VEDLEGG I PREPARATOMTALE

Transkript

1 VEDLEGG I PREPARATOMTALE 1

2 Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering. 1. LEGEMIDLETS NAVN Thorinane IE (20 mg) i 0,2 ml injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver ferdigfylte sprøyte med 0,2 ml inneholder IE (20 mg) enoksaparinnatrium. Hver ml inneholder 100 mg enoksaparinnatrium. Produsert av tarmslimhinner fra svin. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte. Klar, fargeløs til blekgul oppløsning. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Thorinane er indisert hos voksne for: - Profylakse av venøs tromboembolisme, særlig hos pasienter som gjennomgår ortopedisk, generell eller onkologisk kirurgi. - Profylakse mot venøs tromboembolisme hos pasienter som er sengeliggende på grunn av akutt sykdom, inkludert akutt hjertesvikt, akutt respirasjonssvikt, alvorlige infeksjoner samt forverring av revmatiske sykdommer som immobiliserer pasienten (gjelder for styrken 40 mg/0,4 ml). - Behandling av dyp venetrombose (DVT), med eller uten lungeemboli. - Behandling av ustabil angina og hjerteinfarkt uten Q-takk i kombinasjon med acetylsalisylsyre (ASA). - Behandling av akutt hjerteinfarkt med ST-segmentelevasjon (STEMI), inkludert pasienter som vil bli behandlet konservativt eller som senere vil gjennomgå perkutan koronar angioplastikk (gjelder styrker på 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml og 100 mg/1 ml). - Forebyggelse av blodpropper i ekstrakorporeal sirkulasjon under hemodialyse. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Voksne 2

3 Profylakse av venøs tromboembolisme, særlig hos pasienter som gjennomgår ortopedisk, generell eller onkologisk kirurgi Hos pasienter med middels risiko for venøs tromboembolisme (f.eks. etter abdominalkirurgi) er den anbefalte dosen 20 mg enoksaparinnatrium subkutant én gang daglig. Vanligvis blir behandling med enoksaparinnatrium gitt i 7 til 10 dager. Hos noen pasienter kan denne behandlingstiden være lenger. I tilfeller der det er økt risiko for venetrombose og embolisme, bør enoksaparinnatrium administreres inntil pasienten blir mobilisert. Hos pasienter som gjennomgår generell kirurgi bør første dosen gis 2 timer før operasjonen. Hos pasienter med større risiko for venøs tromboembolisme (f.eks. før ortopedisk kirurgi) er den anbefalte dosen 40 mg enoksaparinnatrium subkutant én gang daglig, og den første dosen bør gis ca. 12 timer før operasjonen. Profylakse mot venøs tromboembolisme, særlig hos pasienter som er immobiliserte på grunn av alvorlig sykdom, inkludert akutt hjertesvikt, akutt respirasjonssvikt, alvorlige infeksjoner samt forverring av revmatiske sykdommer som immobiliserer pasienten (gjelder styrken 40 mg/0,4 ml). Den anbefalte dosen med enoksaparinnatrium er 40 mg subkutant én gang daglig. Behandling med enoksaparinnatrium skal gis i minst 6 dager og fortsettes inntil full mobilisering er gjenopprettet, maksimalt i 14 dager. Behandling av dyp venetrombose, med eller uten lungeemboli. Enoksaparinnatrium kan gis subkutant, enten med en dose på 1,5 mg/kg kroppsvekt (bw) én gang daglig eller med en dose på 1 mg/kg kroppsvekt to ganger daglig. Den anbefalte dosen hos pasienter med tromboemboliske komplikasjoner er 1 mg/kg bw subkutant to ganger daglig. Behandlingen blir vanligvis gitt i 5 dager. Oral antikoagulant behandling bør igangsettes når det er hensiktsmessig, og behandling med enoksaparinnatrium bør fortsette inntil antitrombotisk effekt er oppnådd. Behandling av ustabil angina og hjerteinfarkt uten Q-takk i kombinasjon med oral acetylsalisylsyre (ASA). Den anbefalte dosen med enoksaparinnatrium er 1 mg/kg bw subkutant hver 12 time, gitt samtidig med oral ASA med en dose på 100 til 325 mg én gang daglig. Hos disse pasientene bør enoksaparinnatrium gis i minst 2 dager, og behandlingen bør fortsette inntil behandlingsmålsettingen er oppnådd. Den vanlige varigheten av behandlingen er 2 til 8 dager. Behandling av akutt STEMI, inkludert pasienter som vil bli behandlet konservativt eller som senere vil gjennomgå perkutan koronar angioplastikk (gjelder styrker på 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml og 100 mg/1 ml). Den anbefalte dosen med enoksaparinnatrium er én enkelt intravenøs injeksjon av 30 mg med tillegg av, umiddelbart etter den intravenøse injeksjonen, en subkutan dose på 1 mg/kg, etterfulgt av 1 mg/kg, administrert subkutant hver 12. time (maksimalt 100 mg for hver av de to første dosene, etterfulgt av 1 mg/kg bw subkutant). For dosering av pasienter 75 år, se pkt. 4.2, Eldre. Når det administreres sammen med et trombolytisk middel (fibrinspesifikt eller ikke-fibrinspesifikt), bør enoksaparinnatrium gis i intervallet 15 minutter før og 30 minutter etter oppstart av fibrinolytisk behandling. Alle pasienter bør få ASA umiddelbart etter diagnostisering av akutt STEMI så lenge det ikke finnes noen kontraindikasjoner (legemidlet skal gis med en dose på 75 mg til 325 mg én gang daglig). Behandlingen med enoksaparinnatrium kan gis i 8 dager eller inntil utskriving fra sykehus, avhengig av hva som kommer først. For pasienter som behandles med perkutan koronar intervensjon (PCI): Dersom den siste subkutane dosen med enoksaparinnatrium ble gitt mindre enn 8 timer før oppfyllingen av ballongen, vil det ikke være nødvendig med en ekstra dose. Dersom den siste subkutane dosen ble gitt mer enn 8 timer før oppfyllingen av ballongen, bør det gis en intravenøs bolus av enoksaparinnatrium på 0,3 mg/kg bw. 3

4 Forebygging av ekstrakorporeale tromber under hemodialyse Den anbefalte dosen med enoksaparinnatrium er 1 mg/kg bw, gitt i den arterielle delen av dialyseenheten ved begynnelsen av behandlingen. Dette rekker normalt for 4 timers dialyse. Hvis det oppstår fibrinringer, f.eks. etter en lenger økt enn vanlig, kan man gi ytterligere 0,5 til 1 mg/kg bw. Til pasienter med stor blødningsrisiko, kan man dosere 0,5 mg/kg bw ved dobbel vaskulær adgang eller 0,75 mg/kg ved enkel vaskulær adgang. Spesielle pasientgrupper: Eldre Ved akutt hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon hos pasienter eldre enn 75 år brukes ikke intravenøs bolus som startdose. Start med 0,75 mg/kg bw subkutant hver 12. time (maks 75 mg sc. for de første to doser), deretter 0,75 mg/kg bw sc. for de gjenværende doser. For andre indikasjoner er det ikke nødvendig med dosejusteringer hos eldre pasienter, med mindre nyrefunksjonen er svekket (se pkt. 4.2 Nedsatt nyrefunksjon ; pkt. 4.4 Blødning hos eldre, Nedsatt nyrefunksjon" samt pkt. 5.2). Pediatrisk populasjon Sikkerhet og effekt av enoksaparinnatrium hos pasienter under 12 år er ikke fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data. Nedsatt nyrefunksjon Alvorlig nedsatt nyrefunksjon Da eksponering for enoksaparinnatrium er signifikant økt i denne gruppen, er dosejustering nødvendig hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min) etter følgende tabeller: Anbefalte dosejusteringer for terapeutiske doseområder med enoksaparinnatrium Standarddosering Dosering hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon 1 mg/kg bw subkutant to ganger daglig 1 mg/kg bw subkutant én gang daglig 1,5 mg/kg bw subkutant én gang daglig 1 mg/kg bw subkutant én gang daglig For behandling av akutt hjerteinfarkt med ST-segmentelevasjon (STEMI) hos pasienter < 75 år En iv bolus 30 mg med tillegg av 1 mg/kg sc, En iv bolus 30 mg med tillegg av 1 mg/kg sc, etterfulgt av 1 mg/kg sc to ganger daglig. etterfulgt av 1 mg/kg sc én gang daglig. (Høyst 100 mg for hver av de to første sc dosene) (Høyst 100 mg kun for den første sc-dosen) For behandling av akutt STEMI hos eldre pasienter 75 år 0,75 mg mg/kg sc to ganger daglig uten bolus som startdose (Høyst 75 mg for hver av de to første sc dosene) 1 mg/kg sc én gang daglig uten bolus som startdose (Høyst 100 mg kun for den første sc-dosen) Dosejusteringer for profylaktiske doseområder med enoksaparinnatrium Standarddosering Dosering hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon 40 mg sc én gang daglig. 20 mg sc én gang daglig. 20 mg sc én gang daglig. 20 mg sc én gang daglig. De anbefalte dosejusteringene gjelder ikke hemodialyseindikasjonen. 4

5 Moderat og lett nedsatt nyrefunksjon Selv om det ikke foreligger anbefaling om dosejustering hos pasienter med moderat (kreatininclearance ml/min) eller lett nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance ml/min), tilrådes nøye klinisk overvåking under behandling med enoksaparinnatrium. Se også pkt. 4.4 Nedsatt nyrefunksjon samt pkt Nedsatt leverfunksjon På grunn av manglende kliniske studier bør det utvises forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Kroppsvekt Det anbefales ikke noen dosejusteringer hos pasienter med svært høy eller svært lav kroppsvekt (se pkt. 4.4 og 5.2). Spinal- og/eller epiduralanestesi: Det må også utvises forsiktighet hos pasienter som får spinal- og (eller) epiduralanestesi. Det kan være nødvendig med dosejustering (se pkt. 4.2). Administrasjonsmåte Subkutan injeksjon Enoksaparinnatrium administreres som subkutan injeksjon for profylakse mot venøs tromboembolisme, for behandling av DVT, ustabil angina og myokardinfarkt uten Q-takk og akutt hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon (STEMI). Intravenøs injeksjon Ved behandling av skutt STEMI bør behandlingen starte med en enkelt hurtig intravenøs bolus injeksjon, straks etterfulgt av en subkutan injeksjon. Injeksjon gjennom den arterielle delen av den ekstrakorporeale kretsen For å forebygge ekstrakorporeal blodproppdannelse under hemodialyse skal enoksaparinnatrium gis som injeksjon i den arterielle delen av den ekstrakorporeale kretsen. Thorinane må ikke administreres intramuskulært. Subkutan injeksjon Det er best å foreta injeksjonen som en dyp subkutan injeksjon mens pasienten ligger på ryggen. Injeksjonsstedet bør byttes mellom høyre og venstre side av mageregionen/flankene. Hele nålen skal stikkes rett inn i hudfolden som holdes forsiktig mellom tommelen og pekefingeren. Huden skal ikke slippes før injeksjonen er helt ferdig. Ikke gni på stikkstedet etter administrasjon av enoksaparinnatrium. Hvis det benyttes en ferdigfylt 20 mg eller 40 mg sprøyte, skal luftboblen i sprøyten ikke fjernes før injeksjon da det kan medføre en reduksjon av dosen. 4.3 Kontraindikasjoner - Overfølsomhet overfor virkestoffet(ene) eller overfor, heparin eller heparinderivater, inkludert andre lavmolekylære hepariner. - Akutt bakteriell endokarditt - Alvorlige koagulasjonsforstyrrelser - Større blødning - Trombocytopeni hos pasienter med en positiv in-vitro aggregasjonstest ved nærvær av enoksaparin - Aktivt gastrisk og/eller duodenalt sår 5

6 - Slag (unntatt apopleksi etter arteriell blokkering) - Økt blødningsrisiko. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Økt blødningsrisiko. Blødninger kan oppstå hvor som helst (se pkt. 4.8). Dersom det oppstår blødning, skal blødningsstedet lokaliseres og hensiktsmessig behandling igangsettes. Enoksaparinnatrium skal anvendes med forsiktighet i situasjoner med økt blødningsrisiko, som for eksempel: - hemostaseforstyrrelser (koagulasjonsforstyrrelser eller unormal oppløsning av blodpropper) - tidligere gastrisk og/eller duodenalt sår, - nylig iskemisk slag - dekompensert alvorlig hypertensjon - diabetisk retinopati - nylig gjennomgått nevrokirurgi eller øyeoperasjoner - samtidig behandling med andre legemidler som påvirker hemostasen Heparin-indusert trombocytopeni: Enoksaparinnatrium skal anvendes med stor forsiktighet hos pasienter med trombocytopeni, forårsaket av heparin, med eller uten trombose. Risikoen for trombocytopeni på grunn av heparinbruk kan vedvare i flere år. Dersom det mistenkes trombocytopeni på grunn av heparinbruk, har tester av blodplateaggregasjon, utført in vitro, begrenset diagnostisk verdi. Enhver beslutning om bruk av enoksaparinnatrium i disse tilfellene skal treffes etter konsultasjon av en ekspert på dette området. Overvåking av blodplater Ved bruk av lavmolekylære hepariner er det risiko for heparin-indusert trombocytopeni med dannelse av antistoffer. Trombocytopeni oppstår vanligvis mellom 5. og 21. dag etter initiering av behandling med enoksaparinnatrium. Det anbefales derfor måling av antall blodplater før initiering av behandling med enoksaparinnatrium og deretter regelmessig under behandlingen. Ved observasjon av signifikant fall i platetallet (30-50 % av initial verdi), må behandlingen med enoksaparinnatrium avbrytes umiddelbart og pasienten settes på annen behandling. Hyperkalemi Heparin kan undertrykke adrenal utskillelse av aldosteron, og det kan føre til hyperkalemi, særlig hos pasienter med diabetes mellitus, kronisk nyresvikt, eksisterende metabolsk acidose, økt plasmakalium eller hos pasienter som bruker kaliumsparende diuretika. Risikoen for hyperkalemi synes å være større under langtidsbehandling, men hyperkalemi er vanligvis reversibel. Kalium i plasma bør måles hos risikopasienter før initiering av heparinbehandlingen og deretter overvåkes regelmessig, særlig hvis behandlingen forlenges til mer enn 7dager. Spinal- og/eller epiduralanestesi: Samtidig administrasjon av enoksaparinnatrium og utførelse av spinal-/epiduralanestesi kan medføre intramedullært hematom. Dette kan føre til langvarig eller permanent lammelse. Slike komplikasjonen oppstår sjelden ved bruk av enoksaparinnatrium i doser på 40 mg daglig eller mindre. Risikoen for intramedullært hematom økes dersom det gis større doser med enoksaparinnatrium, det anvendes permanente epiduralkatetre etter kirurgi eller dersom det anvendes samtidige legemidler som påvirker hemostasen, f.eks. ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID) (se pkt. 4.5). Risikoen for intramedullært hematom synes også større i tilfelle av post-traumatiske lesjoner og flere punksjoner av den cerebrospinale aksen eller etter kirurgi hos pasienter med tidligere spinale misdannelser. For å redusere den potensielle blødningsrisikoen i spinalkanalen forbundet med samtidig bruk av enoksaparinnatrium og anestesi eller analgesi ved bruk av subaraknoidal eller epidural administrasjonsvei bør legemidlets farmakokinetiske profil vurderes (se pkt. 5.2). Det anbefales å innføre eller fjerne et kateter når dem antitrombotiske effekten av enoksaparin er lav. Nøyaktig fastsettelse av tidspunktet der tilstrekkelig lav antikoagulant effekt er oppnådd hos hver enkelt pasient 6

7 er imidlertid ikke kjent. Plassering og fjerning av kateter må utføres minst 12 timer etter administrering av lavere doser enoksaparinnatrium (20 mg eller 40 mg en gang daglig, 30 mg en eller to ganger daglig), og minst 24 timer etter administrering av høyere doser enoksaparin (0,75 mg/kg eller 1 mg/kg to ganger daglig, eller 1,5 mg/kg bw en gang daglig). Anti-Xa-nivåer er fremdeles påvisbare ved disse tidspunktene. Forsinkelse av innføring eller fjerning av et kateter sikrer ikke at intramedullært hematom ikke forekommer. Pasienter som får 0,75 mg/kg bw to ganger daglig eller 1 mg/kg bw to ganger daglig bør ikke få den andre enoksaparindosen i regime med dosering to ganger daglig, slik at det oppnås et lenger intervall før innføring eller fjerning av et kateter. Ingen spesifikk anbefaling kan gis mht. tidspunkt for neste enoksaparindose etter fjerning av kateter, men en utsettelse på minst 4 timer bør vurderes etter en nytte-risikovurdering av tromboserisiko og blødningsrisiko mht. inngrepets natur og pasientens risikofaktorer. Utskillelsen av enoksaparin hos pasienter med kreatininclearance < 30 ml/minutt er forlenget, dette må tas med i vurderingen. Hos disse pasientene bør det vurderes å fordoble utsettelsestiden før fjerning av kateter til minst 24 timer for de laveste dosene (30 mg én gang daglig) og minst 48 timer for den høyere doseringen (1 mg/kg bw/dag). Dersom det besluttes å gi antikoagulasjon sammen med epidural-/spinalanestesi eller lumbalpunksjon, må det utvises forsiktighet og foretas hyppige kontroller for å oppdage eventuelle tegn og symptomer på nevrologisk svikt, som ryggsmerter, sensoriske eller motoriske defekter (nummenhet eller kraftløshet i bena), eller dysfunksjon i tarm og/eller blære. Pasienten må instrueres om å informere sykepleier eller lege straks hvis noen av symptomene nevnt over skulle forekomme. Ved mistanke om spinalt hematom må rask diagnose og behandling inkl. spinal dekompresjon igangsettes straks. Perkutan koronar intervensjon (PCI). For å minske risikoen for blødning etter vaskulære inngrep ved behandling av ustabil angina, myokardinfarkt uten Q-takk og akutt hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon, må de anbefalte doseringsintervallene for enoksaparinnatrium følges nøye. Det er viktig å oppnå hemostase ved innstikkstedet etter PCI. I de tilfeller en lukkemekanisme brukes kan innføringshylsen fjernes med en gang. Hvis en manuell kompresjonsmetode brukes, skal innføringshylsen fjernes 6 timer etter den siste intravenøse/subkutane dosen med enoksaparinnatrium. Hvis behandling med enoksaparinnatrium fortsetter, skal den neste dosen ikke gis før 6-8 timer etter at innføringshylsen er fjernet. Prosedyrestedet bør observeres for å kunne oppdage tegn til blødninger eller dannelse av hematomer. Kunstige hjerteklaffer: Det finnes ingen adekvate studier som vurderer de antikoagulante egenskapene til enoksaparinnatrium hos pasienter med kunstige hjerteklaffer, og derfor er bruk av enoksaparinnatrium ikke anbefalt. Begrensede data og konfunderende faktorer hos pasienter med kunstige hjerteklaffer som er blitt behandlet med enoksaparin (inkludert gravide kvinner og fostre som kan ha økt risiko for tromboemboliske hendelser, se pkt. 4.6) tilsier at enoksaparin ikke skal brukes hos pasienter med kunstige hjerteklaffer. Blødning hos eldre Ved bruk av forebyggende doser er det ikke observert økt tendens til blødning hos eldre. Ved terapeutiske doser kan eldre pasienter (spesielt de som er åtti år eller eldre) ha større risiko for blødninger. Nøye klinisk overvåking tilrådes i denne pasientgruppen (se pkt. 4.2 og 5.2). Nedsatt nyrefunksjon Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon er økt eksponering for enoksaparinnatrium forbundet med økt risiko for blødning. Siden eksponeringen for enoksaparinnatrium er signifikant økt hos pasienter med alvorlig grad av nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min), er en dosejustering anbefalt for terapeutiske og profylaktiske doser. Selv om dosejustering ikke er anbefalt hos pasienter med moderat (kreatininclearance 30 til 50 ml/min) og mild (kreatininclearance 50 til 80 ml/min) nedsatt nyrefunksjon, tilrådes påpasselig klinisk overvåking under behandling med enoksaparinnatrium (se pkt. 4.2 og pkt. 5.2). 7

8 Pasienter med lav kroppsvekt En økning i eksponeringen for enoksaparinnatrium ved profylaktiske doser (ikke vektjusterte) er blitt observert hos kvinner med lav vekt (< 45 kg) og menn med lav vekt (< 57 kg), noe som kan føre til økt risiko for blødning. Derfor tilrådes nøye klinisk overvåking av disse pasientene (se pkt. 5.2). Pasienter med fedme Pasienter med fedme har høyere risiko for tromboembolisme. Sikkerhet og effekt av profylaktiske doser hos pasienter med fedme (BMI > 30 kg/m 2 ) er ikke fullstendig klarlagt, og det finnes ingen konsensus for dosejustering. Disse pasientene bør overvåkes nøye mht. tegn og symptomer på tromboembolisme. Laboratorieprøver I doser brukt ved profylakse mot dyp venetrombose påvirker enoksaparinnatrium ikke blødningstid eller standard blodkoagulasjonstester signifikant. Plateaggregasjonen eller bindingen av fibrinogen til platene påvirkes heller ikke. Ved inntak av høyere doser enoksaparinnatrium kan økning i aktivert partiell tromboplastintid (APTT) og aktivert koagulasjonstid (ACT) forekomme. Forlenget APTT og ACT er ikke lineært korrelert med økning av enoksaparinnatriums antitrombotiske aktivitet. Derfor er målinger av APTT of ACT upålitelige og uegnet til å måle aktivitet av enoksaparinnatrium. Risikovurdering og klinisk overvåking er de beste indikatorer på potensiell blødningsrisiko. Generelt er det ikke nødvendig med rutinemessig overvåking av anti-xa aktivitet. Overvåking av anti-xa aktivitet bør imidlertid vurderes hos pasienter som behandles med lavmolekylært heparin med økt blødningsrisiko (f.eks. pasienter med nedsatt nyrefunksjon, eldre, eller med ekstrem kroppsvekt) eller aktiv blødning. Natriuminnhold Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) pr. dose, dvs. er tilnærmet "natriumfritt". 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Det anbefales at behandling med midler som påvirker hemostasen om mulig avsluttes før behandling med enoksaparin startes, med mindre bruken av disse er svært viktig Slike substanser er: systemiske salisylater, acetylsalisylsyre og andre NSAID-preparater inkludert ketorolac, dekstran og klopidogrel, systemiske glukokortikosteroider, trombolytika, antikoagulantia og andre platehemmere, inkludert glykoprotein IIb/IIIa-antagonister Dersom kombinasjonen ikke kan unngås, bør enoksaparin brukes med nøye klinisk overvåking og laboratorieprøver med tanke på blodpropper. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Dyrestudier har ikke vist dokumentasjon på føtotoksisitet eller teratogenisitet. Hos drektig rotte er overføring av 35 S-enoksaparin over maternal placenta til fosteret minimal. Hos mennesker er det ingen bevis på at enoksaparin passerer placentabarrieren under annet trimester av svangerskapet. Det er ingen tilgjengelige opplysninger om første og tredje trimester. Siden det ikke er noen studier av gravide kvinner med tilstrekkelig styrke eller som er godt kontrollerte, og siden dyrestudier ikke alltid kan predikere human respons, bør dette legemidlet kun brukes under graviditet dersom legen har fastslått et klart behov. Bruk av enoksaparin som tromboseprofylakse hos gravide kvinner med kunstige hjerteklaffer er ikke tilstrekkelig studert. I en klinisk studie (utført i Afrika) av gravide kvinner med kunstige hjerteklaffer som fikk enoksaparin (1 mg/kg bw to ganger daglig) for å redusere risikoen for tromboembolisme, utviklet 2 av 8 kvinner blodpropper som medførte blokkering av klaffen og førte til fatal utgang for både mor og foster. Det har vært isolerte rapporter etter markedsføring om klaffetromboser hos 8

9 gravide kvinner med kunstige hjerteklaffer mens de fikk enoksaparin som tromboseprofylakse. Gravide kvinner med kunstige hjerteklaffer kan ha økt risiko for tromboembolisme. Enoksaparinnatrium anbefales ikke til bruk hos gravide kvinner med kunstige hjerteklaffer (se pkt.4.4). Amming Hos diegivende rotter er konsentrasjonen av 35 S-enoksaparin eller dets merkede metabolitter i melk svært lav. Det er ikke kjent om uendret enoksaparin utskilles i human morsmelk. Oral absorpsjon av enoksaparin er usannsynlig. Som en forsiktighetsregel bør ammende mødre som får enoksaparin tilrådes å unngå amming. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Enoksaparin har liten eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Sammendrag av sikkerhetsprofilen: Blødning Blødninger var de vanligst rapporterte bivirkningene i kliniske studier. Disse omfattet store blødninger, rapportert hos maksimalt 4,2 % av pasientene (kirurgiske pasienter 1 ). Noen av disse tilfellene har vært fatale. Som for andre antikoagulantia kan det under enoksaparinbehandling oppstå blødning hvis det er andre risikofaktorer tilstede, som lesjoner med økt blødningstendens, invasiv behandling eller samtidig bruk av legemidler som påvirker hemostasen (se pkt. 4.4 og 4.5). Bivirkningstabell Enoksaparin er blitt brukt av totalt pasienter i kliniske studier. Testene omfattet pasienter med risiko for tromboembolisme som fikk enoksaparin som forebyggelse av venetromboser etter ortopedisk eller abdominal kirurgi, pasienter var sengeliggende på grunn av akutt medisinsk sykdom og fikk enoksaparin som forebyggelse av venetromboser, 559 pasienter fikk enoksaparin som behandling av DVT, komplisert eller ukomplisert av lungeemboli, pasienter fikk enoksaparin som behandling av ustabil angina og myokardinfarkt uten Q-takk og pasienter fikk enoksaparin som behandling av akutt hjerteinfarkt med ST-segmentelevasjon. Bivirkningene som ble observert i kliniske studier og rapportert i erfaringer etter markedsføring er beskrevet nedenfor. Frekvensene er definert som: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til < 1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100), sjeldne ( 1/ til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000) og ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Bivirkningene etter markedsføring er basert på spontanrapportering. Derfor er hyppigheten av disse bivirkningene ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). 9

10 MedDRA organklassesys tem Karsykdomme r Sykdommer i blod og lymfatiske organer Alle indikasjoner Ikke kjent: Tilfeller av spinalt hematom (eller neuraksialt hematom) er rapportert ved samtidig bruk av enoksaparinnatri um og spinal- /epiduralanestesi eller spinalpunksjon og postoperative inneliggende katetre. Disse bivirkningene har ført til ulike grader av nevrologiske skader, inkludert langvarig eller permanent lammelse (se pkt. 4.4). Ikke kjent: Hemoragisk anemi, tilfeller av immun-allergisk trombocytopeni med trombose, hos noen av disse ble trombosen komplisert av organinfarkt eller iskemi i lemmer (se pkt. 4.4), eosinofili. Profylaks e hos kirurgiske pasienter Svært vanlige: Blødning* Sjeldne: Retroperit oneal blødning Svært vanlige: Trombocyt ose** Vanlige: Trombocyt openi Profylaks e hos medisinsk e pasienter Vanlige: Blødning* Mindre vanlige: Trombocy topeni Pasienter med DVT, med eller uten lungeemb oli Svært vanlige: Blødning* Mindre vanlige: Intrakrania l blødning Retroperit oneal blødning Svært vanlige: Trombocyt ose** Vanlige: Trombocyt openi Pasienter med ustabil angina og MI uten Q-takk Vanlige: Blødning* Sjeldne: Retroperit oneal blødning Mindre vanlige: Trombocy topeni Behandlin g hos pasienter med akutt STEMI Vanlige: Blødning* Mindre vanlige: Intrakrania l blødning Retroperit oneal blødning Vanlige: Trombocyt ose** Trombocyt openi Svært sjeldne: Immunallergisk trombocyt openi Forstyrrelser i immunsystem et Vanlige: Allergisk reaksjon Sjeldne: Anafylaktisk/ana fylaktoid reaksjon Ikke kjent: Anafylaktisk / 10

11 Nevrologiske sykdommer Sykdommer i lever og galleveier anafylaktoid reaksjon inkludert sjokk Ikke kjent: Hodepine Svært vanlige: Forhøyede leverenzymer (hovedsakelig transaminaser ***) Ikke kjent: Hepatocellulær leverskade; kolestatisk leverskade Hud- og underhudssyk dommer Vanlige: Urtikaria, pruritus, erytem Sykdommer i muskler, Mindre vanlige: Bulløs dermatitt Ikke kjent: - Kutan vaskulitt, hudnekrose, vanligst ved injeksjonsstedet ((forut for slike reaksjoner opptrer ofte purpura eller infiltrerende og smertefulle erytematøse plakk). Behandling med enoksaparinnatri um bør avbrytes. - Noduler ved injeksjonsstedet (inflammatorisk e noduler som ikke var cyster med enoksaparin). Disse forsvinner etter få dager og avbryting av behandlingen er unødvendig. - Alopesi Ikke kjent: Osteoporose 11

12 bindevev og skjelett Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjo nsstedet: etter langtidsbehandli ng (mer enn 3 måneder) Vanlige: Hematom, smerte og andre reaksjoner på injeksjonsstedet Undersøkelser Mindre vanlige: Lokal irritasjon, hudnekrose på injeksjonsstedet Sjeldne: Hyperkalemi *: som f.eks. hematom, ekkymose andre steder enn injeksjonsstedet, sårhematom, hematuri, epistakse og gastrointestinal blødning. **: Blodplateøkning > 400 x 10 9 /l ***: transaminasenivåer > 3 ganger den øvre normalgrense : som f.eks. Ødem på injeksjonsstedet, blødning, hypersensitivitet, inflammasjon, masse, smerte eller reaksjon (NOS) på injeksjonsstedet. 1 Hos kirurgiske pasienter ble blødningskomplikasjonene vurdert som store: (1) dersom blødningen forårsaket en signifikant klinisk hendelse, eller (2) dersom ledsaget av en hemoglobinreduksjon 2 g/dl eller transfusjon av 2 eller flere enheter av blodprodukter. Retroperitoneale og intrakraniale blødninger ble alltid vurdert som store. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V 4.9 Overdosering Tegn og symptomer Utilsiktet overdosering av enoksaparinnatrium etter intravenøs, ekstrakorporeal eller subkutan administrasjon kan gi blødningskomplikasjoner Orale doser med enoksaparin blir dårlig absorbert, og selv store doser bør ikke føre til noen alvorlige konsekvenser. Dette kan kontrolleres ved plasmaanalyser av anti-xa og anti-iia-aktiviteter. Behandling Antikoagulasjonseffekten kan i store trekk nøytraliseres med protaminsulfat eller protaminhydroklorid, gitt som langsom intravenøs injeksjon. Dosen av protamin er avhengig av hvor mye enoksaparin som er injisert, hvor 1 mg protaminsulfat nøytraliserer antikoagulasjonseffekten av 1 mg enoksaparin hvis enoksaparin er gitt i løpet av de siste 8 timer. Hvis enoksaparinnatrium er gitt mer enn 8 timer før administrasjon av protamin, eller hvis det besluttes at det er nødvendig med gjentatt dosering av protamin, gis 0,5 mg protamin per 1 mg enoksaparinnatrium. Dersom enoksaparinnatrium er gitt mer enn 12 timer tidligere, er ikke injeksjon av protamin nødvendigvis påkrevd. Selv ved høye doser protamin kan anti-xa aktiviteten av enoksaparinnatrium aldri nøytraliseres fullstendig (maksimalt 60 %). 12

13 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antitrombotiske midler, heparingruppen. ATC-kode: B01A B05 Virkningsmekanisme Enoksaparin er et lavmolekylært heparin med en gjennomsnittlig molekylvekt på ca dalton. In vitro-renset enoksaparin har en høy anti-xa aktivitet (anti-xa) (ca. 100 IE/mg) og lav antifaktor IIa (anti-iia) eller antitrombinaktivitet (ca. 28 IE/mg). Den antitrombotiske aktiviteten er mediert av antitrombin III (ATIII) som fører til antitrombotisk effekt hos mennesker. I tillegg til anti-xa og IIa-aktivitet er ytterligere antikoagulante og antiinflammatoriske egenskaper identifisert i studier med friske frivillige og pasienter samt i prekliniske modeller. Disse omfatter ATIII-avhengig hemming av andre koagulasjonsfaktorer, som faktor VIIa, induksjon av frisetting av endogent TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor) samt ved å redusere utskillelse av von Willebrand faktor (vwf) fra vaskulært endotel i blodsirkulasjonen. Disse faktorene er kjent for å bidra til den totale antitrombotiske effekten av enoksaparin. Klinisk effekt og sikkerhet Behandling av ustabil angina og myokardinfarkt uten Q-takk I en stor multisenter, dobbeltblind studie undersøkte man pasienter som var innlagt i den akutte fasen av ustabil angina og myokardinfarkt uten Q-takk. Tilfeldig utvalgte pasienter fikk ASA oralt med en dose på 100 til 325 mg én gang daglig i kombinasjon med intravenøs infusjon av ufraksjonert heparin i en dose som var individuelt justert til APTT eller i kombinasjon med enoksaparin, administrert subkutant med en dose på 1 mg/kg bw hver 12. time. Pasientene ble behandlet på sykehus inntil klinisk stabilisering, revaskularisering eller utskriving. Liggetiden var fra 2 til 8 dager Kliniske data for 30 dager ble innsamlet. Enoksaparin reduserte tilbakefallsratene av koronar hjertesykdom, hjerteinfarkt og dødsfall signifikant, sammenlignet med ufraksjonert heparin. Risikoreduksjonen av de tidligere nevnte komplikasjonene med 16,2 % på den 14. behandlingsdagen ble opprettholdt til den 30. behandlingsdagen. Dessuten, hos færre pasienter i enoksaparingruppen var det nødvendig å utføre revaskularisering ved bruk av perkutan transluminal koronar angioplastikk (PTCA) eller bypasskirurgi på koronararterie (CABG) (reduksjonen av risiko for tilbakefall av koronar hjertesykdom, hjerteinfarkt eller død med 15,8 % på den 30. behandlingsdagen). Behandling av akutt hjerteinfarkt med ST-segmentelevasjon I en stor multisenterstudie ble pasienter, med STEMI som kunne få fibrinolytisk behandling, randomisert til å få enten en enkelt enoksaparin iv bolus 30 mg med tillegg av, umiddelbart etter den intravenøse injeksjonen, 1 mg/kg bw sc, etterfulgt av 1 mg/kg bw sc hver 12. time eller intravenøs ufraksjonert heparin justert ifølge aktivert partiell tromboplastintid til (APTT) i 48 timer. Alle pasientene ble også behandlet med ASA i minimum 30 dager. Dosering av enoksaparin ble justert for pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon og for eldre 75 år. Subkutane injeksjoner med enoksaparin ble gitt inntil utskriving fra sykehus eller i maksimalt 8 dager (avhengig av hva som inntraff først). Det ble utført perkutan koronar angioplastikk på 4716 pasienter som fikk antitrombotisk behandling med blindet studielegemiddel. I tilfellet av en pasientgruppe som be behandlet med enoksaparin, ble perkutan koronar intervensjon utført uten at enoksaparin ble seponert (uten å endre legemidlet) og administrert i henhold til skjemaet som ble etablert i tidligere studier, dvs.: - Ingen ytterligere dose dersom den siste dosen ble administrert subkutant mindre enn 8 timer før oppfylling av ballongen. - Bolusdose 0,3 mg/kg bw intravenøst dersom siste subkutane dose ble gitt mer enn 8 timer før 13

14 oppblåsing av ballongen. Insidensen av det primære endepunktet, sammensatt av død uansett årsak eller myokard-re-infarkt i løpet av de første 30 dager etter randomiseringen, var 9,9 % i enoksaparingruppen, sammenlignet med 12,0 % i gruppen med ufraksjonert heparin, noe som tilsvarer en 17 % relativ risikoreduksjon (p < 0,001). De terapeutiske fordelene med enoksaparin, vurdert som effektutfall, var tydelig etter 48 timer. Det var en reduksjon av relativ risiko for tilbakefall av myokardinfarkt på 35 %, sammenlignet med behandling med ufraksjonert heparin (p < 0,001). Den fordelaktige effekten av enoksaparin på det primære effektendepunktet var konsistent på tvers av flere undergrupper inkludert alder, kjønn, infarktlokalisasjon, diabeteshistorikk, tidligere hjerteinfarkthistorikk, type fibrinolytikum administrert og tid før behandlingsstart med studielegemidlet. Behandlingsfordelene for enoksaparin, målt fra flere effektparametere, viste at det etter 48 timer var en 35 % relativ risikoreduksjon for re-infarkt, sammenlignet med behandling med ufraksjonert heparin (p < 0,001). Den fordelaktige effekten av enoksaparin på det primære endepunktet var konsistent på tvers av flere viktige undergrupper som alder, kjønn, infarktlokalisasjon, diabeteshistorikk, tidligere hjerteinfarkthistorikk, type fibrinolytikum administrert og tid før behandlingsstart med studielegemidlet. Sammenlignet med ufraksjonert heparin var det en signifikant behandlingsfordel med enoksaparin hos pasienter som fikk PCI innen 30 dager etter randomisering (23 % reduksjon i relativ risiko), eller konservativ behandling (15 % reduksjon i relativ risiko, p = 0,27 for interaksjon). Raten for det 30-dagers, sammensatte endepunktet med død, re-infarkt eller intrakranial blødning (et mål for netto klinisk fordel) var signifikant lavere (p < 0,0001) i enoksaparingruppen (10,1 %) sammenlignet med heparingruppen (12,2 %), noe som tilsvarer en relativ risikoreduksjon på 17 % til fordel for enoksaparin. Den positive påvirkningen av primære endepunkt som ble sett i løpet av de første 30 dager, bleopprettholdt i en 12 måneder lang oppfølging. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Generelle karakteristika Farmakokinetikken til enoksaparin er studert på grunnlag målinger av plasma anti-xa-aktivitet og anti- IIb-aktivitet, ved de anbefalte doser etter en enkelt og gjentatt subkutan administrasjon og etter en enkelt intravenøs injeksjon. Kvantitativ bestemmelse av farmakokinetisk aktivitet av anti-xa og anti-iia er bestemt ved validert amidolytisk metode med spesifikke substrater og en enoksaparin-standard som er kalibrert mot den internasjonale standarden (NIBSC) for lavmolekylære hepariner (LMWH). Biotilgjengelighet og absorpsjon Den absolutte biotilgjengeligheten av enoksaparin etter subkutan injeksjon basert på anti-xa aktivitet, er tilnærmet 100 %. Injeksjonsvolum av legemidlet og dosekonsentrasjon i området mg/ml påvirker ikke farmakokinetiske parametere hos friske frivillige. Gjennomsnittlig maksimal anti-xa-aktivitet sees 3-5 timer etter subkutan injeksjon. Nivåer på ca. 0,2, 0,4, 1,0 og 1,3 anti-xa IE/ml av anti-xa ble sett hos friske frivillige etter enkle, subkutane doser på henholdsvis 20 mg, 40 mg, 1 mg/kg og 1,5 mg/kg. 14

15 En iv bolus på 30 mg umiddelbart fulgt av 1 mg/kg subkutant hver 12. time ga initiale anti-xa toppnivåer på 1,16 IE/ml (n = 16) og gjennomsnittlig eksponering tilsvarende 88 % av nivået ved steady-state. Steady-state oppnås etter 2 dager med behandling. Farmakokinetikken til enoksaparin fremstår som lineær i det anbefalte doseområdet. Intra-pasient og inter-pasient variabiliteten er lav. Etter gjentatt subkutan administrasjon av 40 mg én gang daglig og 1,5 mg/kg én gang daglig hos friske frivillige, nås steady-state på dag 2 med en gjennomsnittlig eksponeringsratio omtrent 15 % høyere enn etter en enkelt dose. Aktivitet av enoksaparin ved steady-state forutsies godt ut fra singeldose-kinetikk. Etter gjentatt subkutan administrasjon av 1 mg/kg 2 ganger daglig nås steady-state ved dag 3-4 med gjennomsnittlig eksponering ca. 65 % høyere enn etter en enkelt dose, og med gjennomsnittlige maksimums- og minimumsnivåer på henholdsvis ca. 1,2 og 0,52 IE/ml. Basert på farmakokinetikken til enoksaparinnatrium er denne forskjellen i steady-state forventet og innenfor det terapeutiske området. Plasma anti-iia aktivitet etter subkutan administrasjon er omtrent ti ganger lavere enn anti-xa aktivitet. Gjennomsnittlig maksimal anti-iia aktivitet sees ca. 3 til 4 timer etter en subkutan injeksjon og når opptil 0,13 IE/ml og 0,19 IE/ml etter gjentatt administrasjon av henholdsvis 1 mg/kg to ganger daglig og 1,5 mg/kg én gang daglig. Distribusjon Distribusjonsvolumet av enoksaparin målt ved anti-xa aktivitet er omtrent 5 liter og tilnærmet lik blodvolumet. Biotransformasjon Enoksaparinnatrium metaboliseres hovedsakelig i leveren der det nedbrytes til molekyler med lavere molekylvekt og mye lavere biologisk effekt som følge av spalting av disulfidbindinger (desulfatering og depolymerisering). Eliminasjon Enoksaparinnatrium har lav clearance med gjennomsnittlig anti-xa plasmaclearance på 0,74 liter/time etter intravenøs infusjon på 1,5 mg/kg gitt over 6 timer. Eliminasjonen synes monofasisk med halveringstid på ca. 4 timer etter en enkelt subkutan dose til ca. 7 timer etter gjentatt dosering. Renal clearance av aktive fragmenter representerer ca. 10 % av den administrerte dosen og total renal utskillelse av aktive og ikke-aktive fragmenter 40 % av dosen. Karakteristika ved ulike pasientgrupper Eldre Basert på farmakokinetiske populasjonsanalyser kan man si at den kinetiske profilen til enoksaparinnatrium ikke er endret hos eldre personer sammenlignet med yngre så lenge nyrefunksjonen er normal. Imidlertid, siden nyrefunksjonen er kjent for å bli svekket med alderen, kan eldre pasienter utvise nedsatt eliminasjon av enoksaparinnatrium (se pkt. 4.2, pkt. 4.4 og pkt. 5.2). Nedsatt nyrefunksjon Et lineært forhold mellom anti-xa plasmaclearance og kreatininclearance ved steady-state er observert, noe som indikerer nedsatt clearance av enoksaparinnatrium hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Etter gjentatte subkutane doser av 40 mg gitt én gang daglig er anti-xa-eksponering, representert ved AUC, ved steady-state marginalt økt ved mild (kreatininclearance ml/min) og moderat (kreatininclearance ml/min) grad av nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min), er AUC ved steady-state økt signifikant, gjennomsnittlig med 65 % etter gjentatte subkutane doser på 40 mg én gang daglig (se pkt. 4.2 og pkt. 4.4). 15

16 Vekt: Gjennomsnittlig AUC for anti-xa-aktivitet ved steady-state er marginalt høyere hos overvektige friske frivillige (BMI kg/m2) sammenlignet med normalvektige kontroller etter gjentatte subkutan dosering med 1,5 mg/kg gitt én gang daglig, mens A max ikke er forhøyet. Vektjustert clearance er lavere hos overvektige personer ved subkutan dosering. Ved ikke-vektjustert dosering av en enkelt subkutan dose på 40 mg, fant man at anti-xaeksponeringen var 50 % høyere hos kvinner med lav vekt (< 45 kg) og 27 % høyere hos menn med lav vekt (< 57 kg), sammenlignet med normalvektige kontrollpersoner (se pkt. 4.4). Hemodialyse I en studie var eliminasjonsraten av enoksaparin tilsynelatende lik tilsvarende verdier i kontrollgruppen, men arealet under kurven (AUC) var dobbelt så høy etter en enkelt intravenøs dose på 0,25 eller 0,5 mg/kg bw. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Ingen langtidsstudier av dyr er blitt gjennomført for å vurdere det karsinogene potensialet av enoksaparin. Enoksaparin var ikke mutagent i in vitro-tester, inkludert Ames test, mouse lymphoma cell forward mutation assay og test med kromosomavvik i humane lymfocytter samt in vivo-testen med kromosomavvik i benmarg hos rotte. Det ble ikke funnet at enoksaparin hadde noen effekt på reproduksjonsevne hos hann- og hunnrotter ved subkutane doser opptil 20 mg/kg/dag. Teratologistudier er utført hos drektige rotter og kaniner med subkutane doser med enoksaparin på opptil 30 mg/kg/dag. Det fantes ingen beviser for teratogene effekter eller føtotoksisitet på grunn av enoksaparin. I tillegg til de antikoagulante effektene av enoksaparin var det ingen beviser for uønskede effekter ved 15 mg/kg/dag i de 13-ukers subkutane toksisitetsstudiene hos både rotte og hund og ved 10 mg/kg/dag i de 26-ukers subkutane og intravenøse toksisitetsstudiene hos både rotte og ape. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Vann til injeksjonsvæsker 6.2 Uforlikeligheter Subkutan injeksjon Thorinane skal ikke blandes med andre injeksjoner eller infusjoner. Intravenøs (bolus) injeksjon kun ved indikasjonen akutt STEMI Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler, bortsett fra de som er angitt under pkt. 6, Holdbarhet Ferdigfylt sprøyte 2 år Fortynnet legemiddel med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning eller 5 % glukose 8 timer 16

17 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 C. Skal ikke fryses. 6.5 Emballasje (type og innhold) 0,2 ml oppløsning i en klar, fargeløs, type I sprøytesylinder i nøytralt glass med fastsatt nål med nålebeskytter, lukket med en propp av klorobutylgummi og en blå stempelstang av polypropylen. Pakning med 2 og 10 ferdigfylte sprøyter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Den ferdigfylte sprøyten er klar til umiddelbar bruk (se pkt. 4.2). Intravenøs (bolus) injeksjon kun ved indikasjonen akutt STEMI: Thorinane kan på en sikker måte administreres med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning eller 5 % glukose i vann. Oppløsningen skal inspiseres visuelt før bruk. Den må ikke brukes dersom det er noen forandringer i utseendet av oppløsningen. Thorinane ferdigfylte sprøyter er kun til engangsbruk; ikke anvendt legemiddel skal kastes. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. Hver brukte sprøyte skal kastes i spesiell beholdere i apotek eller sykehus - ikke sammen med husholdningsavfall. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Pharmathen S.A., 6 Dervenakion Pallini Attiki Hellas 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (-NUMRE) EU/1/16/1131/001 EU/1/16/1131/ DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 10. OPPDATERINGSDATO Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) 17

18 Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering. 1. LEGEMIDLETS NAVN Thorinane IE (40 mg) i 0,4 ml injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver ferdigfylte sprøyte med 0,4 ml inneholder IE (40 mg) enoksaparinnatrium. Hver ml inneholder 100 mg enoksaparinnatrium. Produsert av tarmslimhinner fra svin. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte. Klar, fargeløs til blekgul oppløsning. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Thorinane er indisert hos voksne for: - Profylakse av venøs tromboembolisme, særlig hos pasienter som gjennomgår ortopedisk, generell eller onkologisk kirurgi. - - Profylakse mot venøs tromboembolisme hos pasienter som er sengeliggende på grunn av akutt sykdom, inkludert akutt hjertesvikt, akutt respirasjonssvikt, alvorlige infeksjoner samt forverring av revmatiske sykdommer som immobiliserer pasienten (gjelder for styrken 40 mg/0,4 ml). - - Behandling av dyp venetrombose (DVT), med eller uten lungeemboli. - Behandling av ustabil angina og hjerteinfarkt uten Q-takk i kombinasjon med acetylsalisylsyre (ASA). - Behandling av akutt hjerteinfarkt med ST-segmentelevasjon (STEMI), inkludert pasienter som vil bli behandlet konservativt eller som senere vil gjennomgå perkutan koronar angioplastikk (gjelder styrker på 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml og 100 mg/1 ml). - Forebyggelse av blodpropper i ekstrakorporeale sirkulasjon under hemodialyse. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Voksne 18

19 Profylakse av venøs tromboembolisme, særlig hos pasienter som gjennomgår ortopedisk, generell eller onkologisk kirurgi Hos pasienter med middels risiko for venøs tromboembolisme (f.eks. etter abdominalkirurgi) er den anbefalte dosen 20 mg enoksaparinnatrium subkutant én gang daglig. Vanligvis blir behandling med enoksaparinnatrium gitt i 7 til 10 dager. Hos noen pasienter kan denne behandlingstiden være lenger. I tilfeller der det er økt risiko for venetrombose og embolisme, bør enoksaparinnatrium administreres inntil pasienten blir mobilisert. Hos pasienter som gjennomgår generell kirurgi bør første dosen gis 2 timer før operasjonen. Hos pasienter med større risiko for venøs tromboembolisme (f.eks. før ortopedisk kirurgi) er den anbefalte dosen 40 mg enoksaparinnatrium subkutant én gang daglig, og den første dosen bør gis ca. 12 timer før operasjonen. Profylakse mot venøs tromboembolisme, særlig \ hos pasienter som er immobiliserte på grunn av alvorlig sykdom, inkludert akutt hjertesvikt, akutt respirasjonssvikt, alvorlige infeksjoner samt forverring av revmatiske sykdommer som immobiliserer pasienten (gjelder styrken 40 mg/0,4 ml). Den anbefalte dosen med enoksaparinnatrium er 40 mg subkutant én gang daglig. Behandling med enoksaparinnatrium skal gis i minst 6 dager og fortsettes inntil full mobilisering er gjenopprettet, maksimalt i 14 dager. Behandling av dyp venetrombose, med eller uten lungeemboli. Enoksaparinnatrium kan gis subkutant, enten med en dose på 1,5 mg/kg kroppsvekt (bw) én gang daglig eller med en dose på 1 mg/kg kroppsvekt to ganger daglig. Den anbefalte dosen hos pasienter med tromboemboliske komplikasjoner er 1 mg/kg bw subkutant to ganger daglig. Behandlingen blir vanligvis gitt i 5 dager. Oral antikoagulant behandling bør igangsettes når det er hensiktsmessig, og behandling med enoksaparinnatrium bør fortsette inntil antitrombotisk effekt er oppnådd. Behandling av ustabil angina og hjerteinfarkt uten Q-takk i kombinasjon med oral acetylsalisylsyre (ASA). Den anbefalte dosen med enoksaparinnatrium er 1 mg/kg bw subkutant hver 12 time, gitt samtidig med oral ASA med en dose på 100 til 325 mg én gang daglig. Hos disse pasientene bør enoksaparinnatrium gis i minst 2 dager, og behandlingen bør fortsette inntil behandlingsmålsettingen er oppnådd. Den vanlige varigheten av behandlingen er 2 til 8 dager. Behandling av akutt STEMI, inkludert pasienter som vil bli behandlet konservativt eller som senere vil gjennomgå perkutan koronar angioplastikk (gjelder styrker på 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml og 100 mg/1 ml). Den anbefalte dosen med enoksaparinnatrium er én enkelt intravenøs injeksjon av 30 mg med tillegg av, umiddelbart etter den intravenøse injeksjonen, en subkutan dose på 1 mg/kg, etterfulgt av 1 mg/kg, administrert subkutant hver 12. time (maksimalt 100 mg for hver av de to første dosene, etterfulgt av 1 mg/kg bw subkutant). For dosering av pasienter 75 år, se pkt. 4.2, Eldre. Når det administreres sammen med et trombolytisk middel (fibrinspesifikt eller ikke-fibrinspesifikt), bør enoksaparinnatrium gis i intervallet 15 minutter før og 30 minutter etter oppstart av fibrinolytisk behandling. Alle pasienter bør få ASA umiddelbart etter diagnostisering av akutt STEMI så lenge det ikke finnes noen kontraindikasjoner (legemidlet skal gis med en dose på 75 mg til 325 mg én gang daglig). Behandlingen med enoksaparinnatrium kan gis i 8 dager eller inntil utskriving fra sykehus, avhengig av hva som kommer først. For pasienter som behandles med perkutan koronar intervensjon (PCI): Dersom den siste subkutane dosen med enoksaparinnatrium ble gitt mindre enn 8 timer før oppfyllingen av ballongen, vil det ikke være nødvendig med en ekstra dose. Dersom den siste subkutane dosen ble gitt mer enn 8 timer før oppfyllingen av ballongen, bør det gis en intravenøs bolus av enoksaparinnatrium på 0,3 mg/kg bw. 19

20 Forebygging av ekstrakorporeale tromber under hemodialyse Den anbefalte dosen med enoksaparinnatrium er 1 mg/kg bw, gitt i den arterielle delen av dialyseenheten ved begynnelsen av behandlingen. Dette rekker normalt for 4 timers dialyse. Hvis det oppstår fibrinringer, f.eks. etter en lenger økt enn vanlig, kan man gi ytterligere 0,5 til 1 mg/kg bw. Til pasienter med stor blødningsrisiko, kan man dosere 0,5 mg/kg bw ved dobbel vaskulær adgang eller 0,75 mg/kg ved enkel vaskulær adgang. Spesielle pasientgrupper: Eldre Ved akutt hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon hos pasienter eldre enn 75 år brukes ikke intravenøs bolus som startdose. Start med 0,75 mg/kg bw subkutant hver 12. time (maks 75 mg sc. for de første to doser), deretter 0,75 mg/kg bw sc. for de gjenværende doser. For andre indikasjoner er det ikke nødvendig med dosejusteringer hos eldre pasienter, med mindre nyrefunksjonen er svekket (se pkt. 4.2 Nedsatt nyrefunksjon ; pkt. 4.4 Blødning hos eldre, Nedsatt nyrefunksjon" og Overvåking samt pkt. 5.2). Pediatrisk populasjon Sikkerhet og effekt av enoksaparinnatrium hos pasienter under 12 år er ikke fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data. Nedsatt nyrefunksjon Alvorlig nedsatt nyrefunksjon Da eksponering for enoksaparinnatrium er signifikant økt i denne gruppen, er dosejustering nødvendig hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min) etter følgende tabeller: Anbefalte dosejusteringer for terapeutiske doseområder med enoksaparinnatrium Standarddosering Dosering hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon 1 mg/kg bw subkutant to ganger daglig 1 mg/kg bw subkutant én gang daglig 1,5 mg/kg bw subkutant én gang daglig 1 mg/kg bw subkutant én gang daglig For behandling av akutt hjerteinfarkt med ST-segmentelevasjon (STEMI) hos pasienter < 75 år En iv bolus 30 mg med tillegg av 1 mg/kg sc, En iv bolus 30 mg med tillegg av 1 mg/kg sc, etterfulgt av 1 mg/kg sc to ganger daglig. etterfulgt av 1 mg/kg sc én gang daglig. (Høyst 100 mg for hver av de to første sc dosene) (Høyst 100 mg kun for den første sc-dosen) For behandling av akutt STEMI hos eldre pasienter 75 år 0,75 mg mg/kg sc to ganger daglig uten bolus som startdose (Høyst 75 mg for hver av de to første sc dosene) 1 mg/kg sc én gang daglig uten bolus som startdose (Høyst 100 mg kun for den første sc-dosen) Dosejusteringer for profylaktiske doseområder med enoksaparinnatrium Standarddosering Dosering hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon 40 mg sc én gang daglig. 20 mg sc én gang daglig. 20 mg sc én gang daglig. 20 mg sc én gang daglig. De anbefalte dosejusteringene gjelder ikke hemodialyseindikasjonen. 20