grunnlag av nivåer for paratyreoideahormon (PTH) ved baseline: Initial dose paricalcitol bygger på følgende formel: Initial dose (mikrogram) = nivå av intakt PTH i pmol/liter ved baseline 8 ELLER = nivå av intakt PTH i pg/ml ved baseline 80

2 og administreres som en intravenøs (i.v. ) bolusdose ikke oftere enn annenhver dag i løpet av den tiden dialysen varer. Maksimal sikker dose som er gitt i kliniske studier var på opptil 40 mikrogram. 2) Titreringsdose: For individer med nyresvikt i siste stadium som gjennomgår dialyse er gjeldende variasjonsbredde for PTH nivåer per i dag ikke mer enn 1,5 3 ganger den non-uremiske øvre grense for normalverdiene, 15,9 31,8 pmol/l ( pg/ml), for intakt PTH (ipth).nøye overvåking og individuell dosetitrering er nødvendig for å nå hensiktsmessige fysiologiske endepunkter. Ved hyperkalsemi eller et vedvarende forhøyet korrigert Ca x P nivå >5,2 mmol 2 /liter 2 (65 mg 2 /dl 2 ) bør doseringen reduseres eller avbrytes til disse parametrene er normalisert. Paricalcitol-administrering bør deretter startes igjen ved en lavere dose. Dosene må eventuelt reduseres etter hvert som PTH-nivåene minker som resultat av behandlingen. Følgende tabell foreslås som modell for dosetitrering: Foreslåtte retningslinjer for dosering (Dosejusteringer med 2-4 ukers intervaller) Intakt PTH-nivå i forhold til baseline Samme eller økt Minker med <30 % Minker med 30 %, 60 % Minker med >60 % Intakt PTH <15,9 pmol/liter (150 pg/ml) Dosejustering av paricalcitol Økes med 2-4 mikrogram Opprettholdes Reduseres med 2-4 mikrogram Så snart doseringen er fastslått skal kalsium og fosfat måles minst hver måned. Det anbefales å måle intakt PTH i serum hver tredje måned. Under dosejustering av paricalcitol kan hyppigere laboratorieprøver være nødvendig. Nedsatt leverfunksjon Konsentrasjoner av ubundet paricalcitol hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon er tilsvarende den hos friske individer og dosejusteringer er ikke nødvendig hos denne pasientpopulasjonen. Det er ingen erfaring fra pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Pediatrisk populasjon (0-18 år) Sikkerhet og effekt for paricalcitol hos barn er ikke fastslått. Det er ingen tilgjengelige data for barn <5 år. Tilgjengelige data for pediatriske pasienter per i dag er beskrevet i pkt.5.1. Geriatrisk populasjon ( 65 år) Det er begrenset erfaring hos pasienter 65 år som har fått paricalcitol i fase III-studier. I disse studiene er

