Hvit til elfenbenshvit, avlang, bikonveks filmdrasjert tablett med delestrek på begge sider. Tabletten kan deles i like doser.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Hydroxyzine EQL Pharma 25 mg filmdrasjerte tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver filmdrasjerte tablett inneholder 25 mg hydroksyzinhydroklorid. Hjelpestoff med kjent effekt: Hver filmdrasjerte tablett inneholder 69,8 mg vannfri laktose. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Filmdrasjert tablett. Hvit til elfenbenshvit, avlang, bikonveks filmdrasjert tablett med delestrek på begge sider. Tabletten kan deles i like doser. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1. Indikasjoner Symptomatisk behandling av urtikaria og pruritus. Symptomatisk behandling av angst hos voksne der ingen alternative legemidler er indisert. Hydroxyzine EQL Pharma er indisert hos voksne, ungdom og barn fra 5 år og oppover Dosering og administrasjonsmåte Dosering Hydroxyzine EQL Pharma bør titreres individuelt i henhold til pasientens behov. Hydroxyzine EQL Pharma bør brukes ved laveste effektive dose og over kortest mulig tid. Urtikaria og pruritus Voksne og ungdom ( 12 år): Startdose: 25 mg om kvelden, kan økes hvis nødvendig til 25 mg 4 ganger daglig. Barn ( 5 11 år): 1 2 mg/kg kroppsvekt/dag, inndelt i 2 3 doser. Symptomatisk behandling av angst hos voksne Voksne: 50 mg (inndelt i enkeltdoser). Maksimal daglig dose hos voksne og barn med kroppsvekt over 40 kg er 100 mg per dag.

2 Legemiddelbehandling av angst og agitasjon bør alltid være et støttetiltak. Behandlingen bør ideelt startes, oppfølges og fullføres av samme lege. Spesielle populasjoner Dosen bør justeres innenfor området for den anbefalte doseringen og i forhold til pasientens respons på behandlingen. Eldre Hos eldre tilrådes det å starte med halvparten av anbefalt dosering på grunn av den forlengede virkningen. Maksimal daglig dose hos eldre er 50 mg per dag (se pkt. 4.4). Den lavest mulige dosen bør velges for behandling av eldre pasienter. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon Doseringen bør reduseres hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon på grunn av redusert utskillelse av metabolitten cetirizin. Pasienter med nedsatt leverfunksjon Hos pasienter med nedsatt leverfunksjon anbefales det å redusere den daglige dosen med 33 %. Pediatrisk populasjon Hydroxyzine EQL Pharma bør ikke brukes hos pediatriske pasienter under 5 år. Maksimal daglig dose hos barn med kroppsvekt opptil 40 kg er 2 mg/kg/dag. Administrasjonsmåte Tablettene bør svelges med tilstrekkelige mengder vann. Tablettene kan tas med eller uten mat 4.3. Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet, cetirizin, andre piperazin-derivater, aminofyllin eller etylendiamin eller noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1 Porfyri Graviditet og amming (se pkt. 4.6) Pasienter med kjent ervervet eller medfødt forlenget QT-intervall. Pasienter med kjente risikofaktorer for forlenget QT-intervall, inkludert kjent kardiovaskulær sykdom, signifikante forstyrrelser i elektrolyttbalansen (hypokalemi, hypomagnesemi), familiehistorie med plutselig hjertedød, signifikant bradykardi, samtidig bruk av legemidler som er kjent for å forlenge QT-intervallet og/eller indusere torsades de pointes (se pkt. 4.4 og 4.5) Advarsler og forsiktighetsregler Hydroxyzine EQL Pharma bør administreres med forsiktighet hos pasienter med økt risiko for konvulsjoner. Yngre barn er mer utsatt for bivirkninger i forbindelse med CNS-stimulering (se pkt. 4.8). Konvulsjoner er hyppigere rapportert hos barn enn hos voksne. På grunn av potensielle antikolinerge effekter, kreves forsiktighet i behandlingen av: eldre pasienter pasienter med glaukom urinretensjon redusert gastrointestinal motilitet myasthenia gravis demens

