For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Klexane 100 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning Klexane 100 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning i hetteglass 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Enoksaparinnatrium 100 mg/ml. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Injeksjonsvæske, oppløsning 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Tromboseprofylakse ved kirurgi. Langtidsprofylakse ved hoftekirurgi. Profylakse hos pasienter med kraftig øket risiko for venøs tromboembolisme og som er immobilisert pga. akutte medisinske tilstander som for eksempel hjertesvikt, respirasjonssvikt eller alvorlige infeksjoner. Antikoagulasjon ved hemodialyse og hemofiltrasjon. Akutt dyp venetrombose og lungeemboli, når trombolytisk behandling eller kirurgi ikke er indisert. Tilleggsbehandling av ustabil angina og myokardinfarkt uten Q-takk. Akutt hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon (STEMI), inkludert pasienter som behandles medikamentelt eller med perkutan koronar intervensjon (PCI). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering 1. Tromboseprofylakse ved kirurgi. Langtidsprofylakse ved hoftekirurgi: Som tromboseprofylakse preog postoperativt gis enoksaparin subkutant som en daglig injeksjon à 20 mg. Første injeksjon bør settes ca. 2 timer før operasjonen. Til pasienter med større risiko for tromboembolier og spesielt ved ortopedisk kirurgiske inngrep gis enoksaparin subkutant som en daglig injeksjon à 40 mg. Ved slike inngrep settes første dose 12 timer før operasjonen. Behandlingens varighet er 7-10 dager eller til mobilisering. Ved hoftekirurgi kan anbefales langtidsprofylakse dvs. en behandlingstid på ytterligere 3 uker med dosering 40 mg 1 gang daglig. Den ferdigfylte sprøyten og autoinjektoren er egnet til hjemmebehandling hos utskrevne pasienter. 2. Profylakse hos pasienter med akutte medisinske tilstander: 40 mg subkutant en gang daglig i minimum 6 dager og inntil pasienten er oppegående, maksimum 14 dager. 3. Akutt dyp venetrombose og lungeemboli, når trombolytisk behandling eller kirurgi ikke er indisert: Klexane kan administreres subkutant enten som én injeksjon med 1,5 mg/kg eller som to injeksjoner med 1 mg/kg daglig. Hos pasienter med kompliserte tromboemboliske tilstander er det anbefalt å gi 2 injeksjoner med 1 mg/kg daglig. Behandling med oralt antikoagulasjonspreparat (vitamin K antagonist) startes vanligvis samtidig med Klexane. Behandling med Klexane skal fortsette inntil terapeutisk antikoagulasjonseffekt er oppnådd (Internasjonal Normaliserings Ratio 2 til 3). Pasienter med stor 1

2 risiko for blødning, lever- eller nyresvikt kan kreve laboratoriemessig overvåking av behandlingen, fortrinnsvis ved måling av anti-xa plasmanivå. Behandling med Klexane bør fortsette til nivåene av protrombinkompleksets faktorer (FII, FVII, FIX, FX) har sunket til terapeutisk nivå, vanligvis minst 5 døgn. 4. Antikoagulasjon ved hemodialyse og hemofiltrasjon: Ved kronisk intermitterende hemodialyse gis 0,5-1 mg/kg i den arterielle delen av dialyseenheten ved begynnelsen av behandlingen. Dette rekker normalt for 4 timers dialyse. Hvis det oppstår fibrindannelse kan man gi 0,5-1 mg/kg som fornyet injeksjon avhengig av tidspunkt for avslutning av dialysen. Til pasienter med stor risiko for blødning (pre- og postoperativ dialyse), eller med progressive blødningsforstyrrelser, kan man dosere 0,5 mg/kg (dobbel vaskulær adgang), eller 0,75 mg/kg (enkel vaskulær adgang). 5. Tilleggsbehandling av ustabil angina og myokardinfarkt uten Q-takk. Subkutan injeksjon av 1 mg/kg hver 12. time administrert samtidig med mg ASA gitt oralt. Behandlingsvarighet: vanligvis 2-8 dager, minimum 2 dager. 6. Akutt hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon. Anbefalt dosering er 30 mg gitt som en intravenøs bolusdose, med tillegg av en 1 mg/kg subkutan dose, etterfulgt av 1 mg/kg administrert subkutant hver 12. time (maks 100 mg for de første to sc. doser, deretter 1 mg/kg sc. for de gjenværende doser). For dosering hos pasienter eldre enn 75 år, se pkt. 4.2 Eldre. Ved samtidig administrering med trombolytika (fibrin eller ikke-fibrinspesifikk) bør enoksaparin gis mellom 15 minutter før og 30 minutter etter at fibrinolytisk terapi er startet. Alle pasienter bør få acetylsalisylsyre (ASA) så snart STEMI er konstatert, og deretter oppfølgingsbehandling med ASA mg en gang daglig, dersom ASA ikke er kontraindisert. Behandlingsvarighet: 8 dager eller inntil utskriving fra sykehus, avhengig av hva som inntreffer først. For pasienter som behandles med perkutan koronar intervensjon (PCI): Hvis den siste subkutane administrasjonen av enoksaparin ble gitt mindre enn 8 timer før ballongen blåses opp, behøves ingen ytterligere dose. Hvis den siste subkutane administrasjonen av enoksaparin gis mer enn 8 timer før ballongen blåses opp bør en intravenøs dose på 0,3 mg/kg enoksaparin administreres. Eldre: Ved akutt hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon hos pasienter eldre enn 75 år brukes ikke intravenøs bolus som startdose. Start med 0,75 mg/kg subkutant hver 12. time (maks 75 mg sc. for de første to doser, deretter 0,75 mg/kg sc. for de gjenværende doser). Andre indikasjoner: Det er ikke nødvendig med dosejusteringer hos eldre, med mindre nyrefunksjonen er svekket (se Nedsatt nyrefunksjon nedenfor, pkt. 4.4 og pkt. 5.2). Pediatrisk populasjon: Sikkerhet og effekt av Klexane hos barn har ikke blitt fastslått. Nedsatt nyrefunksjon: Se pkt. 4.4 og pkt Alvorlig grad av nedsatt nyrefunksjon: Da eksponering for enoksaparinnatrium er signifikant økt i denne gruppen, er dosejustering nødvendig hos pasienter med alvorlig grad av nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <30 ml/min) etter følgende tabeller: Følgende dosejusteringer anbefales ved terapeutiske doser: Standarddosering Alvorlig grad av nedsatt nyrefunksjon 1 mg/kg subkutant (sc) 2 ganger daglig 1 mg/kg sc 1 gang daglig 2

3 1,5 mg/kg sc 1 gang daglig 1 mg/kg sc 1 gang daglig Akutt STEMI hos pasienter <75 år: En iv bolus 30 mg med tillegg av 1 mg/kg sc, En iv bolus 30 mg med tillegg av 1 mg/kg sc, etterfulgt av 1 mg/kg sc 2 ganger daglig etterfulgt av 1 mg/kg sc 1 gang daglig (Høyst 100 mg for hver av de to første sc dosene) Eldre pasienter 75 år gamle (kun for akutt STEMI indikasjonen): 0,75 mg mg/kg sc 2 ganger daglig uten bolus som startdose (Høyst 75 mg for hver av de to første sc dosene) Følgende dosejusteringer anbefales ved profylaktiske doser: 1 mg/kg sc 1 gang daglig uten bolus som startdose Standard dosering Alvorlig grad av nedsatt nyrefunksjon 40 mg sc 1 gang daglig 20 mg sc 1 gang daglig 20 mg sc 1 gang daglig 20 mg sc 1 gang daglig De anbefalte dosejusteringene gjelder ikke følgende indikasjon: Antikoagulasjon ved hemodialyse og hemofiltrasjon. Moderat til mild grad av nedsatt nyrefunksjon Selv om det ikke foreligger anbefaling om dosejustering hos pasienter med moderat (kreatininclearance ml/min) og mild (kreatininclearance ml/min) grad av nedsatt nyrefunksjon, tilrådes nøye klinisk overvåking. I flere av studiene ble kreatinin clearance (CLcr) beregnet ut fra serumkreatinin (µmol/l) ved hjelp av Cockcroft-formelen: CLcr = [ 140-alder (år) ] x vekt (kg) 0,8 x serumkreatinin (µmol/l) Verdien reduseres med 15 % hos kvinner. Nedsatt leverfunksjon: Pga. manglende farmakokinetiske data bør enoksaparin gis med forsiktighet til pasienter med nedsatt leverfunksjon. Spinal- og epiduralanestesi: For pasienter som skal ha spinal/epidural anestesi, se pkt Administrasjonsmåte Pga. høy biotilgjengelighet, er det generelt ikke nødvendig å gi preparatet intravenøst. Når den ferdigfylte sprøyten benyttes, skal ikke luftboblen i sprøyten fjernes før injeksjonen da dette kan føre til tap av legemiddel og dermed redusert dose. Må ikke gis intramuskulært. Subkutan injeksjon Enoksaparin administreres som subkutan injeksjon for tromboseprofylakse, profylakse hos pasienter med akutte medisinske tilstander (for eksempel hjertesvikt, respirasjonssvikt eller alvorlige infeksjoner), antikoagulasjon ved hemodialyse og hemofiltrasjon, behandling av akutt dyp venetrombose og lungeemboli, ustabil angina og myokardinfarkt uten Q-takk og akutt hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon (STEMI). 3

4 Injeksjonen bør fortrinnsvis gjøres når pasienten ligger eller i en halvt sittende stilling. Enoksaparin skal administreres ved dyp subkutan injeksjon. Injeksjonsstedet bør byttes mellom høyre og venstre side av mageregionen/flankene. Hele nålen skal stikkes rett inn i hudfolden som holdes forsiktig mellom tommelen og pekefingeren. Huden skal ikke slippes før injeksjonen er helt ferdig. Ikke gni på stikkstedet etter administrasjon. Intravenøs (bolus) injeksjon (kun for indikasjonen akutt hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon, STEMI) Behandling av akutt hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon initieres med en intravenøs bolus injeksjon, straks etterfulgt av en subkutan injeksjon. Flerdose-hetteglass brukes for intravenøs administrasjon. Enoksaparin administreres via en intravenøs tilgang. Enoksaparin skal ikke blandes eller administreres sammen med andre legemidler. For å unngå mulig blanding av enoksaparin med andre legemidler skal den intravenøse tilgangen som er valgt skylles med en tilstrekkelig mengde fysiologisk saltvann eller glukoseløsning før og etter intravenøs bolus administrasjon av enoksaparin. Enoksaparin kan administreres sammen med fysiologisk saltvann (0,9 %) eller med 5 % glukoseløsning. Arteriell del av dialyseenhet Ved hemodialyse administreres enoksaparin via den arterielle delen av dialyseenheten for å forhindre trombedannelse i enheten. Enoksaparin må ikke injiseres intramuskulært. Den ferdigfylte sprøyten er klar til bruk. Når man bruker hetteglass med enoksaparin må injeksjonsvolumet måles nøyaktig med en gradert sprøyte med en egnet nål for subkutan injeksjon. Sylinderampullen er ferdig til egenmedisinering og skal brukes sammen med en flergangs autoinjektor. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Overfølsomhet overfor enoksaparin, heparin eller heparinderivater, inkludert andre lavmolekylære hepariner, eller trombocytopeni forårsaket av enoksaparin. Blødninger og ulcererende prosesser med blødningstendens. Nylig hjerneblødning. Alvorlige koagulasjonsforstyrrelser. Septisk endokarditt. Nylige skader og operasjoner i sentralnervesystemet, øyet og øret. Ved Klexane-behandling av akutt dyp venetrombose er spinal- og epiduralanestesi som hovedregel kontraindisert. Hypersensitivitet overfor benzylalkohol (gjelder hetteglasset). Hetteglassene skal ikke brukes til nyfødte eller for tidlig fødte barn (se pkt. 4.4). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Generelt: Lavmolekylære hepariner bør ikke brukes om hverandre pga. forskjeller i fremstillingsprosess, molekylvekt, spesifikk anti Xa-aktivitet, enheter og dosering, som igjen medfører ulikheter i farmakokinetikk og biologisk aktivitet, for eksempel anti IIa-aktivitet og blodplateinteraksjon. Retningslinjene ved bruk av hvert enkelt preparat må derfor følges nøye. Heparin og lavmolekylære hepariner må ikke administreres intramuskulært. 4

5 Forsiktighet anbefales i forbindelse med trombocytopeni og trombocyttfunksjonsforstyrrelser. Forsiktighet bør utvises ved lever- og nyreinsuffisiens. Man bør også være forsiktig ved høydosebehandling av nyopererte pasienter. Blødning: Som for andre antikoagulantia, kan det under enoksaparinbehandling oppstå blødning. Dersom dette skjer, må årsaken undersøkes og adekvat behandling iverksettes. Som ved annen antikoagulasjonsbehandling, bør forsiktighet utvises ved tilstander som øker blødningsfaren, som for eksempel svekket hemostase, tidligere magesår, nylig ischemisk slag, ukontrollert alvorlig arteriell hypertensjon, diabetes retinopati, nylig gjennomgått nevrokirurgi eller øyeoperasjoner eller samtidig behandling med andre legemidler som påvirker hemostasen (se pkt. 4.5.). Spinal- og epiduralanestesi: Tilfeller av spinale/epidurale hematomer som resulterte i langvarig eller permanent paralyse ved samtidig bruk av enoksaparin og spinal-/epiduralanestesi, er rapportert. Dette er sjelden med daglige enoksaparindoser på 40 mg eller lavere. Risikoen er større ved høyere dosering, ved bruk av postoperativt inneliggende epiduralkateter eller ved samtidig bruk av legemidler som påvirker hemostasen, som acetylsalisylsyre, klopidogrel eller NSAIDs (se pkt. 4.5). Risikoen er økt ved traumatisk eller repetert spinal-/epiduralpunksjon, for pasienter med spinalkirurgi i anamnesen, eller ved spinalmisdannelser. For å redusere den potensielle blødningsrisikoen ved enoksaparinbehandling og samtidig epiduraleller spinalanestesi/-analgesi, må den farmakokinetiske profilen til legemiddelet vurderes (se pkt. 5.2). Plassering og fjerning av kateter bør utføres når den antikoagulante effekten av enoksaparin er lav, men presis fastsettelse av tidspunktet der tilstrekkelig lav antikoagulant effekt er oppnådd hos hver enkelt pasient er ikke kjent. Plassering og fjerning av kateter må utsettes i minst 12 timer etter administrering av lavere doser enoksaparin (20 mg eller 40 mg en gang daglig, 30 mg en eller to ganger daglig), og i minst 24 timer etter administrering av høyere doser enoksaparin (0,75 mg/kg eller 1 mg/kg to ganger daglig, eller 1,5 mg/kg en gang daglig). Anti-Xa-nivåer er fremdeles detekterbare ved disse tidspunktene, og utsettelsene er ikke en garanti for at spinale/epidurale hematomer unngås. For å oppnå tilstrekkelig utsettelse før plassering og fjerning av kateter skal pasienter som doseres 2 ganger daglig, dvs. regimer med 0,75 mg/kg eller 1 mg/kg to ganger daglig, ikke få den andre daglige enoksaparindosen. Ingen spesifikk anbefaling kan gis mht. tidspunkt for neste enoksaparindose etter fjerning av kateter, men en utsettelse på minst 4 timer bør vurderes etter en nytte-risikovurdering av tromboserisiko og blødningsrisiko mht. inngrepets natur og pasientens risikofaktorer. Utskillelsen av enoksaparin hos pasienter med kreatininclearance < 30 ml/minutt er forlenget. Hos disse pasientene bør det vurderes å fordoble utsettelsestiden før fjerning av kateter til minst 24 timer for de laveste dosene (30 mg en gang daglig) og minst 48 timer for den høyere doseringen (1 mg/kg/dag). Dersom det besluttes å gi antikoagulasjon sammen med epidural-/spinalanestesi eller lumbalpunksjon, må det foretas hyppige kontroller for å oppdage eventuelle tegn og symptomer på nevrologisk svikt, som ryggsmerter, sensoriske eller motoriske defekter (nummenhet eller kraftløshet i bena), eller dysfunksjon i tarm og/eller blære. Sykepleiere bør læres opp til å oppdage slike tegn og symptomer. Pasienten må instrueres om å informere legen straks hvis noen av symptomene nevnt over skulle forekomme. Ved mistanke om spinalt/epiduralt hematom må rask diagnose og behandling inkl. spinal dekompresjon igangsettes straks. Dersom det har oppstått betydelig eller åpenbar blødning under innsettelse av kateter må det foretas en nøye nytte-/risikovurdering før oppstart/gjenopptak av enoksaparinbehandling. 5

6 Heparin-indusert trombocytopeni: Enoksaparin må brukes med ekstrem forsiktighet hos pasienter med heparin-indusert trombocytopeni med eller uten trombose i anamnesen (se også pkt. 4.3 Kontraindikasjoner). Risiko for antistoffmediert heparinindusert trombocytopeni kan vedvare i flere år, og er også tilstede med lavmolekylære hepariner. Slik trombocytopeni oppstår vanligvis mellom 5. og 21. dag etter start av enoksaparinbehandlingen. Det er derfor anbefalt å bestemme antall trombocytter før og jevnlig under behandlingen. Ved fall i platetallet på % av initial verdi, må behandlingen umiddelbart avbrytes og pasienten settes på annen terapi. Perkutan koronar revaskularisering: For å minske risikoen for blødning etter vaskulære inngrep ved behandling av ustabil angina, myokardinfarkt uten Q-takk og akutt hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon, må de anbefalte doseringsintervallene følges nøye. Det er viktig å oppnå hemostase ved innstikkstedet etter PCI. I de tilfeller en lukkemekanisme brukes kan innføringshylsen fjernes med en gang. Hvis en manuell kompresjonsmetode brukes skal innføringshylsen fjernes 6 timer etter den siste iv/sc enoksaparindosen. Hvis behandling med enoksaparin fortsetter skal den neste dosen ikke gis før 6-8 timer etter at innføringshylsen er fjernet. Prosedyrestedet bør observeres for å kunne oppdage tegn til blødninger eller dannelse av hematomer. Kunstige hjerteklaffer: Bruk av enoksaparinnatrium som tromboseprofylakse hos pasienter med kunstige hjerteklaffer (gjelder også gravide) er ikke tilstrekkelig undersøkt. I en klinisk studie av gravide kvinner med kunstige hjerteklaffer som fikk enoksaparinnatrium (1 mg/kg 2 ganger daglig) profylaktisk mot tromboemboli, utviklet to av åtte kvinner tromber som førte til blokkering av klaffene med dødelig utgang for både mor og foster. Enkeltstående spontanrapporter etter markedsføring, både fra gravide kvinner og andre, beskriver tilfeller av tromboseutvikling som medførte blokkering av kunstige hjerteklaffer hos pasienter behandlet med enoksaparinnatrium som tromboseprofylakse. Mangelfulle opplysninger om underliggende sykdom og andre kliniske data begrenser evalueringen av disse hendelsene. Hos enkelte gravide medførte trombosen død hos mor og foster. Gravide kvinner med kunstig hjerteklaff kan ha en forhøyet risiko for tromboembolisme (se pkt. 4.6). Laboratorietester: I doser brukt ved profylakse mot dyp venetrombose påvirker enoksaparinnatrium ikke blødningstid eller standard blodkoagulasjonstester signifikant. Plateaggregeringen eller bindingen av fibrinogen til platene påvirkes heller ikke. Ved høyere doser kan økning i APTT (aktivert partiell tromboplastintid) og ACT (activated clotting time) forekomme. Økning i APTT og ACT er ikke lineært korrelert med økning av enoksaparinnatriums antitrombotiske aktivitet. De er derfor upålitelige og uegnet til å måle enoksaparinaktivitet. For monitorering av effekt anbefales derfor anti-xa-metoden. Pasienter som behandles med kronisk hemodialyse med Klexane trenger normalt bare noen få dosejusteringer og dermed noen få undersøkelser av anti-xa-nivåene. Pasienter som behandles med akutt hemodialyse har et smalere terapeutisk doseringsområde og bør få omfattende monitorering av anti-xa-nivåene. Blødning hos eldre: Ved bruk av forebyggende doser er det ikke observert økt tendens til blødning hos eldre. Ved terapeutiske doser kan eldre pasienter (spesielt de som er åtti år eller eldre) ha større risiko for blødninger. Nøye klinisk overvåking anbefales. Nedsatt nyrefunksjon: Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon er eksponeringen for enoksaparinnatrium økt, noe som øker risikoen for blødning. Siden eksponeringen for enoksaparinnatrium er signifikant økt hos pasienter med alvorlig grad av nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance <30 ml/min), er en dosejustering 6

7 anbefalt for terapeutiske og profylaktiske doser. Selv om dosejustering ikke er anbefalt hos pasienter med moderat (kreatinin clearance ml/min) og mild (kreatinin clearance ml/min) grad av nedsatt nyrefunksjon, tilrådes påpasselig klinisk overvåking (se pkt. 4.2 og pkt. 5.2). Lav vekt: En økning i eksponeringen for enoksaparinnatrium ved profylaktiske doser (ikke vektjusterte) er blitt observert hos kvinner med lav vekt (<45 kg) og menn med lav vekt (<57 kg), noe som kan føre til økt risiko for blødning. Følgelig er nøye klinisk overvåkning anbefalt hos disse pasientene (se pkt. 5.2). Pasienter med fedme Pasienter med fedme har høyere risiko for tromboembolisme. Sikkerhet og effekt av profylaktiske doser hos pasienter med fedme (BMI > 30 kg/m 2 ) er ikke fullstendig klarlagt, og det finnes ingen konsensus for dosejustering. Disse pasientene bør overvåkes nøye mht. tegn og symptomer på tromboembolisme. Pediatrisk populasjon: Hetteglassene inneholder benzylalkohol (15 mg/ml) som konserveringsmiddel, og skal ikke benyttes hos nyfødte eller for tidlig fødte barn (se pkt. 4.3 Kontraindikasjoner). Enoksaparin kan forårsake forgiftninger og anafylaktoide reaksjoner hos spedbarn og barn opp til tre år. Administrering til premature spedbarn av medikamenter som inneholder benzylalkohol som konserveringsmiddel, er blitt assosiert med den livsfarlige tilstanden Gasping Syndrome (en meget sjelden tilstand som skyldes at premature barn har sterkt redusert evne til å nedbryte benzylalkohol. Barna får en gispende respirasjon, og de kan dø av en alvorlig hjerneskade som skyldes benzylalkoholen). 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Det anbefales at behandling med midler som påvirker hemostasen om mulig avsluttes før enoksaparinbehandling startes. Slike substanser er: - systemiske salisylater, acetylsalisylsyre og andre NSAID-preparater - Dextran 40, tiklopidin og klopidogrel - systemiske glukokortikosteroider - orale antikoagulantia - trombolytika - andre platehemmere, inkludert glykoprotein IIb/IIIa-antagonister Dersom den kliniske indikasjonen er så sterk at man allikevel ønsker å gjennomføre kombinasjonsbehandling, må enoksaparin-behandling følges nøye med klinisk monitorering og laboratoriemålinger. 4.6 Graviditet og amming Graviditet: Det foreligger ingen adekvate, kontrollerte studier hos gravide. Det er ikke holdepunkter for at enoksaparin passerer placentabarrieren i andre trimester. Data fra første og tredje trimester mangler. Det er ikke funnet reproduksjonstoksiske effekter i dyrestudier. Slike resultater fra dyrestudier betyr nødvendigvis ikke fravær av skadelige effekter i humane foster. Preparatet bør derfor bare brukes under graviditet hvis fordelen for moren oppveier en mulig risiko for fosteret. Enoksaparin anbefales ikke brukt til gravide kvinner med kunstige hjerteklaffer (se pkt. 4.4). Amming: 7

8 Hos diegivende rotter er overgang til melk vist å være lav. Det er ukjent hvor mye enoksaparin som går over i human morsmelk, men absorpsjon av enoksaparin etter oralt inntak hos barnet er lite sannsynlig. For sikkerhets skyld frarådes likevel amming under enoksaparinbehandling. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner Klexane har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Enoksaparin er blitt brukt av totalt flere enn pasienter i forskjellige kliniske utprøvninger med forskjellige behandlingsregimer. Bivirkningene som er sett i disse kliniske studiene og bivirkninger som ble rapportert etter markedsføring, er vist under. Frekvenser er definert som: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/ til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Bivirkninger som er rapportert etter markedsføringstidspunktet er presentert under frekvensen ikke kjent. Blødninger: Blødninger var de vanligst rapporterte bivirkningene i kliniske utprøvninger. Dette inkluderte alvorlige blødninger, også fatale. Som for andre antikoagulantia kan det under enoksaparinbehandling oppstå blødning hvis det er andre risikofaktorer tilstede, som lesjoner med økt blødningstendens, invasiv behandling eller bruk av medikamenter som påvirker hemostasen (se pkt. 4.4 og 4.5). Blødningsrisikoen øker ved høy dosering. Større blødninger inkludert retroperitoneal og intrakranial blødning er blitt rapportert, hvorav noen dødelige. MedDRA Organklassesystem Karsykdommer Profylakse hos kirurgiske pasienter Svært vanlige: Blødning* Profylakse hos medisinske pasienter Vanlige: Blødning* Pasienter med DVT, med eller uten lungeemboli Svært vanlige: Blødning* Pasienter med ustabil angina og MI uten Q- takk Vanlige: Blødning* Pasienter med akutt STEMI Vanlige: Blødning* Sjeldne: Retroperitoneal blødning Mindre vanlige: Intrakranial blødning, retroperitoneal blødning Sjeldne: Retroperitoneal blødning *Som hematom, ekkymose utenom injeksjonsstedet, sårhematom, hematuri, epistaksis og gastrointestinal blødning. Trombocytopeni og trombocytose Mindre vanlige: Intrakranial blødning, retroperitoneal blødning MedDRA Organklassesystem Profylakse hos kirurgiske pasienter Profylakse hos medisinske pasienter Pasienter med DVT, med eller uten lungeemboli Pasienter med ustabil angina og MI uten Q- takk Pasienter med akutt STEMI 8

9 MedDRA Organklassesystem Sykdommer i blod og lymfatiske organer *:Blodplater >400 G/L Profylakse hos kirurgiske pasienter Svært vanlige: Trombocytose* Vanlige: Trombocytopeni Profylakse hos medisinske pasienter Mindre vanlige: Trombocytopeni Pasienter med DVT, med eller uten lungeemboli Svært vanlige: Trombocytose* Vanlige: Trombocytopeni Pasienter med ustabil angina og MI uten Q- takk Sjeldne: Trombocytopeni Pasienter med akutt STEMI Vanlige: Trombocytose* Trombocytopeni Svært sjeldne: Immunoallergisk trombocytopeni Andre klinisk relevante bivirkninger: Bivirkningene er listet opp på tvers av indikasjonene med synkende alvorlighetsgrad. MedDRA Organklassesystem Forstyrrelser i immunsystemet Sykdommer i lever og galleveier Hud- og underhudssykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Undersøkelser Alle indikasjoner Vanlige: Allergiske reaksjoner Sjeldne: Anafylaktiske/anafylaktoide reaksjoner (se også erfaring etter markedsføringstidspunktet) Svært vanlige: Forhøyede leverenzymer (i hovedsak transaminaser; >3 ganger over øvre normalnivå) Vanlige: Urtikaria, pruritus, erytem Mindre vanlige: Bulløs dermatitt Vanlige: Reaksjoner på injeksjonsstedet: Hematom, smerter, eller annen reaksjon som lokalt ødem, blødning, hypersensitivitet, inflammasjon, infiltrater Mindre vanlige: Lokal irritasjon, hudnekrose ved injeksjonsstedet Sjeldne: Hyperkalemi Erfaring etter markedsføringstidspunktet: Følgende bivirkninger har blitt identifisert ved bruk av Klexane under markedsføring. Bivirkningene er rapportert gjennom spontanrapporteringssystemet, og frekvensen er derfor «ikke kjent» (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Forstyrrelser i immunsystemet o Anafylaktiske/anafylaktoide reaksjoner inkludert sjokk Nevrologiske sykdommer o Hodepine 9

10 Karsykdommer o Tilfeller av spinale/epidurale hematomer er rapporter ved samtidig bruk av enoksaparinnatrium og spinal-/epiduralanestesi eller spinalpunktering. Disse reaksjonene resulterte i forskjellige grad av nevrologisk skade, inkludert langvarig eller permanent lammelse (se pkt. 4.4). Sykdommer i blod og lymfatiske organer o Hemoragisk anemi o Tilfeller av immunoallergisk trombocytopeni med trombose. I enkelte tilfeller ble trombosen ytterligere komplisert av organinfarkt eller iskemi i ekstremitetene (se pkt. 4.4). o Eosinofili Hud- og underhudssykdommer o Kutan vaskulitt, hudnekrose som vanligvis oppstår ved injeksjonsstedet (forut for slike reaksjoner opptrer ofte purpura eller infiltrerende og smertefulle erytematøse utslett). Behandling med enoksaparinnatrium må avbrytes. o Inflammatoriske infiltrater ved injeksjonsstedet (ikke cyster med enoksaparin). Disse forsvinner etter få dager og avbryting av behandlingen er unødvendig. o Alopesi Sykdommer i lever og galleveier o Hepatocellulær leverskade o Kolestatisk leverskade Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett o Osteoporose etter lang tids bruk (mer enn 3 måneder) Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod 4.9 Overdosering Symptomer: Store doser enoksaparin etter intravenøs, ekstrakorporal (ved dialyse) eller subkutan administrasjon kan gi blødningskomplikasjoner. Selv etter store orale doser er det usannsynlig at enoksaparin blir absorbert. Behandling: Antikoagulasjonseffekten kan nøytraliseres med protaminsulfat gitt som langsom intravenøs injeksjon. Dosen av protaminsulfat avhenger av hvor mye enoksaparin som er injisert, hvor 1 mg protaminsulfat nøytraliserer antikoagulasjonseffekten av 1 mg enoksaparin hvis enoksaparin er gitt innen 8 timer tidligere. Hvis enoksaparin er gitt mer enn 8 timer tidligere, eller hvis det er behov for gjentatt dosering av protaminsulfat, gis 0,5 mg protaminsulfat per 1 mg enoksaparin. Dersom enoksaparin er gitt mer en 12 timer tidligere, er ikke injeksjon av protaminsulfat nødvendigvis påkrevd. Selv ved høye doser protaminsulfat, kan anti-xa aktiviteten aldri fullstendig nøytraliseres (maksimalt 60 %). 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 10

11 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Lavmolekylært heparin, fremstilt ved depolymerisering av ufraksjonert svineheparin. Relativ gjennomsnittlig molekylmasse varierer mellom 3800 og 5000 dalton, med en karakteristisk verdi på omtrent dalton. ATC-kode: B01A B05. Molekylær vektfordeling er: <2000 Da 12 % - 20 % Da 68 % - 82 % >8000 Da 18 % Virkestoffet er natriumsalt av enoksaparin. Enoksaparinnatrium er fremstilt ved alkalisk depolymerisering av heparinbenzylester fra tarmmukosa av gris. Strukturen er karakterisert ved en 2-Osulfo-4-enepyranosuroniksyre-gruppe ved den ikke-reduserende enden, og en 2-N,6-O-disulfo-Dglukosamin ved den reduserende enden av kjeden. Omtrent 20 % (15 % til 25 %) av enoksaparinstrukturen inneholder et 1,6 anhydroderivat ved den reduserende enden av polysakkaridkjeden. Virkningsmekanisme: Virker antitrombotisk, først og fremst ved å akselerere hemmingen av aktiverte koagulasjonsfaktorer gjennom kompleksbinding til antitrombin, først og fremst faktor Xa. Har in vitro høy anti-xa aktivitet (ca. 100 IE/mg) og lav anti-iia eller antitrombin aktivitet (ca. 28 IE/mg). I tillegg til anti-xa/iia-aktivitet, virker også enoksaparin antitrombotisk ved ATIII-avhengig hemming av andre koagulasjonsfaktorer, som faktor VIIa, induksjon av frigjørelse Tissue Factor Pathway Inhibition (TFPI) samt ved å redusere utskillelse av von Willebrand faktor (vwf) fra vaskulært endotel i blodsirkulasjonen. Disse faktorene er kjent for å bidra til den totale antitrombotiske effekten av enoksaparin. Enoksaparin har en relativt liten effekt på trombocyttfunksjon og trombocyttadhesivitet sammenlignet med tradisjonelt heparin, og derfor liten effekt på primær hemostase. I dyrestudier har forskjellige lavmolekylære hepariner vist ulik effekt på blødningstendens. Akutt hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon (STEMI) I en stor multisenterstudie ble pasienter, med STEMI på indikasjon fibrinolytisk terapi, randomisert til å motta enten en enoksaparin iv bolus 30 mg med tillegg av 1 mg/kg sc, etterfulgt av 1 mg/kg sc 2 ganger daglig, eller intravenøs ufraksjonert heparin justert ifølge aktivert partiell tromboplastintid tid (APTT) i 48 timer. Alle pasientene ble også behandlet med ASA i minimum 30 dager. Dosering av enoksaparin ble justert for pasienter med alvorlig grad av nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min) og for eldre 75 år. Subkutane injeksjoner med enoksaparin ble gitt inntil utskriving fra sykehus eller i maksimalt 8 dager, avhengig av hva som inntraff først.. Det ble utført PCI på 4716 pasienter som fikk antitrombotisk behandling med blindet legemiddel. For pasienter som fikk enoksaparin ble PCI derfor utført mens de stod på enoksaparinregimet som ble etablert i tidligere studier (intet bytte), det vil si ingen tilleggsdoser enoksaparin dersom siste subkutane dose enoksaparin ble gitt mindre enn 8 timer før oppblåsing av ballongen og bolusdose 0,3 mg/kg intravenøst dersom siste subkutane dose ble gitt mer enn 8 timer før oppblåsing av ballongen. Sammenlignet med ufraksjonert heparin reduserte enoksaparin insidensen av primære endepunkt, sammensatt av død uansett årsak eller myokard- reinfarkt i løpet av de første 30 dager etter randomiseringen [9,9 % i enoksaparingruppen, sammenlignet med 12,0 % i ufraksjonert- 11

12 heparingruppen] med en absolutt risikoreduksjon på 2,1 %, som tilsvarer en 17 % relativ risikoreduksjon (p<0,001). Behandlingsfordelene for enoksaparin, ut fra flere effektparametere, viste at etter 48 timer var det en 35 % relativ risikoreduksjon for reinfarkt, som tilsvarer en absolutt risikoreduksjon på 0,5 %, sammenlignet med behandling med ufraksjonert heparin (p<0,001). Den positive virkningen av enoksaparin på det kombinerte primære endepunktet (død/reinfarkt) var konsistent på tvers av flere undergrupper inkludert alder, kjønn, infarktlokalisasjon, diabeteshistorikk, tidligere hjerteinfarkthistorikk, type fibrinolytikum administrert og tid før behandlingsoppstart med enoksaparin/ufraksjonert heparin. Sammenlignet med ufraksjonert heparin var det en signifikant behandlingsfordel med enoksaparin hos pasienter som fikk PCI innen 30 dager etter randomisering (23 % reduksjon i relativ risiko, tilsvarende en absolutt risikoreduksjon på 3,1 %) eller som ble behandlet medikamentelt (15 % reduksjon i relativ risiko, tilsvarende en absolutt risikoreduksjon på 1,7 %, p=0,27 for interaksjon). Frekvensen av det kombinerte endepunktet død, reinfarkt eller ICH (et mål for netto klinisk fordel) var signifikant lavere (p<0,0001) i enoksaparingruppen (10,1 %) sammenlignet med heparingruppen (12,2 %), noe som tilsvarer en absolutt risikoreduksjon på 2,1 % og en relativ risikoreduksjon på 17 % til fordel for enoksaparin. Den positive påvirkningen av primære endepunkt som ble sett i løpet av de første 30 dager, ble opprettholdt i en 12 måneder lang oppfølging. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper De farmakokinetiske parameterne er fremkommet først og fremst ved målinger av plasma anti-xa aktivitet (gitt i profylaktiske doser) og anti-iia aktivitet, ved de anbefalte doser etter en enkelt og gjentatt subkutan administrasjon og etter en enkelt intravenøs administrasjon. Kvantitativ bestemmelse av både farmakodynamisk og farmakokinetisk aktivitet av anti-xa og anti-iia er bestemt ved validert amidolytisk metode med spesifikke substrater og en enoksaparin-standard som er kalibrert mot den internasjonale standarden for LMWH (NIBSC). Biotilgjengelighet og absorpsjon: Den absolutte biotilgjengeligheten av enoksaparinnatrium etter subkutan injeksjon basert på anti-xa aktivitet, er tilnærmet 100 %. Injeksjonsvolum og dosekonsentrasjon i området mg/ml påvirker ikke farmakokinetiske parametere i friske frivillige. Absorpsjon: Gjennomsnittlig maksimal anti-xa aktivitet sees 3-5 timer etter en enkelt subkutan injeksjon og oppnår verdiene 0,2, 0,4, 1,0 og 1,3 anti-xa IE/ml etter respektive doser på 20 mg, 40 mg, 1 mg/kg og 1,5 mg/kg. En iv bolus på 30 mg umiddelbart fulgt av 1 mg/kg subkutant hver 12. time ga initiale anti-xa toppnivåer på 1,16 IE/ml (n=16) og gjennomsnittlig eksponering tilsvarende 88 % av nivået ved steady-state. Steady-state oppnås etter 2 dager med behandling. Farmakokinetikken til enoksaparin fremstår som lineær i det anbefalte doseområdet. Intra-pasient og inter-pasient variabiliteten er lav. Etter gjentatt subkutan administrasjon av 40 mg 1 gang daglig og 1,5 mg/kg 1 gang daglig i friske frivillige, nås steady-state på dag 2 med en gjennomsnittlig eksponeringsratio omtrent 15 % høyere enn etter en enkelt dose. Aktivitet av enoksaparin ved steadystate forutsies godt ut fra singeldose-kinetikk. Etter gjentatt subkutan administrasjon av 1 mg/kg 2 ganger daglig nås steady-state» ved dag 3-4. Gjennomsnittlig eksponering er om lag 65 % høyere enn 12

13 etter en enkelt dose, og med gjennomsnittlige maksimums- og minimumsnivåer på henholdsvis omtrent 1,2 og 0,52 IE/ml. Ut i fra farmakokinetikken til enoksaparinnatrium er denne forskjellen i steadystate forventet og innenfor det terapeutiske området. Plasma anti-iia aktivitet etter subkutan administrasjon er omtrent ti ganger lavere enn anti-xa aktivitet. Gjennomsnittlig maksimal anti-iia aktivitet sees 3-4 timer etter en subkutan injeksjon og når opptil 0,13 IE/ml og 0,19 IE/ml etter gjentatt administrasjon av hhv. 1 mg/kg 2 ganger daglig og 1,5 mg/kg 1 gang daglig. Distribusjon: Distribusjonsvolumet av enoksaparin målt ved anti-xa aktivitet er omtrent 5 liter og tilnærmet lik blodvolumet. Eliminasjon og metabolisme: Enoksaparinnatrium har lav clearance med gjennomsnittlig anti-xa plasma clearance på 0,74 liter/time etter intravenøs infusjon på 1,5 mg/kg gitt over 6 timer. Eliminasjonen er monofasisk, hvor halveringstiden er i området ca. 4 timer etter en enkelt subkutan dose til ca. 7 timer etter gjentatt administrering. Enoksaparinnatrium metaboliseres hovedsakelig i leveren ved desulfatering og/eller depolymerisering til stoffer med lavere molekylvekt og mye lavere biologisk effekt. Renal clearance av aktive fragmenter representerer ca. 10 % av den administrerte dosen og total renal utskillelse av aktive og ikke-aktive fragmenter 40 % av dosen. Farmakokinetikk i spesielle populasjoner: Eldre: Ut i fra farmakokinetiske analyser kan man si at den kinetiske profilen til enoksaparinnatrium ikke er endret hos eldre personer sammenlignet med yngre når nyrefunksjonen er normal. Imidlertid, siden nyrefunksjonen er kjent for å bli svekket med alderen, kan eldre pasienter utvise nedsatt eliminasjon av enoksaparinnatrium (se pkt. 4.2, pkt. 4.4 og pkt. 5.2). Nedsatt nyrefunksjon: Et lineært forhold mellom anti-xa plasma clearance og kreatinin clearance ved steady-state er observert, noe som indikerer nedsatt clearance av enoksaparinnatrium hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Etter gjentatte subkutane doser av 40 mg gitt en gang daglig er anti-xa eksponering, representert ved AUC, ved steady-state marginalt økt ved mild (kreatinin clearance ml/min) og moderat (kreatinin clearance ml/min) grad av nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med alvorlig grad av nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance <30 ml/min), er AUC ved steadystate signifikant økt, gjennomsnittlig med 65 % etter gjentatte subkutane doser av 40 mg en gang daglig (se pkt. 4.2 og pkt. 4.4). Vekt: Gjennomsnittlig AUC for anti-xa aktivitet ved steady-state er marginalt høyere hos overvektige friske frivillige (BMI kg/m 2 ) sammenlignet med normalvektige kontroller etter gjentatte subkutan dosering med 1,5 mg/kg gitt 1 gang daglig, mens Amax (maksimal absorpsjon) ikke er forhøyet. Vektjustert clearance er lavere hos overvektige ved subkutan administrasjon. Ved ikkevektjustert dosering av en enkelt subkutan dose på 40 mg, fant man at anti-xa-eksponeringen var 52 % høyere i kvinner med lav vekt (<45 kg) og 27 % høyere i menn med lav vekt (<57 kg), sammenlignet med normalvektige kontroller (se pkt. 4.4). Hemodialyse: I en studie var eliminasjonsraten tilsynelatende lik, mens AUC var dobbelt så høy som i kontrollindividene etter en enkelt intravenøs dose på 0,25 eller 0,5 mg/kg. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet, og reproduksjonstoksisitet, foruten forventede 13

14 farmakologiske effekter. Ingen langtidsstudier er blitt gjennomført for å vurdere det karsinogene potensialet av enoksaparin. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Ferdigfylte sprøyter og sylinderampuller: vann til injeksjonsvæsker. Hetteglass: benzylalkohol (15 mg/ml) og vann til injeksjonsvæsker. 6.2 Uforlikeligheter Subkutan injeksjon Må ikke blandes med andre legemidler. Intravenøs (bolus) injeksjon (kun for indikasjonen akutt STEMI) Enoksaparin kan administreres sammen med fysiologisk saltvann (0,9 %) eller med 5 % glukoseoppløsning. 6.3 Holdbarhet Sylinderampuller/hetteglass: 2 år Ferdigfylt sprøyte: 3 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 C. Må ikke fryses (gjelder ferdigfylte sprøyter og sylinderampuller). Flerdosehetteglasset som inneholder benzylalkohol må ikke oppbevares i mer enn 28 dager etter at det er tatt i bruk. 6.5 Emballasje (type og innhold) 100 mg/ml: Ferdigfylte sprøyter: 10 x 0,2 ml 50 x 0,2 ml 10 x 0,4 ml 50 x 0,4 ml Sylinderampuller til bruk i autoinjektor: 2 x 0,2 ml 7 x 0,2 ml 10 x 0,2 ml 2 x 0,4 ml 7 x 0,4 ml 10 x 0,4 ml Hetteglass: 3 ml 10 x 0,6 ml 10 x 0,8 ml 10 x 1 ml 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ferdig tilberedt oppløsning i ferdigfylte sprøyter, sylinderampuller til autoinjektor eller hetteglass. Hetteglasset inneholder konserveringsmiddel. Autoinjektor: Pasienten må henstilles til å lese bruksanvisningen nøye. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN 14

15 sanofi-aventis Norge AS Postboks Lysaker 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMRE 7507 (100 mg/ml) (100 mg/ml med konserveringsmiddel) 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Ferdigfylte sprøyter 100 mg/ml: 05 februar 1990 / 05 februar 2010 Hetteglass 100 mg/ml: 06 november 1997 / 05 februar 2010 Sylinderampulle 100 mg/ml: 04 mai 1999 / 05 februar OPPDATERINGSDATO