3 det ikke observert forskjeller i effekt og sikkerhet mellom pasienter 65 år, og yngre pasienter. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet for paricalcitol eller noen av innholdsstoffene Vitamin D-forgiftning Hyperkalsemi 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler En for kraftig undertrykking av paratyreoideahormon kan resultere i forhøyede kalsiumnivåer og føre til metabolsk skjelettsykdom. Overvåking og individuell dosetitrering hos pasientene er nødvendig for å nå passende fysiologiske endepunkter. Det bør utvises forsiktighet dersom paricalcitol administreres samtidig med ketokonazol (se pkt. 4.5). Dersom pasienten utvikler klinisk signifikant hyperkalsemi, og hvis pasienten får kalsiumbaserte fosfatbindere, bør dosen av den kalsiumbaserte fosfatbinderen reduseres eller avbrytes. Digitalistoksisitet forsterkes av hyperkalsemi uansett årsak, og forsiktighet bør derfor utvises når digitalis forskrives samtidig med paricalcitol (se pkt. 4.5). Dette legemidlet inneholder 40 % v/v etanol (alkohol). Hver dose kan inneholde inntil 2,6 g etanol. Skadelig for alkoholikere. Bør tas hensyn til ved bruk hos gravide eller ammende kvinner, barn og høyrisikogrupper som f.eks pasienter med leversykdom eller epilepsi. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Digitalistoksisitet forsterkes ved hyperkalsemi av enhver årsak, så det må utvises varsomhet når digitalis forskrives samtidig med paricalcitol (se pkt.4.4). Fosfat eller legemidler som inneholder vitamin D bør ikke tas samtidig med paricalcitol på grunn av økt risiko for hyperkalsemi og forhøyet verdi for Ca x P-produkt. Aluminiumholdige preparater (f.eks. antacida, fosfatbindere) bør ikke gis samtidig med legemidler som inneholder vitamin D over lang tid, siden forhøyede blodverdier av aluminium og skjelettoksisitet forårsaket av aluminium kan forekomme. Høye doser av kalsiumholdige preparater eller tiazid-diuretika kan øke risikoen for hyperkalsemi. Magnesiumholdige preparater (f.eks. antacida) bør ikke tas samtidig med legemidler som inneholder vitamin D, siden hypermagnesemi kan forekomme. Det er ikke gjort interaksjonsstudier med paricalcitol injeksjonsvæske. Det er imidlertid gjennomført en interaksjonsstudie med ketokonazol og paricalcitol med kapselformulering. Ketokonazol er en kjent ikke-spesifikk hemmer av flere cytokrom P450-enzymer. Tilgjengelige in - vivo

4 og in - vitro data tyder på at ketokonazol kan påvirke enzymer som er ansvarlige for metabolismen av paricalcitol og andre vitamin D-analoger. Det bør utvises forsiktighet ved samtidig administrering av paricalcitol og ketokonazol (se pkt. 4.4). For å studere effekten på farmakokinetikken til paricalcitol kapsler ble flerdose-ketokonazol administrert som 200 mg, 2 ganger daglig (BID) i 5 dager hos friske frivillige.. C max for paricalcitol ble lite påvirket, men AUC 0- ble ca. fordoblet i nærvær av ketokonazol. Gjennomsnittlig halveringstid for ketokonazol var 17,0 timer i nærvær av ketokonazol sammenlignet med 9,8 timer når paricalcitrol ble administrert alene. Resultatene fra denne studien indikerer at etter oral administrering av paricalcitol, er maksimal amplifisering av paricalcitol AUC 0- ved legemiddelinteraksjon med ketokonazol sannsynligvis ikke mer enn fordoblet. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det foreligger ikke tilstrekkelig data fra bruk av paricalcitol hos gravide kvinner. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3). Potensiell risiko for mennesker er ikke kjent. Paricalcitol bør derfor ikke brukes under graviditet med mindre det er strengt nødvendig. Amming Dyrestudier har vist at paricalcitol eller dets metabolitter skilles ut i morsmelk i små mengder. Tatt i betraktning fordelene av amming for barnet og fordelene av behandling for moren, må det tas en beslutning om ammingen skal opphøre eller om behandlingen med paricalcitol skal avsluttes/avstås fra. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke utført undersøkelser vedrørende påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Ca. 600 pasienter ble behandlet med paricalcitol i fase II/III/IV kliniske studier. Totalt rapporterte 6 % av pasientene behandlet med paricalcitol om bivirkninger. Den vanligste bivirkningen som ble forbundet med paricalcitolbehandling er hyperkalsemi, som forekom hos 4,7 % av pasientene. Hyperkalsemi avhenger av graden av undertrykkelse av PTH-nivået og kan begrenses ved passende dosetitrering. Bivirkninger ansett som i det minste å være mulig relatert til paricalcitol, både klinisk og laboratoriemessig, er presentert i henhold til MedDRA organklassesystem. Følgende frekvenskategorier er benyttet: Svært ( 1/10), ( 1/100 til <1/10), mindre ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/10000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10000), ikke kjent (kan ikke anslås uti fra tilgjengelige data). Organklassesystem Bivirkning Frekvens Undersøkelser Forlenget blødningstid, økt nivå av ASAT, unormale laboratorieprøver, vekttap

5 Hjertesykdommer Hjertestans, arytmi, atrieflimmer Sykdommer i blod og lymfatiske organer Anemi, leukopeni, lymfadenopati Nevrologiske sykdommer Hodepine, dysgeusi Vanlige Koma, cerebrovaskulær hendelse, forbigående iskemisk anfall, synkope, myoklonus, hypoestesi, parestesi, svimmelhet Øyesykdommer Glaukom, konjunktivitt Sykdommer i øre og labyrint Øresykdommer Sykdommer i Lungeødem, astma, dyspné, epistaksis, hoste respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointestinale sykdommer Rektal blødning, kolitt, diaré, gastritt, dyspepsi, dysfagi, abdominal smerte, konstipasjon, kvalme, oppkast, munntørrhet, gastrointestinal sykdom Gastrointestinal blødning Ikke kjent Hud- og Pruritus Vanlige underhudssykdommer Bulløs dermatitt, alopesi, hirsutisme, utslett, hyperhidrose Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Artralgi, leddstivhet, ryggsmerter, muskelrykninger, myalgi Endokrine sykdommer Hypoparatyrodisme Vanlige Hyperparatyrodisme Stoffskifte- og Hyperkalsemi, hyperfosfatemi Vanlige ernæringsbetingede Hyperkalemi, hypokalsemi, anoreksi sykdommer Infeksiøse og parasittære Sepsis, pneumoni, infeksjon, faryngitt, vaginal infeksjon, sykdommer influensa Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster og polypper) Brystkreft Karsykdommer Hypertensjon, hypotensjon Generelle lidelser og Forstyrrelser i gangen, perifert ødem, smerte, smerte på reaksjoner på administrasjonsstedet injeksjonsstedet, pyreksi, brystsmerter, forverret tilstand, asteni, malaise, tørste Forstyrrelser i immunsystemet Overfølsomhet Laryngealødem, angioødem, urtikaria Ikke kjent Lidelser i kjønnsorganer og Brystsmerter, erektil dysfunksjon

6 brystsykdommer Psykiatriske lidelser Bivirkninger etter markedsføring Forvirringstilstand, delirium, depersonalisering, agitasjon, insomni, nervøsitet Forstyrrelser i immunsystemet, overfølsomhet Angioødem, laryngealødem og urtikaria er sjeldent rapportert. 4.9 Overdosering Ingen tilfeller av overdosering er rapportert. Overdose av paricalcitol kan føre til hyperkalsemi. Ved overdosering bør tegn og symptomer på hyperkalsemi (kalsiumnivå i serum) overvåkes og rapporteres til lege. Passende behandling bør igangsettes ved behov. Paricalcitol fjernes ikke i betydelig grad ved dialyse. Behandling av pasienter med klinisk signifikant hyperkalsemi består av umiddelbar dosereduksjon eller avbrytelse av behandlingen med paricalcitol og inkluderer en diett med lavt kalsiuminnhold, opphør av kalsiumtillegg, mobilisering av pasient, oppmerksom på forstyrrelser i væske- og elektrolyttbalansen, vurdering av elektrokardiografiske abnormiteter (kritisk hos pasienter som står på digitalis), og hemodialyse eller peritoneal dialyse inntil et kalsiumfritt dialysat er oppnådd, som påkrevet. Dette legemidlet inneholder 10 % v/v propylenglykol som hjelpestoff. Isolerte tilfeller av depresjon av sentralnervesystemet, hemolyse og laktacidose er rapportert som toksiske effekter forbundet med administrering av høye doser propylenglykol. Selv om dette ikke forventes ved administrering av dette legemidlet, siden propylenglykol elimineres under dialysen, må det tas hensyn til risiko for slike toksiske effekter ved overdosesituasjoner. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antiparathyreoideamidler, ATC kode: H05B X02. Virkningsmekanisme Paricalcitol er en syntetisk, biologisk aktiv vitamin D-analog av calcitriol med modifisert sidekjede (D 2 ) og A (19-nor) ring som tillater selektiv vitamin D - reseptor (VDR) - aktivering. Paricalcitol oppregulerer VDR selektivt i paratyreoideakjertlene uten å øke VDR i tarmen og er mindre aktivt på beinresorpsjonen. Paricalcitol oppregulerer også den kalsiumfølsomme reseptoren i paratyreoidea-kjertlene. Som et resultat reduserer paricalcitol PTH-nivåene ved å hemme paratyreoideaproliferasjon og redusere PTH-syntese og - sekresjon, med begrenset innvirkning på kalsium- og fosfatnivåene, og kan virke direkte på beinceller for å vedlikeholde beinvolum og forbedre overflatemineralisering. Ved å korrigere unormale PTH-verdier, og dermed normalisere kalsium- og fosforhomeostasen, kan metabolske skjelettsykdommer forbundet med

7 kronisk nyresvikt forebygges eller behandles. Pediatrisk populasjon Sikkerhet og effekt ble undersøkt i en 12-ukers randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie med 29 pediatriske pasienter i alderen 5-19 år som gjennomgår dialyse ved nyresykdom i siste stadium. De seks yngste pasientene som ble behandlet med paricalcitol i studien var 5-12 år. Initial dose paricalcitol var henholdsvis 0,04 mikrogram/kg 3 ganger per uke basert på baseline ipth-nivå mindre enn 500 pg/ml, eller 0,08 mikrogram/kg 3 ganger i uken basert på baseline ipth nivå 500 pg/ml. Dosen med paricalcitol ble justert med trinnvise økninger på 0,04 mikrogram/kg basert på serumnivåene av ipth, kalsium og Ca x P. 67 % av pasientene som fikk paricalcitol og 14 % av placebopasientene fullførte studien. 60 % av pasientene i paricalcitolgruppen hadde 2 etterfølgende reduksjoner fra baseline ipth på 30 % sammenlignet med 21 % av pasientene i placebogruppen. 71 % av placebopasientene avbrøt studien pga. for stor økning i ipth-nivåene. Ingen av pasientene verken paricalcitol- eller placebogruppen utviklet hyperkalsemi. Data for pasienter <5 år er ikke tilgjengelig. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Distribusjon Farmakokinetikken til paricalcitol er undersøkt i studier hos pasienter med kronisk nyresvikt med behov for hemodialyse. Paricalcitol administreres som en intravenøs bolusinjeksjon. Konsentrasjonen av paricalcitol reduseres hurtig innen to timer etter administrering av doser på 0,04-0,24 mikrogram/kg, deretter avtar konsentrasjonen av paricalcitol log-lineært med en gjennomsnittlig halveringstid på ca. 15 timer. Det ble ikke observert akkumulering av paricalcitol etter gjentatt dosering. Eliminasjon Hos friske personer ble det gjennomført en studie med én enkel intravenøs bolusdose på 0,16 mikrogram/kg 3H-merket paricalcitol (n=4). Radioaktiviteten i plasma ble tilskrevet modersubstansen. Paricalcitol ble eliminert hovedsakelig ved hepatobileær utskillelse; 74 % av den radioaktive dosen ble gjenfunnet i fæces og kun 16 % ble gjenfunnet i urin. Metabolisme Flere ukjente metabolitter ble oppdaget i både urin og fæces, uten sporbart paricalcitol i urin. Disse metabolittene er ikke blitt karakterisert og identifisert. Til sammen bidro disse metabolittene med 51 % av radioaktiviteten i urin og 59 % av radioaktiviteten i fæces. In vitro var paricalcitols binding til plasmaproteiner omfattende (>99,9 %) og ikke mettet i konsentrasjonsområdet ng/ml. Paricalcitols farmakokinetiske karakteristika i CRF - pasienter (dose på 0,24 mikrogramg/kg ) Parameter N Verdier (gjennomsnitt ± SA) C max (5 minutter etter bolus) ± 664 (pg/ml) AUC o ±8230 (pg x time/ml)

8 CL 5 0,72 ± 0,24 (liter/time) V ss 5 6 ± 2 (liter) Spesielle populasjoner Kjønn, rase og alder Det er ikke observert farmakokinetiske forskjeller med hensyn til alder eller kjønn hos de voksne pasientene som er undersøkt. Det er ikke påvist farmakokinetiske forskjeller på grunnlag av rase. Nedsatt leverfunksjon Ubundet konsentrasjon av paricalcitol hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon er tilsvarende som hos friske personer, og dosejusteringer er ikke nødvendig hos denne pasientpopulasjonen. Det er ingen erfaring hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Fremtredende funn i studier av toksisitetstester ved gjentatt dosering hos gnager og hund skyldes vanligvis paricalcitols kalsemiske aktivitet. Effekter som ikke er åpenbart forbundet med hyperkalsemi omfattet reduksjon antall hvite blodceller, atrofi av tymus hos hund, og endret APTT-verdier (økt hos hund og redusert hos rotte). Endringer i hvite blodceller ble ikke observert i kliniske studier med paricalcitol. Paricalcitol påvirket ikke fruktbarheten hos rotte og det var heller ikke tegn på teratogen aktivitet hos rotte eller kanin. Høye doser av andre vitamin D preparater gitt under graviditet hos dyr fører til teratogenese. Paricalcitol ble vist å påvirke fosterets overlevelse, samt å gi en signifikant økning av perinatal og postnatal mortalitet hos nyfødte rotter ved administrering av doser som var toksiske for mordyret. Paricalcitol viste ikke genotoksisk potensiale i flere gentoksisitetstester in vivo og in vitro. Karsinogenisitetsstudier hos gnagere indikerte ingen spesiell risiko for bruk hos mennesker. Dosen som ble gitt og/eller systemisk eksponering for paricalcitol var litt høyere enn terapeutiske doser/systemisk eksponering. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Etanol Propylenglykol (E 1520) Vann til injeksjonsvæsker 6.2 Uforlikeligheter Propylenglykol reagerer med heparin og nøytraliserer heparins effekt. Dette legemidlet inneholder propylenglykol som hjelpestoff og bør gis via en annen administrasjonsport enn heparin.

9 Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler. 6.3 Holdbarhet Pakket for salg: 2 år Etter anbrudd: Dette legemidlet inneholder ingen antimikrobielle konserveringsmidler, men har en iboende selvkonservering. Kjemisk og fysisk stabilitet ved bruk er vist i 28 dager ved 25 C. Fra et mikrobiologisk synspunkt bør legemidlet oppbevares i maksimalt 28 dager ved høyst 25 C etter anbrudd. Brukeren holdes selv ansvarlig for eventuelt andre oppbevaringstider og -forhold. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Pakket for salg: Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. Etter anbrudd: Se pkt Emballasje (type og innhold) 5 mikrogram/1 ml: Hetteglass av Type I med gummipropp av klorobutyl. Pakninger med 5 hetteglass. 10 mikrogram/2 ml: Hetteglass av Type I med gummipropp av klorobutyl. Pakninger med 5 hetteglass. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Inspiseres visuelt for mulige partikler og misfarging før administrering. Oppløsningen skal kastes dersom den ikke er klar og fargeløs. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Hospira UK Limited Queensway Royal Leamington Spa Warwickshire CV31 3 RW Storbritannia 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

10 OPPDATERINGSDATO