3 Kardiovaskulære effekter Hydroksyzin er forbundet med forlengelse av QT-intervallet på elektrokardiogram (EKG). Fra bivirkningsovervåking etter markedsføring er det sett tilfeller av forlenget QT-intervall og torsades de pointes hos pasienter som bruker hydroksyzin. De fleste av disse pasientene hadde andre risikofaktorer, elektrolyttforstyrrelser og fikk annen samtidig behandling som kan ha bidratt til dette (se pkt. 4.8). Forsiktighet påkreves hos pasienter med predisposisjon for hjertedysrytmi, inkludert elektrolyttforstyrrelser (hypokalemi, hypomagnesemi), med eksisterende hjertesykdommer eller som samtidig behandles med et potensielt arytmogenisk legemiddel. Annen behandling bør vurderes. Hydroksyzin bør brukes ved laveste effektive dose og over kortest mulig tid. Behandling med hydroksyzin bør avbrytes dersom det oppstår tegn eller symptomer som kan være forbundet med hjertearytmi, og pasienten bør oppsøke medisinsk hjelp umiddelbart. Pasienter bør rådes til å rapportere alle hjertesymptomer umiddelbart. En cirka 3 ganger økt risiko for cerebrovaskulære hendelser har blitt observert i randomiserte, placebokontrollerte kliniske prøver av noen atypiske antipsykotika hos pasienter med demens. Den underliggende mekanismen for dette er ukjent. En økt risiko med andre antipsykotika eller annen pasientpopulasjon kan ikke utelukkes. Administrer hydroksyzinhydroklorid med forsiktighet hos pasienter med risiko for slag. Eldre Bruk av hydroksyzin anbefales ikke hos eldre på grunn av nedsatt eliminering av hydroksyzin i denne populasjonen sammenlignet med voksne, og høyere risiko for bivirkninger (f.eks. antikolinerge effekter) (se pkt. 4.2 og 4.8). Doseringen av Hydroxyzine EQL Pharma bør reduseres hos pasienter med nedsatt leverfunksjon og hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2). Høye doser kan føre til munntørrhet. Pasienten bør informeres om dette og om god munn- og tannhygiene. Dosejusteringer kan påkreves hvis Hydroxyzine EQL Pharma brukes samtidig med andre CNSdepressiva eller med legemidler med antikolinerge egenskaper (se pkt. 4.5). Samtidig bruk av Hydroxyzine EQL Pharma og alkohol bør unngås (se pkt. 4.5). Behandlingen bør opphøre minst 5 dager før hudtesting for allergi eller bronkial provokasjonstesting med metakolin, for å unngå å påvirke testresultatene (se pkt. 4.5). Hydroxyzine EQL Pharma inneholder laktose. Pasienter med sjeldne hereditære problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose/galaktosemalabsorpsjon bør ikke bruke dette legemidlet Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Kontraindiserte kombinasjoner Samtidig administrering av hydroksyzin og legemidler som er kjent for å forlenge QT-intervallet og/eller indusere torsades de pointes, f.eks. antiarytmika klasse IA (f.eks. kinidin, disopyramid) og klasse III (f.eks. amiodaron, sotalol), enkelte antihistaminer, enkelte antipsykotika (f.eks. haloperidol), enkelte antidepressiver (f.eks. citalopram, escitalopram), enkelte malariamidler (f.eks. meflokin),

4 enkelte antibiotika (f.eks. erytromycin, levofloksacin, moksifloksacin), enkelte fungicider (f.eks. pentamidin), enkelte legemidler mot gastrointestinale lidelser (f.eks. prukaloprid), enkelte legemidler som brukes ved kreft (f.eks. toremifen, vandetanib) og metadon, øker risikoen for hjertearytmier. Kombinasjonen er derfor kontraindisert (se pkt. 4.3). Kombinasjoner som krever forsiktighet Forsiktighet skal utvises ved bradykardi og legemidler som induserer hypokalemi. Hydroksyzin metaboliseres via alkoholdehydrogenase og CYP 3A4/5, og en økning av hydroksyzinkonsentrasjonene i blodet kan forventes når hydroksyzin administreres samtidig med legemidler som er potente hemmere av disse enzymene. CNS-depressiva Pasienter bør informeres om at hydroksyzinhydroklorid kan potensere virkningene av CNS-depressiva eller virkestoffer som har antikolinerge egenskaper. Doseringen bør tilpasses på individuelt basis. Alkohol Alkohol potenserer virkningene av hydroksyzinhydroklorid. Betahistin og antikolinesteraser Hydroksyzinhydroklorid antagoniserer effektene av betahistin og av antikolinesteraser. Allergitesting Behandlingen bør opphøre minst 5 dager før allergitesting eller metakolin/bronkial-provokasjonstest, for å unngå å påvirke testresultatet. MAO-hemmere Samtidig administrering av hydroksyzinhydroklorid og monoaminoksidasehemmere bør unngås. Adrenalin Hydroksyzinhydroklorid motvirker adrenalinpressorvirkningen av adrenalin. Fenytoin Hydroksyzinhydroklorid motvirket den antikonvulsante virkningen av fenotyin hos rotter. Cimetidin Cimetidin 600 mg to ganger om dagen har vist å øke serumkonsentrasjonene av hydroksyzinhydroklorid med 36 % og å redusere maksimumkonsentrasjonene av metabolitten cetirizin med 20 %. CYP2D6-substrater Hydroksyzinhydroklorid er en hemmer av CYP2D6 (Ki: 3,9 µm; 1,7 mikrog/ml), og kan ved høye doser føre til legemiddelinteraksjoner med CYP2D6-substrater: betablokkere (metoprolol, propafenon, timolol) SSRI-er (fluoksetin, fluvoksamin, sertralin) antidepressiva (amitriptylin, klomipramin, desipramin, duloksetin, imipramin, paroksetin, venlaksafin) antipsykotika (aripiprazol, haloperidol, risperidon, tioridazin) kodein, dekstrometorfan, flekainid, meksiletin, ondansetron, tamoksifen, tramadol UDP-glukuronyltransferase og cytokrom P450 Hydroksyzinhydroklorid har ingen hemmende effekt ved 100 µm på UDPglukuronyltransferaseisoformene 1A1 og 1A6 i humane levermikrosomer. Det hemmer cytokrom P450 2C9-, 2C19- og 3A4-isoformene ved konsentrasjoner (IC50: 103 til 140 µm; 46 til 52 mikrog/ml) godt over maksimumkonsentrasjonene av plasma. Metabolitten cetirizin ved 100 µm har ingen hemmende effekt på humant levercytokrom P450 (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4) og

5 UDP-glukuronyltransferaseisoformer. Det er derfor usannsynlig at hydroksyzinhydroklorid vil redusere metabolismen av legemidler som er substrater for disse enzymene. Tiazid-diuretika Samtidig bruk av virkestoffer som kan forårsake elektrolyttforstyrrelser, slik som tiazid-diuretika (hypokalemi), bør unngås da de øker risikoen for ondartede arytmier (se pkt. 4.4) Graviditet og amming Graviditet Det er ingen eller begrensede data på bruk av hydroksyzinhydroklorid hos gravide. Hydroksyzinhydroklorid krysser placentabarrieren, noe som kan føre til høyere konsentrasjoner i foster enn hos mor. Følgende hendelser ble observert umiddelbart etter eller bare noen få timer etter fødsel hos neonatale der mødrene brukte hydroksyzinhydroklorid under graviditet og/eller fødsel; hypotoni, bevegelseslidelser inkludert ekstrapyramidale lidelser, kloniske bevegelser, CNS-depresjon, neonatal hypoksi eller urinretensjon. Dyreforsøk har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3). Hydroxyzine EQL Pharma er derfor kontraindisert ved graviditet. Amming Cetirizin, hovedmetabolitten til hydroksyzinhydroklorid, utskilles i human melk. Selv om ingen formelle studier av utskillelse av hydroksyzinhydroklorid i human melk har blitt utført, har alvorlige effekter blitt observert hos diende neonatale/spedbarn der mødrene ble behandlet med hydroksyzinhydroklorid. Hydroxyzine EQL Pharma er derfor kontraindisert ved amming. Ammingen må opphøre hvis behandling med Hydroxyzine EQL Pharma er nødvendig. Fertilitet Det finnes ingen informasjon angående