4.2 Dosering og administrasjonsmåte Candidavaginitt: En dags behandling med 2 kapsler om morgenen og 2 kapsler om kvelden.

Transkript

1 PREPARATOMTALE (SPC) 1. LEGEMIDLETS NAVN Sporanox 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Itrakonazol 100 mg For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Kapsler 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Candidavaginitt resistent mot lokal behandling. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Candidavaginitt: En dags behandling med 2 kapsler om morgenen og 2 kapsler om kvelden. Kapslene skal tas umiddelbart etter måltid. Kapslene skal svelges hele. 4.3 Kontraindikasjoner Kjent overfølsomhet overfor itrakonazol eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene. Sporanox kapsler skal ikke brukes under graviditet (unntatt i livstruende tilfeller). Se pkt Kvinner i fertil alder skal bruke tilfredsstillende prevensjon frem til den neste menstruasjonssyklus etter at itrakonazolbehandlingen er avsluttet. Samtidig behandling med (Se pkt. 4.5): CYP 3A4 metaboliserte legemidler som kan forlenge QT tiden; for eksempel:astemizol, bepridil, cisaprid, dofetilid, levacetylmethadol, (levomethadyl), mizolastin, kinidin, pimozid, sertindol og terfenadin. Samtidig bruk kan gi økt plasmakonsentrasjon av disse substratene, noe som kan gi QT-forlengelse og i sjeldne tilfeller torsade de pointes HMG-CoA reduktasehemmere som metaboliseres via CYP3A4, f.eks. atorvastatin, simvastatin og lovastatin Triazolam og oral midazolam Ergot alkaloider som dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin og metylergometrin. Eletriptan Nisoldipin Sporanox kapsler skal ikke gis til pasienter med symptomer på ventrikulær dysfunksjon, f.eks. hjertesvikt, eller som har hatt hjertesvikt, unntatt ved behandling av livstruende eller andre alvorlige infeksjoner. Se pkt Advarsler og forsiktighetsregler Kryssoverfølsomhet Det foreligger ingen informasjon om mulig kryssoverfølsomhet mellom itrakonazol og andre antimykotika av azoltypen. Forsiktighet bør utvises ved forskrivning av itrakonazol til pasienter som er overfølsomme overfor andre azolpreparater.

2 Hjerteeffekter I en studie hvor friske frivillige forsøkspersoner ble behandlet med Sporanox intravenøst, ble det observert en forbigående, asymptomatisk reduksjon i venstre ventrikkels ejeksjons-fraksjon. Dette var normalisert før neste infusjon. Det er ukjent om dette funnet er av klinisk betydning ved bruk av perorale formuleringer. Det er vist at itrakonazol har en negativ inotrop effekt, og Sporanox er satt i sammenheng med rapporter på hjertesvikt. Hjertesvikt forekom hyppigere ved total daglig dose på 400 mg enn ved lavere totaldoser, noe som indikerer at risiko for hjertesvikt øker med økende total daglig dose itrakonazol. Sporanox bør ikke benyttes av pasienter med hjertesvikt, eller av pasienter med hjertesvikt i anamnesen, uten at fordelen klart oppveier risikoen. Det individuelle nytte/risiko aspektet bør vurderes på bakgrunn av indikasjonens alvorlighetsgrad, doseringsregimet (d.v.s. total daglig dose), og individuelle risikofaktorer for hjertesvikt. Disse risikofaktorene inkluderer hjertesykdom som ischemisk sykdom og klaffefeil, alvorlig lungesykdom som kronisk obstruktiv lungesykdom, nyresvikt og andre tilstander med ødem. Slike pasienter må informeres om symptomer påhjertesvikt, de må behandles med forsiktighet, og bør monitoreres for symptomer på hjertesvikt under behandlingen. Hvis slike symptomer oppstår, bør Sporanox seponeres. Kalsiumblokkere kan ha negative inotrope effekter som kan forsterke tilsvarende effekt av itrakonazol. I tillegg kan itrakonazol inhibere metabolismen av kalsiumblokkere. På grunn av økt risiko for hjertesvikt må det derfor utvises forsiktighet ved samtidig bruk av itrakonazol og kalsiumblokkere (se pkt. 4.5). Levereffekter Svært sjeldne tilfeller av hepatotoksisitet, inkludert noen tilfeller av akutt leversvikt med fatalt utfall, har forekommet ved bruk av Sporanox. De fleste av disse tilfellene forekom hos pasienter med kjent leversykdom som ble behandlet for systemiske soppinfeksjoner, var betydelig svekket av medisinsk årsak, og/eller ble behandlet med andre levertoksiske legemidler. Noen pasienter hadde ingen klare risikofaktorer for leversykdom. Enkelte av disse tilfellene ble observert i løpet av den første behandlings-måneden, inkludert noen i løpet av første behandlingsuke. Det bør vurderes å monitorere leverfunksjonen hos pasienter som behandles med Sporanox. Pasientene bør instrueres til straks å kontakte lege ved tegn og symptomer på hepatitt, som anorexia, kvalme, oppkast, slapphet, magesmerter og mørk urin. Hos slike pasienter bør behandlingen seponeres umiddelbart, og det bør foretas leverfunksjonsundersøkelser. Pasienter med forhøyede leverenzymer eller aktiv leversykdom, samt pasienter som har opplevd levertoksiske reaksjoner ved bruk av andre legemidler, bør ikke settes på behandling med Sporanox om ikke forventet fordel av behandlingen oppveier risikoen for hepatisk skade. I slike tilfeller er levermonitorering påkrevd. Redusert surhetsgrad i ventrikkelen Absorpsjonen av itrakonazol fra Sporanox kapsler avtar når surhetsgraden i ventrikkelen er redusert. Pasienter som samtidig behandles med syrenøytraliserende medikamenter (f.eks. aluminiumhydroksyd) bør ta disse minst to timer etter inntak av Sporanox kapsler. Pasienter med achlorhydri, som f.eks. AIDS pasienter og pasienter som behandles med syresekresjonshemmende medikamenter (H 2 -antagonister, protonpumpehemmere), bør rådes til å innta Sporanox kapsler sammen med cola-drikker. Pediatrisk populasjon Kliniske data på bruk av Sporanox kapsler hos pediatriske pasienter er begrensede. Sporanox kapsler bør ikke brukes hos pediatriske pasienter hvis ikke mulig nytte oppveier mulig risiko. Bruk hos eldre

3 Kliniske data på bruk av Sporanox kapsler hos eldre pasienter er begrensede. Sporanox kapsler bør ikke brukes hos disse pasienter hvis ikke mulig nytte oppveier mulig risiko. Nedsatt leverfunksjon Det foreligger begrenset informasjon om bruk av oral itrakonazol hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Forsiktighet bør utvises når legemidlet gis til denne pasientgruppen. (Se pkt. 5.2 Spesielle pasientgrupper, Nedsatt leverfunksjon). Nedsatt nyrefunksjon Det foreligger begrenset informasjon om bruk av oral itrakonazol hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Forsiktighet bør utvises når legemidlet gis til denne pasientgruppen. Oral biotilgjengelighet av itrakonazol kan være lavere hos pasienter med nyreinsuffisiens. Dosetilpasning kan vurderes. Hørselstap Forbigående eller permanent hørselstap er rapportert hos pasienter som får behandling med itrakonazol. Flere av disse rapportene inkluderte samtidig administrering av kinidin som er kontraindisert (se pkt. 4.3 og 4.5). Hørselstapet går vanligvis over når behandlingen avsluttes, men kan vedvare hos enkelte pasienter. Immunsuprimerte pasienter Hos enkelte immunsuprimerte pasienter (for eksempel pasienter med neutropeni, AIDS, organtransplantater) kan biotilgjengeligheten av Sporanox kapsler være redusert. Pasienter med umiddelbart livstruende systemiske soppinfeksjoner Med bakgrunn i de farmakokinetiske egenskapene til itrakonazol (se pkt. 5.2) bør ikke Sporanox kapsler gis til pasienter med umiddelbart livstruende systemisk soppinfeksjon. Pasienter med AIDS Hos pasienter med AIDS som behandles for en systemisk soppinfeksjon, som sporotrikose, blastomykose, histoplasmose eller kryptokokkose (meningeal eller ikkemeningeal), og med antatt risiko for tilbakefall, bør behandlende lege vurdere behovet for vedlikeholdsbehandling. Nevropati Hvis det oppstår nevropati som kan tilskrives Sporanox kapsler bør behandlingen seponeres. Forstyrrelser i karbohydratstoffskiftet Pasienter med sjeldne arvelige problemer med fruktoseintoleranse, glukose-galaktose malabsorpsjon eller sukrase-isomaltasemangel bør ikke ta dette legemidlet. Kryssresistens Ved systemisk candidose og mistanke om flukonazolresistente stammer av Candida-arter, kan det ikke antas at disse er følsomme overfor itrakonazol, og deres følsomhet bør derfor testes før oppstart av itrakonazolbehandling. Interaksjonspotensiale Det foreligger en potensiell fare for klinisk viktige interaksjoner med andre medikamenter. (Se pkt. 4.5). Itrakonazol bør ikke brukes før 2 uker etter seponering av behandling med CYP 3A4- induserende midler (rifampicin, rifabutin, fenobarbital, fenytoin, karbamazepin, Hypericum perforatum (johannesurt)). Bruk av itrakonazol sammen med disse legemidlene kan gi subterapeutisk plasmanivå av itrakonazol og dermed behandlingssvikt.

4 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjoner 1. Medikamenter som påvirker itrakonazols absorpsjon Legemidler som gir redusert surhetsgrad i ventrikkelen kan gi nedsatt absorpsjon av itrakonazol fra Sporanox kapsler (se pkt. 4.4). 2. Medikamenter som påvirker metabolismen av itrakonazol Itrakonazol metaboliseres hovedsakelig via CYP 3A4. Det er gjennomført interaksjonsstudier med rifampicin, rifabutin og fenytoin som er potente induktorer av CYP 3A4. I disse studiene var biotilgjengeligheten av itrakonazol og hydroksyitrakonazol så betydelig redusert at behandlingens effektivitet kan være vesentlig redusert. Kombinasjon av itrakonazol og disse potente enzyminduserende preparatene anbefales derfor ikke. Det foreligger ingen formelle data fra studier med andre enzyminduserende preparater som f. eks. karbamazepin, Hypericum perforatum (johannesurt), fenobarbital og isoniazid, men tilsvarende effekter må forventes. Potente inhibitorer av CYP3A4 som f.eks. ritonavir, indinavir, klaritromycin og erytromycin vil kunne øke biotilgjengeligheten av itrakonazol. 3. Effekt av itrakonazol på metabolismen av andre medikamenter 3.1 Itrakonazol kan inhibere metabolismen av stoffer som metaboliseres av cytokrom 3 A familien. Dette kan resultere i økt og/eller forlenget effekt og bivirkninger av disse stoffene. Ved samtidig bruk av andre legemidler bør preparatomtalene sjekkes for informasjon om metabolismevei. Etter avsluttet behandling faller itrakonazols plasmakonsentrasjon gradvis, avhengig av dose og behandlingstid (se pkt. 5.2). Dette bør det tas hensyn til når itrakonazols hemmende effekt på andre legemidler vurderes. Kjente eksempler er: Medikamenter som er kontraindiserte sammen med itrakonazol: Astemizol, bepridil, cisaprid, dofetilid, levacetylmethadol (levomethadyl), mizolastin, kinidin, pimozid, sertindol og terfenadin er kontraindiserte sammen med Sporanox. Samtidig bruk kan gi økt plasmakonsentrasjon av disse legemidlene noe som kan gi forlenget QT-tid og i sjeldne tilfeller torsade de pointes. HMG-CoA reduktasehemmere som metaboliseres via CYP3A4, f.eks. atorvastatin, simvastatin og lovastatin. Triazolam og oral midazolam Ergot alkaloider som dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin og metylergometrin. Eletriptan Nisoldipin Forsiktighet bør utvises ved samtidig administrering av kalsiumblokkere på grunn av en økt risiko for hjertesvikt. I tilegg til en mulig farmakokinetisk interaksjon (via CYP 3A4), kan kalsiumblokkere ha negative inotrope effekter som kan være additive til tilsvarende effekt av itrakonazol. Medikamenter der plasmakonsentrasjonen og effekten eller bivirkningene bør overvåkes, og der dosen om nødvendig bør reduseres: Perorale antikoagulantia HIV-proteasehemmere f.eks. ritonavir, indinavir og sakinavir CYP3A4-metaboliserte kalsiumkanalblokkere som dihydropyridiner og verapamil Enkelte antineoplastiske medikamenter som vincaalkaloider, busulfan, docetaxel og trimetreksat Enkelte immunsuppressiva som ciklosporin, tacrolimus og rapamycin (også kjent som sirolimus) Enkelte glukokortikoider som budesonid, deksamethason, flutikason og metylprednisolon. Digoksin (ved inhibering av P-glykoprotein)

5 Andre: alfentanil, alprazolam, brotizolam, buspiron, karbamazepin, cilostazol, disopyramid, ebastin, eletriptan, fentanyl, halofantrine, i.v. midazolam, reboksetin, repaglinide, rifabutin Ved en vurdering av den inhibitoriske effekten av itrakonazol på samtidig administrerte medikamenter, må det tas hensyn til at plasmanivået av itrakonazol avtar gradvis etter avsluttet behandling avhengig av dose og varighet (Se pkt. 5.2). Preparatomtalen til medisinen som brukes samtidig med itrakonazol bør konsulteres mht metabolisme. 3.2 Det er ikke observert interaksjoner mellom itrakonazol og zidovudin (AZT) eller fluvastatin. Det er ikke observert induserende effekter av itrakonazol på etinyløstradioleller noretisteronmetabolisme. 4. Effekt på proteinbinding In vitro-studier har vist at det ikke er interaksjoner med hensyn til plasmaproteinbinding mellom itrakonazol og imipramin, propranolol, diazepam, cimetidin, indometacin, tolbutamid eller sulfametazin. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet: Sporanox skal ikke brukes under graviditet, unntatt i livstruende tilfeller hvor mulig nytte for moren oppveier risikoen for barnet (se pkt. 4.3). I dyrestudier har itrakonazol vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3). Det er begrenset erfaring med bruk av Sporanox under graviditet. Tilfeller av medfødte avvik er rapportert. Disse omfattet misdannelser i skjelett, urogenitaltraktus, hjerte- og kar og øyne samt kromosomavvik og multiple misdannelser. En årsakssammenheng med Sporanox er ikke fastslått. Epidemiologiske data på eksponering for Sporanox i første trimester av graviditet for det meste hos pasienter som fikk korttidsbehandling mot vulvovaginal candidose viste ikke økt risiko for misdannelser sammenlignet med kontrollpersoner som ikke var eksponert for kjente teratogene stoffer. Kvinner i fertil alder: Kvinner i fertil alder som bruker Sporanox kapsler skal bruke prevensjon. Tilfredsstillende prevensjon skal brukes frem til den neste menstruasjonssyklus etter at behandling med Sporanox er avsluttet. Amming: En svært liten mengde itrakonazol går over i morsmelk. På grunn av lang halveringstid og akkumulering i fettvev og forskjellige organer, kan påvirkning av diende barn ikke utelukkes. Forventet nytte av behandling med Sporanox kapsler bør derfor veies mot mulig risiko ved amming. I tvilstilfeller bør pasienter ikke amme. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Ved bruk av kjøretøy og maskiner bør det tas hensyn til faren for bivirkninger som svimmelhet, synsforsyrrelser og hørselstap (se pkt. 4.8), som kan oppstå i noen tilfeller. 4.8 Bivirkninger Bivirkningene presentert nedenfor er rapportert i kliniske studier med Sporanox kapsler og/eller spontanrapportert etter lansering for alle Sporanox-formuleringer.

6 I åpne og dobbeltblinde kliniske studier med 8499 itrakonazolbehandlede pasienter med dermatomykoser eller onykomykose hadde de hyppigst rapporterte bivirkningene gastrointestinalt, dermatologisk eller lever-opphav. Tabellen nedenfor presenterer bivirkninger etter organklassesystem. Innenfor hvert organklassesystem er bivirkninger presentert etter frekvens ved hjelp av følgende konvensjon: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til < 1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100), sjeldne ( 1/ til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000), ikke kjent (frekvens kan ikke anslås utifra tilgjengelige data) Sykdommer i blod og lymfatiske organer Forstyrrelser i immunsystemet Leukopeni. Nøytropeni, trombocytopeni. Overfølsomhet* Anafylaktisk reaksjon, anafylaktoid reaksjon, angionevrotisk ødem, serumsyke Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Nevrologiske sykdommer Øyesykdommer Sykdommer i øre og labyrint Hjertesykdommer Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointestinale sykdommer Vanlige Sykdommer i lever og galleveier Hud- og underhudssykdommer Vanlige Hypokalemi, hypertriglyseridemi. Hodepine, svimmelhet, parestesi. Hypestesi Perifer nevropati* Synsforstyrrelse. Tåkesyn og diplopi. Tinnitus. Forbigående eller vedvarende hørselstap*. Hjertesvikt*. Dyspné Lungeødem. Magesmerter, kvalme. Oppkast, diaré, forstoppelse, dyspepsi, dysgeusi, flatulens Pankreatitt Hyperbilirubinemi, økt alaninaminotransferase, økt aspartataminotransferase Økte leverenzymer Akutt leversvikt*, hepatitt, hepatotoksisitet*. Utslett.

7 Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Urticaria, alopeci, kløe. Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens- Johnsons syndrom, akutt generalisert eksantematøs pustulose, erythema multiforme, eksfoliativ dermatitt, leukocytoklastisk vaskulitt, lysfølsomhet. Myalgi, artralgi. Pollakisuri. Urininkontinens. Menstruasjonsforstyrrelser. Erektil dysfunksjon. Ødemer. Pyreksi. * se pkt Overdosering Ingen kliniske erfaringer foreligger. Ved eventuell overdosering, gis understøttende behandling. Magetømming kan iverksettes første time etter inntak, aktivert kull kan evt. gis. Ingen spesifikt antidot. Itrakonazol kan ikke fjernes ved hemodialyse. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antimykotika til systemisk bruk, triazolderivat. ATC-kode: J02A C02 Virkningsmekanisme: Det er i in vitro-studier vist at itrakonazol hemmer soppens syntese av ergosterol. Siden ergosterol er en vital komponent i soppens cellemembran, medfører dette en fungicid effekt. For itrakonazol er grenseverdier for Candida spp. kun fastslått ut fra overflatiske soppinfeksjoner (CLSI M27-A2, grenseverdier er ikke fastslått for EUCAST metodologi). CLSI-grenseverdiene er som følger: følsom <0,125; følsom, doseavhengig 0,25-0,5 og resistent > 1 μg/ml. Interpretative grenseverdier er ikke fastslått for filamentøs sopp. In vitro-studier viser at itrakonazol hemmer veksten av et bredt spekter av sopper som er patogene for mennesker ved konsentrasjoner 1μg/ml. Disse inkluderer: Dermatofytter (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); gjærsopper (Candida spp., inkludert C. albicans, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp.; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei; og forskjellige andre gjærsopper og sopper.

8 Candida krusei, Candida glabrata og Candida tropicalis er generelt de minst følsomme Candida-artene, med noen isolater som viser utvetydig resistens overfor itrakonazol in vitro. De viktigste soppartene som ikke inhiberes av itrakonazol er Zygomycetes (f.eks. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. og Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. og Scopulariopsis spp.. Azolresistens ser ut til å utvikle seg sakte og er ofte et resultat av mange genmutasjoner. Mekanismer som er beskrevet er overekspresjon av ERG11, som koder for målenzymet 14α-demethylase, punktmutasjoner i ERG11 som fører til nedsatt målaffinitet og/eller transportøroverekspresjon som resulterer i økt effluks. Kryssresistens mellom medlemmer av azolklassen er sett innen Candida spp., selv om resistens overfor ett medlem av klassen ikke nødvendigvis medfører resistens overfor andre azoler. Itrakonazolresistente stammer av Aspergillus fumigatus er rapportert. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon: Biotilgjengeligheten etter peroral administrering er høyest når itrakonazol tas umiddelbart etter et måltid. Maksimale plasmanivåer nås 2-5 timer etter en peroral dose, og ved vedvarende dosering nås steady state innen ca 15 dager. Det er observert store inter- og intraindividuelle variasjoner i biotilgjengelighet. Distribusjon: Plasmaproteinbindingsgraden av itrakonazol er 99.8 %. I helblod er konsentrasjonen av itrakonazol ca. 60 % av konsentrasjonen i plasma. Endagsbehandling gir en høy konsentrasjon av itrakonazol i det vaginale epitelet, fungicide nivåer av itrakonazol opprettholdes i 3 dager etter avsluttet behandling Itrakonazol gjenfinnes også i sebum og til en viss grad i svette. Biotransformasjon: Itrakonazol gjennomgår en utstrakt metabolisme i lever, hovedsakelig via CYP3A4 til et stort antall metabolitter. Hovedmetabolitten, hydroksyitrakonazol, har en in vitro fungicid effekt sammenlignbar med itrakonazol. Plasmakonsentrasjonen av hydroksyitrakonazol er ca. dobbelt så høy som for itrakonazol. Eliminasjon: Eliminasjonen fra plasma er bifasisk og ved terapeutiske plasmakonsentrasjoner er terminal halveringstid 17 timer etter en enkeltdose og timer ved gjentatt dosering % av itrakonazol-dosen utskilles via fæces som uforandret substans, tilsvarende mengde i urinen er mindre enn 0.03 %. Ca. 35 % av dosen utskilles i urinen som metabolitter i løpet av en uke. Spesielle pasientgrupper Nedsatt leverfunksjon: Itrakonazol metaboliseres hovedsaklig i leveren. En oral enkeltdose (kapsel, 100 mg) ble gitt til 12 pasienter med cirrhose og 6 friske kontrollpersoner. C maks, AUC og terminal halveringstid for itrakonazol i de to gruppene ble beregnet og sammenlignet. Gjennomsnittlig C maks for itrakonazol var signifikant nedsatt (med 47%) hos pasienter med cirrhose. Gjennomsnittlig halveringstid for eliminasjon var lengre enn hos pasientene uten nedsatt leverfunksjon (hhv. 37 vs. 16 timer). Total eksponering for itrakonazol, basert på AUC, var lik for begge grupper. Informasjon om langtidsbruk av itrakonazol hos pasienter med cirrhose foreligger ikke. (Se pkt. 4.4).

9 Nedsatt nyrefunksjon: Det foreligger begrenset informasjon om bruk av itrakonazol hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Forsiktighet bør utvises når legemidlet gis til denne pasientgruppen. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Hos mus og rotte er det sett embryotoksisitet og misdannelser i doser på 80 og 160 mg/kg/dag. Misdannelsene besto i ribbensanomalier, encehalocele, microcephali, kranietunge- og ekstremitetsmisdannelser. Doser på 80 og 160 mg/kg/dag var også toksiske for mordyret. En forklaringsmodell går ut på at ved høye doser er binyrer et hovedorgan for toksisk påvirkning, og at dette kan spille en rolle i de embryotoksiske og teratogene effektene. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Sakkarose [sakkarosekuler], hypromellose, makrogol, gelatin, farge (titandioksid (E171), indigotindisulfonat (E132), erytrosin (E127)). 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved romtemperatur mellom 15 og 25 C. Oppbevares utilgjengelig for barn. 6.5 Emballasje Plast/aluminiumsblister i ytterpakning av kartong. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN JANSSEN-CILAG AS Drammensveien Oslo 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO