Renovaskulær hypertensjon: Initialt 5 mg eller mindre daglig. Dosen justeres etter behov. Vanlig dose: 20 mg 1 gang daglig.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Linatil 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Enalaprilmaleat 2,5 mg, 5 mg, 10 mg og 20 mg For hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Tabletter 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Hypertensjon. Hjertesvikt. Profylaktisk for å redusere mortalitet hos pasienter som har stabil, behandlingstrengende hjertesvikt, og da i tillegg til konvensjonell behandling. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Kan tas uavhengig av måltid. Ved hypertensjon kan enalapril kombineres med andre blodtrykkssenkende midler, spesielt et diuretikum og/eller en betablokker. 2-3 dager før behandlingen med enalapril initieres, bør diuretika seponeres eller dosen reduseres pga. øket risiko for initial hypotensjon. Hvis ikke, bør initialdosen av enalapril være 5 mg eller mindre, hvoretter den justeres etter behov. Essensiell hypertensjon: Vanligste startdose: 20 mg 1 gang daglig. Justeres individuelt, til maksimum 40 mg daglig, vanligste vedlikeholdsdose er 20 mg 1 gang daglig. Renovaskulær hypertensjon: Initialt 5 mg eller mindre daglig. Dosen justeres etter behov. Vanlig dose: 20 mg 1 gang daglig. Hjertesvikt: Initialdose: 2,5 mg. Dosen justeres gradvis etter behov, fortrinnsvis over 2-4 uker. Anbefalt dosering den første uken er 2,5 mg en gang daglig de 3 første dagene, deretter 2,5 mg 2 ganger daglig i 4 dager. Vedlikeholdsdose på vanligvis 20 mg daglig, gitt som 1 dose eller fordelt på 2. Blodtrykk og nyrefunksjoner bør monitoreres nøye både før og etter behandlingsstart siden hypotensjon og (mer sjelden) påfølgende nyresvikt er rapportert. Serumkalium bør også monitoreres. Initial hypotensjon indikerer ikke at hypotensjon vil forekomme ved kronisk bruk, og kontraindiserer derfor ikke videre bruk. Nedsatt nyrefunksjon: Vanligvis anbefales lavere doser og/eller lengre doseringsintervall. Veiledende

2 skjema: Kreatininclearance (ml/minutt) Initialdose (mg/dag) ,5-5 #10 Se nedenfor Enalaprilat elimineres ved hemodialyse. Hos dialysepasienter gis 2,5 mg på dialysedager (se Forsiktighetsregler). Dosering på ikke-dialysedager tilpasses blodtrykksrespons. 4.3 Kontraindikasjoner Angioneurotisk ødem i forbindelse med tidligere behandling med ACE-hemmere. Graviditet. Kjent overfølsomhet overfor noen av innholdsstoffene. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Symptomgivende hypotensjon: Kan ses både hos pasienter med hjertesvikt og hypertensjon, fortrinnsvis hos volum- og/eller saltdepleterte (diuretika, saltrestriksjon, brekninger, diaré, dialyse). Oftere ved alvorlig enn ved mild/moderat hjertesvikt. Sjelden ved ukomplisert hypertensjon. Hos pasienter med sannsynlighet for hypotensjon bør behandlingen startes under nøye kontroll; likeledes bør pasientene holdes under observasjon ved endring av enalapril og/eller diuretikumdosering. Samme forsiktighetsregler gjelder for pasienter med ischemisk hjertesykdom eller cerebrovaskulær sykdom. Kraftig blodtrykksfall kan hos disse pasientene resultere i henholdsvis hjerteinfarkt eller cerebrovaskulært insult. Dersom hypotensjon oppstår, legges pasienten ned, og om nødvendig gis infusjon av natriumklorid 9 mg/ml for å øke plasmavolumet. Hypotensjon vil vanligvis ikke kontraindisere fortsatt behandling etter at plasmavolum og blodtrykk er korrigert. Hos noen hjertesviktpasienter med normalt eller lavt blodtrykk på forhånd kan en ytterligere reduksjon av blodtrykk finne sted. Ved symptomgivende blodtrykksfall reduseres diuretika og/eller enalaprildosen. Det er ikke grunn til å seponere behandlingen med mindre hypotensjonen forblir symptomgivende etter eventuell dosereduksjon. Aorta stenose/hypertrofisk kardiomyopati: Som for andre vasodilatorer, bør forsiktighet utvises ved behandling av pasienter hvor utstrømningen fra venstre ventrikkel er obstruert. Nedsatt nyrefunksjon: Hos noen pasienter kan hypotensjon etter start av behandling med ACEhemmere føre til ytterligere nedsettelse av nyrefunksjonen. Akutt nyresvikt, vanligvis reversibel, er rapportert. Hos noen pasienter med nyrearteriestenose er økt blodurinstoff og serumkreatinin observert. Økningene er reversible etter seponering. Økte verdier mest sannsynlig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Økt blodurinstoff og serumkreatinin er også rapportert hos noen hypertonikere uten åpenbar vaskulær nyresykdom. Økningene er vanligvis små og midlertidige, og observeres fortrinnsvis når enalapril er gitt samtidig med et diuretikum og ved en på forhånd nedsatt nyrefunksjon. Dosereduksjon og/eller seponering av diuretikum og/eller enalapril kan være nødvendig. Angioneurotisk ødem: Angioneurotisk ødem med hevelse i ansikt, ekstremiteter, lepper, tunge, glottis og/eller larynks er rapportert (sjelden), og kan forekomme når som helst i løpet av behandlingen.

3 Pasienter med arvelig eller ideopatisk angioødem vil ha økt risiko for dette under behandling med ACE-hemmere. Angioneurotisk ødem krever øyeblikkelig seponering og nøye observasjon av pasienten til hevelsen forsvinner. Angioneurotisk ødem i ansikt og lepper har vanligvis et ukomplisert forløp uten behandling, men antihistaminer kan være nyttig for å lindre symptomer. Angioneurotisk ødem med larynksødem kan være fatalt. Ved affeksjon av tunge, glottis eller larynks kreves umiddelbart adekvat medisinsk behandling f.eks. adrenalin (0,3-0,5 ml adrenalinoppløsning 1 mg/ml gitt subkutant) og/eller tiltak for å sikre åpne luftveier. Overfølsomhet / Desensibilisering: I sjeldne tilfeller i forbindelse med desensibilisering med insektgift, har det forekommet livstruende anafylaktoide reaksjoner hos pasienter som samtidig behandles med ACE-hemmer. De samme pasientene unngikk reaksjoner hvis ACE-hemmeren ble midlertidig seponert før desensibilisering. Ved feilaktig reinstitusjon av ACE-hemmer under desensibilisering vendte reaksjonen tilbake. LDL Aferese: I sjeldne tilfeller har det oppstått anafylaktiske reaksjoner hos pasienter som gjennomgår LDL-aferese som samtidig behandles med ACE-hemmer. Dette kan unngås ved å seponere ACEhemmerbehandlingen før hver aferese. Hyperkalemi: Under behandling med ACE-hemmere omfattes følgende pasienter av gruppen med økt risiko for hyperkalemi: pasienter med nyreinsuffisiens, diabetes mellitus, pasienter som bruker kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd og/eller kaliumholdige salterstatninger (se Interaksjoner). Hemodialyse: Anafylaktoide reaksjoner er sett hos pasienter som ble dialysert med high flux membraner (f.eks: AN69 ) og samtidig ble behandlet med ACE-hemmer. For disse pasientene bør en annen type dialysemembraner eller en annen gruppe antihypertensiva vurderes. Hoste: Ved bruk av ACE-hemmere til pasienter som plages av hoste, bør forsiktighet utvises da ACEhemmere kan forårsake en vedvarende hoste. Kirurgi/anestesi: Ved større kirurgiske inngrep eller ved anestesi med midler som gir blodtrykkssenkning, blokkerer enalapril angiotensin II-dannelsen sekundært til kompensatorisk reninfrigjøring. Eventuell hypotensjon kan korrigeres ved økning av plasmavolumet. Barn: Sikkerhet og effekt hos barn er ikke klarlagt. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Økt blodtrykkssenkende effekt brukt sammen med andre antihypertensiva. Kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd og salterstatninger: ACE-hemmere svekker diuretikaindusert kaliumtap. Kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd eller kaliumholdige salterstatninger kan føre til signifikant økning av serumkalium. Dersom ledsagende behandling er indisert grunnet påvist hypokalemi, må denne gjennomføres varsomt og med hyppige serumkaliummålinger. Litium: Eliminasjon av litium kan bli redusert. Av denne grunn bør serumlitium kontrolleres regelmessig ved samtidig bruk av ACE-hemmer.

4 Antidiabetika: Samtidig bruk av ACE-hemmer og antidiabetika kan føre til økt hypoglykemisk effekt og risiko for hypoglykemi. Dette er mest uttalt i begynnelsen av behandlingen, samt hos pasienter men nedsatt nyrefunksjon. NSAID: Samtidig bruk av NSAID kan redusere den blodtrykssenkende effekten av ACE-hemmere. Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon kan samtidig bruk av NSAID og ACE-hemmer forverre nyrefunksjonen. Allopurinol: Samtidig bruk av ACE-hemmer og allopurinol gir økt risiko for nyresvikt. Ciklosporin: Samtidig bruk av ACE-hemmer og ciklosporin gir økt risiko for nyresvikt og hyperkalemi. Lovastatin: Samtidig bruk av ACE-hemmer og lovastatin gir økt risiko for hyperkalemi. Trimetoprim: Samtidig bruk av ACE-hemmer og trimetoprim gir økt risiko for hyperkalemi. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet:Se 4.3 Kontraindikasjoner. Passerer placentabarrieren. ACE-hemmere kan ved bruk i 2. og 3. trimester forårsake skade på foster og den nyfødte, inkludert hypotensjon, nyresvikt, kraniehypoplasi, hyperkalemi, kontraktur av ekstremiteter, ansikts- eller kraniedeformasjoner, mangelfull lungeutvikling og/eller død. Så langt man kjenner til synes risikoen for fosterskader ikke å opptre ved eksponering i 1. trimester. Likevel skal ACE-hemmere seponeres snarest mulig hvis graviditet konstateres. I de sjeldne tilfeller hvor det anses nødvendig med ACE-hemmer under graviditet, bør det utføres spesielle ultralyd-undersøkelser for å kontrollere det intraamniotiske miljøet. Hvis oligohydramniose oppstår, bør behandlingen avsluttes dersom den ikke anses livsnødvendig for moren. Man må imidlertid være oppmerksom på at oligohydramniose kan oppstå først etter at irreversible skader på fosteret er oppstått. Kvinner som behandles med ACE-hemmere må informeres om at de må søke lege snarest ved mistanke om graviditet. Spedbarn som in-utero er blitt eksponert for enalapril, bør holdes under nøye observasjon for hypotensjon, oliguri og hyperkalemi. Enalapril har, med klinisk fordel, blitt fjernet fra neonatal sirkulasjon ved peritoneal dialyse og kan teoretisk fjernes ved utskiftningstransfusjon. Amming:Enalapril og enalaprilat utskilles i morsmelk i små mengder. Preparatet bør derfor ikke brukes under amming. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Legemidlet antas normalt ikke å påvirke evnen til å kjøre bil eller betjene maskiner. Pasienter bør informeres om at enalapril kan gi svimmelhet og tretthet, særlig i starten av behandlingen, som gjør at reaksjonsevnen kan nedsettes. 4.8 Bivirkninger

5 Linatil tolereres vanligvis godt. Bivirkningene er vanligvis milde og forbigående. Vanlige (> 1/100): Generelt: Svimmelhet, hodepine, tretthet, brystsmerter, synkope. Hjerte/kar:Ortostatiske effekter inkl. hypotensjon. Luftveier:Hoste (Karakteristisk: Forsvinner ved seponering). Mage/tarm:Diaré, kvalme. Mindre vanlige: Generelt:Asteni, somnoliens, impotens. Hjerte/kar:Palpitasjoner. Hud:Eksantem, kløe, rødme, urtikaria. Luftveier:Dyspné, dysfagi. Mage/tarm:Buksmerter, dyspepsi. Sjeldne (< 1/1000): Generelt:Appetittløshet, hyperhidrose. Hjerte/kar:Rytmeforstyrrelse, vaskulitt, angina pectoris, Raynaud s fenomen. Hud:Håravfall, fotosensibilisering, angioødem med hevelse av ansikt, ekstremiteter, lepper, tunge, glottis og/eller larynks, erythema multiforme, eksfoliativ dermatitt, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, pemfigus. Hørsel:Tinnitus. Lever:Leversvikt, gulsott (gallestase), hepatocellulær eller kolestatisk hepatitt, pankreatitt. Luftveier:Lungeinfiltrater, bronkospasme, forverret astma, rinorré, heshet. Mage/tarm:Brekninger, obstipasjon, ileus, glossitt, stomatitt, smaksforandringer. Muskel/skjelettsystem:Myalgi, myositt, muskelkramper, atralgi, artritt. Neurologiske:Parestesier. Nyrer/urinveier:Nedsatt nyrefunksjon inkl. oliguri og nyresvikt. Psykiske:Søvnløshet, nervøsitet, forandret stemningsleie, forvirring, vertigo, uvanlige drømmer. Øyer:Tåkesyn. Et syndrom inkludert noen eller alle de følgende symptomene: Feber, serositt, vaskulitt, myalgi/myositt, artralgi/artritt, positiv test på ANA, forhøyet SR, eosinifili og leukocytose er blitt rapportert sjeldent. Hudutslett, fotosensibilisering eller andre dermatologiske manifestasjoner av ulik alvorlighetsgrad kan forekomme. Noen få tilfeller av nøytropeni, trombocytopeni, benmargsdepresjon og agranulocytose er rapportert, hvor sammenheng med enalaprilbehandling ikke kan utelukkes. Laboratorieverdier:Forhøyede verdier av serumkreatinin, serum urea, leverenzymer og serum bilirubin, vanligvis reversibelt ved seponering av enalapril, er blitt observert. Lett nedsatte verdier av hemoglobin og hematokritt er blitt rapportert. Hyperkalemi og hyponatremi har inntruffet (se Forsiktighetsregler). 4.9 Overdosering Kun begrensede data er tilgjengelig når det gjelder overdose hos mennesker. De mest fremtredende trekk rapportert hittil er markert hypotensjon, som begynner omtrent 6 timer etter tablettinntak, ledsaget av blokade av renin-angiotensinsystemet, og stupor. Serumenalaprilatnivåer ganger høyere enn vanlig ved terapeutiske doser, er rapportert etter inntak av henholdsvis 300 mg og 440 mg enalapril maleat. Anbefalt behandling av overdosering er intravenøs infusjon med natriumklorid 9 mg/ml. Hvis tilgjengelig kan angiotensin II infusjon være gunstig. Ved nylig inntak bør brekninger fremkalles. Enalapril kan fjernes fra sirkulasjon ved hemodialyse. Se Forsiktighetsregler, Hemodialyse.) 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

6 5.1 Farmakodynamiske egenskaper ATC-kode: C09A A02 Farmakoterapeutisk gruppe:ace-hemmer (ACE: Angiotensin converting enzyme). Virkningsmekanisme: Enalapril er et derivat av de to aminosyrene L-alanin og L-prolin. Etter absorpsjon hydrolyseres enalapril til aktivt enalaprilat. Den blodtrykkssenkende effekten synes hovedsakelig relatert til hemming av renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Pasienter med lav-renin hypertensjon får imidlertid også redusert sitt blodtrykk. Enalaprilat blokkerer omdannelsen av angiotensin I til angiotensin II, via hemming av ACE. Dette fører til reduksjon av angiotensin II i plasma. Angiotensin II har sterke vasokonstriktoriske egenskaper og stimulerer aldosteronsekresjonen. ACE er identisk med kiniase II. Enalapril kan derfor også blokkere nedbrytningen av bradykinin, et potent kardilaterende peptid. Den kliniske betydningen av dette er imidlertid uklar. Linatil reduserer den perifere arterielle karmotstand hos hypertonikere, men gir ingen eller ubetydelig forandring av hjertefrekvensen. Nyregjennomblødningen øker som regel, men glomerulusfiltrasjonen er vanligvis uforandret. Hos pasienter med essensiell hypertensjon og nedsatt nyrefunksjon kan man, ved kronisk behandling med Linatil, få bedret nyrefunksjonen uttrykt ved økt glomerulusfiltrasjon. I korttidsstudier hos såvel diabetikere som ikke-diabetikere med nyresykdom er det vist redusert albuminuri samt nedsatt IgG- og totalutskillelse av protein i urin. Farmakodynamiske effekter:effektiv hemming av ACE-aktiviteten inntrer vanligvis 2-4 timer etter tablettinntak. Blodtrykkssenkende effekt ses vanligvis etter 1 time og er maksimal 4-6 timer etter inntak. Ved anbefalte perorale doser er det vist at de blodtrykkssenkende og hemodynamiske effektene er tilstede i minst 24 timer. Hos noen pasienter oppnås optimal reduksjon av blodtrykket først etter flere ukers behandling. «Rebound»-effekt er ikke sett ved brå seponering. Hos pasienter med hjertesvikt ses reduksjon av både lungekapillærtrykk og «preload» og av den perifere karmotstand og «afterload». Hjertets minuttvolum øker samtidig som hjertefrekvensen, som ofte er forhøyet hos sviktpasienter, snarere minsker. Enalapril som tilleggsbehandling til konvensjonell terapi av pasienter med hjertesvikt har vist seg signifikant å redusere mortalitet og forbedre symptomer. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon:Enalapril absorberes raskt (ca. 60 %) gastrointestinalt, uavhengig av fødeinntak. Deretter hydrolyseres ca. 70 % av absorbert enalapril til aktivt enalaprilat. Maks. plasmakonsentrasjon av enalaprilat nås etter 3-4 timer. Distribusjon: Proteinbinding: Ca. 60 %. Uten klinisk betydning. «Steady state» for enalaprilat ved peroral behandling nås etter 4 dager ved normal nyrefunksjon. Biotransformasjon:Ingen ytterligere metabolisme skjer etter hydrolyse av enalapril til enalaprilat. Eliminasjon:Halveringstid beregnet til ca. 11 timer. Både uomdannet enalapril og enalaprilat (ca. 40% av dosen) utskilles hovedsakelig via nyrene.

7 Pasientfaktorer:Ved nedsatt nyrefunksjon bør dosen reduseres og/eller doseringsintervallet forlenges. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Enalapril har lav akutt toksititet. I dyrestudier har ACE-hemmere gitt skadelig effekt på fosterutvikling i den senere del av drektigheten (se Graviditet og Amming, 4.6). Ingen andre prekliniske data av sikkerhetsmessig betydning foreligger. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Natriumhydroksid, povidon (K 30), laktosemonohydrat, cellulose, mikrokrystallinsk, krysspovidon, magnesiumstearat. 6.2 Uforlikeligheter Ingen 6.3 Holdbarhet 2.5 mg: 2 år 5 mg: 2 år 10 mg: 2 år 20 mg: 2 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Skal ikke oppbevares over 25 C. Oppbevares i original beholder/original pakning. 6.5 Emballasje (type og innhold) Blister (Alu/OPA/Alu/PVC). Polyetylen tablettbeholder med polypropylen lokk inneholdene tørrekapsel. 2,5 mg: 30 stk. og 100 stk. i plastboks 5 mg, 10 mg og 20 mg: 30 stk. blisterpakning, 100 stk. i plastboks og 50 stk. (50x1) i éndospakning. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen

8 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN A/S GEA Farmaceutisk Fabrik Holger Danskes Vej Frederiksberg Denmark 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 2,5 mg: mg: mg: mg: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE 10. OPPDATERINGSDATO