påvirkningen av hydroksyzinhydroklorid på fertilitet Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Hydroxyzine EQL Pharma har moderat til stor påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasienter bør advares om at evnen til å utføre aktiviteter som krever mental årvåkenhet eller fysisk koordinering, slik som å bruke maskiner eller kjøre et kjøretøy, kan bli redusert Bivirkninger Den mest vanlige bivirkningen av sederende antihistaminer er CNS-depresjon. Virkningene varierer fra lett døsighet til dyp søvn, og inkluderer utmattelse, svimmelhet og inkoordinasjon. Paradoksikal stimulering kan av og til forekomme, spesielt ved høye doser og hos barn og eldre. Hvis sederende virkninger forekommer, kan de avta etter noen dagers behandling. Andre vanlige bivirkninger omfatter antikolinerg aktivitet, overfølsomhetsreaksjoner, hodepine, psykomotorisk svekkelse og antimuskarine bivirkninger. A Kliniske prøver Oral administrasjon av hydroksyzinhydroklorid: Tabellen nedenfor viser bivirkninger rapportert fra placebokontrollerte studier med en frekvens på minst 1 % for hydroksyzinhydroklorid. Studiene inkluderer 735 pasienter som mottok hydroksyzinhydroklorid i doser på opptil 50 mg daglig, og 630 pasienter som mottok placebo. Bivirkning % bivirkninger av hydroksyzin % bivirkninger av placebo Søvnighet 13,74 2,70 Hodepine 1,63 1,90 Tretthet 1,36 0,63 Munntørrhet 1,22 0,63

6 B Erfaring etter markedsføring Tabellen nedenfor viser bivirkningene som ble rapportert mens produktet var markedsført. Bivirkninger står oppført etter MedDRA organklassesystemet. Vurdering av bivirkninger er basert på følgende frekvensgrupperinger: Svært vanlige ( 1/10) Vanlige ( 1/100 til <1/10) Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100) Sjeldne ( 1/ til <1/1000) Svært sjeldne ( 1/10 000) Ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data) Sykdommer i blod og lymfatiske organer: Trombocytopeni Forstyrrelser i immunsystemet: Overfølsomhetsreaksjoner Svært sjeldne: Anafylakse Psykiatriske lidelser: Mindre vanlige: Agitasjon, forvirring Desorientering, hallusinasjoner Aggresjon, depresjon, tics Nevrologiske sykdommer: Vanlig: Sløvhet Mindre vanlige: Svimmelhet, søvnløshet, skjelving Anfall, dyskinesi Dystoni, paraestesi Øyesykdommer: Hjertesykdommer: Karsykdommer: Tilpasningsforstyrrelser, uklart syn Okulogyrisk krise Hjertesvikt, ventrikulær fibrillasjon, ventrikulær takykardi Ventrikkelarytmier (f.eks. torsades de pointes), forlenget QT-intervall (se pkt. 4.4) Hypotensjon Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum: Svært sjeldne: Bronkospasme Gastrointestinale sykdommer: Mindre vanlige: Kvalme Forstoppelse, oppkast Diaré Sykdommer i lever og galleveier: Økning i transaminaser, alkalisk fosfatase, bilirubin og glutamyl

7 Hud- og underhudssykdommer: Pruritus, erytem, papuløst utslett, urtikaria, dermatitt Svært sjeldne: Angioødem, økt svetting, varig legemiddelerupsjon, akutt generalisert pustolose (AGEP), erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom Sykdommer i nyre- og urinveier: Urinretensjon Dysuri, enurese Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet: Mindre vanlige: Malaise, feber Asteni, ødem Undersøkelser: Vektøkning Behandling med antipsykotika kan føre til forlenget QT-intervall og hjertearytmi. Årsaker til brå død som kan være hjerterelaterte (se pkt. 4.4), er rapportert under behandlingen med slike legemidler. Pediatrisk populasjon og eldre Barn og eldre er mer utsatte for bivirkninger. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Overdosering Toksisitet mg hydroksyzinhydroklorid gitt til et 2 år gammelt barn førte til ingen til mild intoksikasjon og 300 mg hydroksyzin gitt til et 2 år gammelt barn førte til alvorlig intoksikasjon. 1 1,5 g hydroksyzin gitt til voksne førte til mild intoksikasjon. 1,5 2,5 g hydroksyzinhydroklorid gitt til voksne førte til moderat intoksikasjon. Symptomer Symptomer observert etter en stor overdose av hydroksyzinhydroklorid har hovedsakelig blitt forbundet med betydelige antikolinerge effekter, CNS-depresjon eller paradoksikal CNS-stimulering. Symptomene omfatter kvalme, oppkast, takykardi, pyreksi, somnolens, endret pupillrefleks, skjelving, forvirring eller hallusinasjoner. Disse effektene kan etterfølges av redusert bevissthet, respiratorisk depresjon, konvulsjoner eller hypotensjon eller hjertearytmi. Koma, kardiovaskulær kollaps og respirasjonssvikt kan også forekomme. Forlengelse av QT-intervall og tilfeller av fatal arytmi har vært rapportert ved overdose av nevroleptika. Behandling Symptomatisk behandling og støttebehandling er indisert. Mageskylling med endotrakeal intubasjon kan utføres hvis en klinisk signifikant mengde legemiddel er inntatt. Aktivt kull bør vurderes, men det er få data som støtter effekten. Luftveis-, respirasjons- og sirkulasjonsstatus må overvåkes nøye med fortløpende EKG-opptak, og adekvat oksygentilførsel må være tilgjengelig. Overvåking av hjertefrekvens og blodtrykk må utføres til pasienten er fri for symptomer i 24 timer. Det er tvilsomt om hemodialyse eller peritoneal dialyse har noen verdi. Det finnes ingen spesifikk motgift. Ifølge litteraturen kan en terapeutisk dose med fysostigmin føre til alvorlige, livstruende antikolinerge effekter som er vanskelige å behandle og som ikke responderer på

8 andre stoffer. Fysostigmin bør ikke brukes for å holde en pasient våken. Hvis sykliske antidepressiva har blitt brukt, kan administrasjon av fysostigmin føre til konvulsjoner og hjertesvikt. Fysostigmin bør også unngås hos pasienter med «conduction disorders». Pasienter med endringer i mental status bør undersøkes for å fastslå samtidig bruk av andre legemidler eller alkohol, og gis oksygen, nalokson, glukose og tiamin, hvis nødvendig. Noradrenalin eller metaraminol bør administreres når det er behov for et blodtrykksstimulerende middel. Ikke gi adrenalin. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1. Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Psykoleptika, anxiolytika, difenylmetanderivater, ATC-kode: N05BB01 Virkestoffet, hydroksyzinhydroklorid, er et difenylmetanderivat som ikke tilhører samme kjemiske gruppe som fenotiaziner, reserpin, meprobamat og benzodiazepiner. Virkningsmekanisme Hydroksyzinhydrokloride er ikke et kortikaldepressiva, men effekten kan skyldes CNSsuppresjon av aktiviteten i visse viktige subkortikale områder. Farmakodynamiske effekter, klinisk effekt og sikkerhet Hydroksyzinhydroklorid har gjennom eksperimenter vist seg å ha antihistamine og bronkodilatoriske effekter, og effektene er klinisk bekreftet. I tillegg har en antiemetisk effekt blitt påvist i både apomorfintesten og veriloidtesten. Farmakologiske og kliniske studier indikerer at hydroksyzinhydroklorid i terapeutisk dose ikke øker gastrisk sekresjon eller aciditet, og i de fleste tilfeller gir milde antisekretoriske fordeler. Utslett og rødhet hos friske frivillige voksne og barn, har vist seg å avta når huden først injiseres med histamin eller antistoffer. Hydroksyzinhydroklorid er også påvist å være effektivt for å redusere kløe for ulike typer urtikaria, eksem og dermatitt. Ved leversvikt, kan effekten av én dose antihistamin vare så lenge som 96 timer etter dosering. EEG-studier utført på friske frivillige har vist at legemidlet har en anxiolytisk-sederende profil. En anxiolytisk effekt ble bekreftet av en rekke klassiske psykometriske tester. Det ble funnet i polygrafiske søvnstudier på pasienter som led av angst og insomni, at den totale søvnvarigheten økte, total tid for nattlige oppvåkninger ble redusert og tiden for å falle i søvn ble redusert, etter både 50 mg enkeltdose og gjentatt dosering. Det ble funnet ut at muskelspenningen avtok hos overengstelige pasienter som brukte en daglig dose på 3 50 mg. Hukommelsesforstyrrelser ble ikke observert. Pasienter med angst viste ingen symptomer på abstinens etter 4 ukers behandling. Innsettende effekt Den antihistamine effekten begynner cirka 1 time etter en oral dosering. Sedativ effekt begynner minutter etter å ha tatt en tablett. Hydroksyzinhydroklorid har også en sympatolytisk og spasmolytisk effekt. Dets affinitet for muskarinreseptorer er lav. Hydrokyzinhydroklorid har lav smertestillende effekt. Pediatrisk populasjon De farmakokinetiske og antipruritiske effektene av hydroksyzinhydroklorid ble studert hos 12 barn (middelverdi for alder 6,1 ± 4,6 år) med alvorlig atopisk dermatitt, som hver ble gitt en oral enkeltdose på 0,7 mg/kg. Pruritus ble betydelig dempet fra 1 til 24 timer etter administrasjon av dosen, med over 85 % suppresjon fra 2 til 12 timer. Den potente antipruritiske effekten vedvarer selv når serumkonsentrasjonene av virkestoffet er lave (kun 10 % av de maksimalt oppnåelige nivåene). Hos barn ser de biologiske effektene av hydroksyzinhydroklorid ut til å være betydelig mer langvarige enn halveringstiden skulle tilsi.

9 5.2. Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Hydroksyzinhydroklorid absorberes hurtig fra mage-tarm-kanalen. Maksimum plasmakonsentrasjon (Cmaks) har vist seg å finne sted etter omtrent 2 timer (tmaks) etter oral administrasjon. Etter enkeltdoser på 25 mg og 50 mg hos voksne, er Cmaks normalt henholdsvis 30 og 70 ng/ml. Hastighet og omfang av eksponeringen for hydroksyzinhydroklorid er omtrent den samme hvis det gis som tablett eller sirup. Etter gjentatt én gangs daglig dosering, øker konsentrasjonen med cirka 30 %. Oral biotilgjengelighet av hydroksyzinhydroklorid sammenlignet med intramuskulær (IM) administrasjon er cirka 80 %. Distribusjon Hydroksyzinhydroklorid distribueres godt i kroppen, og er generelt mer konsentrert i vev enn i plasma. Det merkbare distribusjonsvolumet er 7 16 l/kg hos voksne. Hydroksyzinhydroklorid tas opp i huden etter oral administrasjon. Hydroksyzinkonsentrasjonene i huden er høyere enn serumkonsentrasjonene etter administrasjon av både enkeltdose og flere doser. Hydroksyzinhydroklorid krysser placentabarrieren, noe som kan føre til høyere konsentrasjoner hos foster enn hos mor. Biotransformasjon Hydroksyzinhydroklorid metaboliseres i betydelig grad. Dannelsen av hovedmetabolitten cetirizin, en karboksylsyre (cirka 45 % av oral dose), medieres av alkohol-dehydrogenase. Denne metabolitten har betydelige perifere H1-antagonistegenskaper. Andre identifiserte metabolitter inkluderer N-dealkylerte og O-dealkylerte metabolitter med en plasmahalveringstid på 59 timer. Disse metabolske veiene medieres primært av CYP3A4/5. Eliminasjon Halveringstiden for hydroksyzin hos voksne er cirka 14 timer (7 20 t). Halveringstiden for hovedmetabolitten cetirizin hos voksne er cirka 10 timer. Plasmaclearance (CL/F) beregnet etter en oral dose fra studier er 13 ml/min/kg. Kun 0,8 % av dosen utskilles uendret i urin etter en oral dose. Cetirizin utskilles hovedsakelig uendret i urin (25 % av oral dose med hydroksyzinhydroklorid). Spesielle populasjoner Eldre Farmakokinetikk av hydroksyzin hos eldre ble undersøkt hos 9 friske eldre personer (69,5 ± 3,7 år) etter en enkeltdose på 0,7 mg/kg. Halveringstiden til hydroksyzin økte til 29 timer og det synlige distribusjonsvolumet økte til 22,5 l/kg. Reduksjon av daglig dose anbefales hos eldre pasienter (se pkt. 4.2). Pediatrisk populasjon Farmakokinetikken til hydroksyzin ble evaluert hos 12 barn (6,1 ± 4,6 år; 22,0 ± 12,0 kg) etter en oral dose på 0,7 mg/kg. Oral plasmaclearance per kg var cirka 2,5 ganger høyere enn hos voksne. Halveringstiden var kortere enn hos voksne. Den var cirka 4 timer hos 1 år gamle spedbarn og 11 timer hos 14 år gamle ungdommer, og øker med alderen. Doseringen bør justeres til barnet (se pkt. 4.2). Nedsatt leverfunksjon Hos personer med nedsatt leverfunksjon sekundært til primær biliær cirrhose var plasmaclearance (CL/F) cirka 66 % av hva den er hos normale personer. Halveringstiden økte til 37 timer og serumkonsentrasjoner av karboksylsyremetabolitten cetirizin var høyere enn hos unge personer med normal leverfunksjon. Nedsatt nyrefunksjon

10 Farmakokinetikken til hydroksyzin ble undersøkt hos 8 personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 24 ± 7 ml/min). Eksponeringen (AUC) for hydroksyzinhydroklorid var ikke betydelig endret, mens den økte cirka 5 ganger for karboksylsyremetabolitten cetirizin. Denne metabolitten ble ikke effektivt fjernet gjennom dialyse. For å unngå betydelig akkumulering av cetirizin etter gjentatt dosering av hydroksyzinhydroklorid, bør den daglige dosen av hydroksyzinhydroklorid reduseres hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2) Prekliniske sikkerhetsdata Administrasjon av 50 mg/kg hydroksyzinhydroklorid til rotter og kaniner viste deformasjoner og abortering av fostre. Økt varighet av virkningspotensiale i isolerte purkinjefibre fra hunder ved 3 µm hydroksyzinhydroklorid kan antyde en interaksjon med kaliumkanaler involvert i repolariseringsfasen. En høyere konsentrasjon, 30 µm, viste en betydelig reduksjon av varigheten av virkningspotensialet, noe som indikerer en mulig interaksjon med kalsium- og/eller natronstrømmer. Hydroksyzinhydroklorid hadde en hemmende effekt på kalium(ikr)-flow i humane eter-a-gogo-relaterte gen (herg)-kanaler uttrykt i pattedyrceller med en IC50 på 0,62 µm, noe som er mellom ganger høyere enn terapeutiske konsentrasjoner. I tillegg er konsentrasjonene av hydroksyzinhydroklorid som kreves for å påvirke hjertets elektrofysiologi, ganger høyere enn de som kreves for å blokkere H1- og 5HT2-reseptorer. Hos hunder overvåket med telemetri, uhindret og ved bevissthet, viste hydroksyzinhydroklorid og dets enantiomer lignende kardiovaskulære profiler, men med noen mindre variasjoner. En innledende telemetristudie med hunder viste at hydroksyzinhydroklorid (21 mg/kg oralt) økte hjertefrekvensen noe og reduserte PR- og QTintervallene. Det ble ikke sett noen effekt på QRS- og QTc-intervallene, og det er derfor ikke sannsynlig at disse små endringene er klinisk signifikante ved normale behandlingsdoser. Lignende effekter på hjertefrekvens og PR-intervall ble observert i en annen telemetristudie med hunder, der det ble bekreftet at en enkeltdose med hydroksyzinhydroklorid på opptil 36 mg/kg ikke hadde noen effekt på QTc-intervallet. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne: Laktose, vannfri Cellulose, mikrokrystallinsk Silika, kollodial vannfri Magnesiumstearat Tablettdrasjering: Opadry hvit OY som inneholder: Hypromellose Titandioksid (E171) Makrogol 6.2. Uforlikeligheter Ikke relevant Holdbarhet 30 måneder.

11 6.4. Oppbevaringsbetingelser Ingen spesielle krav Emballasje (type og innhold) Filmdrasjerte tabletter i PVC/aluminium eller PVC/PVDC/aluminium-blistere. Pakningsstørrelser: 25 og 100 filmdrasjerte tabletter i blistere. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN EQL Pharma AB Stortorget Lund Sverige 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO