PREPARATOMTALE (SPC) 1. LEGEMIDLETS NAVN Fungoral

Transkript

1 1 Godkjent av Statens legemiddelverk PREPARATOMTALE (SPC) 1. LEGEMIDLETS NAVN Fungoral 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Ketokonazol 200 mg. For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Tabletter. Hvite, runde og flate tabletter med delestrek. Har innskripsjonen K/200 på den ene siden og JANSSEN på den andre siden. Gjennomsnittsvekt: ca. 310 mg. 4. KLINISKE EGENSKAPER 4.1 Indikasjoner På grunn av risiko for alvorlig levertoksisitet, skal Fungoral tabletter bare gis når fordeler oppveier risiko og når andre behandlingsformer er vurdert. Soppinfeksjoner i hud og hår, som ikke kan behandles lokalt og hvor annen behandling ikke har ført fram. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Tablettene tas i forbindelse med måltid for å sikre maks. absorpsjon. Voksne: 1 tablett daglig. Behandlingen bør pågå minst en uke etter at klinisk tegn på infeksjon er borte. Behandlingstiden vil kunne variere, men kan generelt sies å være: dager for pityriasis versicolor, ca. 4 uker for andre hudmykoser, 1-2 måneder ved infeksjoner i hår. Behandlingen skal fortsette uten avbrudd inntil kliniske parametre eller laboratorietester indikerer at soppinfeksjonen er helbredet. Avbrudd i behandlingen kan føre til tilbakefall av aktiv infeksjon. Behandlingen skal imidlertid stoppes øyeblikkelig ved tegn eller symptomer på hepatitt; anoreksi, kvalme, oppkast tretthet gulsott, abdominale smerter eller mørk urin. (se 4.3 Kontraindikasjoner) 4.3 Kontraindikasjoner Hypersensitivitet for ketokonazol eller noen av hjelpestoffene. Akutt og kronisk leversykdom. Samtidig behandling med astemizol, bepridil, cisaprid, disopyramide, dofetilid, halofantrine, levacetylmethadol (levomethadyl), mizolastin, pimozid, kinidin, sertindol eller terfenadin da økt plasmakonsentrasjon av disse legemidlene kan gi forlengelse av QT-tiden og sjeldne tilfeller av torsades de pointes., Samtidig behandling med domperiodon da kombinasjonen kan føre til forlengelse av QTtiden. Samtidig behandling med nislodipin, eplerenon, triazolam og oral midazolam. HMG-CoA reduktase hemmere som metaboliseres via CYP3A4, f.eks. simvastatin og lovastatin. Samtidig behandling med ergotalkaloider som dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin og metylergometrin. Se også 4.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjoner. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

2 2 På grunn av risiko for alvorlig levertoksisitet, skal Fungoral tabletter bare gis når fordeler oppveier risiko og når andre behandlingsformer er vurdert. Monitorering av leverfunksjonen skal gjøres på alle pasienter som får Fungoral tabletter. Leverfunksjonstest skal tas før oppstart av behandlingen for å utelukke en akutt eller kronisk leversykdom. Leverfunksjonen skal monitoreres regelmessig under behandling og ved første tegn eller symptomer på mulig levertoksisitet. Hvis leverfunksjonstesten indikerer leverskade, skal behandlingen stoppes umiddelbart. Levertoksisitet Svært sjeldne tilfeller av alvorlig levertoksisitet, inkludert tilfeller med dødelig utgang eller behov for levertransplantasjon, er rapportert ved bruk av ketokonazol per os. (se 4.8 Bivirkninger). Noen pasienter hadde ingen åpenbare risikofaktorer for leversykdommer. Tilfellene skjedde den første behandlingsmåneden, hvorav noen den første uken. Den kumulative dosen ved behandling er en risikofaktor for alvorlig levertoksisitet. Pasientene bør instrueres til å informere lege umiddelbart ved tegn og symptomer på hepatitt: anoreksi, kvalme, oppkast, tretthet, gulsott, abdominale smerter eller mørk urin. Behandlingen skal da stoppes straks og leverfunksjonstester bør utføres. En risiko/nytte evaluering skal gjøres før ketokonazol gis til pasienter med ikkelivstruende sykdom som krever langtidsbehandling. Pasienter som har forhøyede leverenzymer eller tidligere har opplevd levertoksisitet ved bruk av legemidler, skal ikke behandles med mindre de forventede fordelene overstiger risikoen for leverskade. I slike tilfeller er særlig nøye monitorering av leverenzymer nødvendig. Monitorering av binyrebarkfunksjonen: Hos frivillige på daglig dosering med 400 mg eller mer, har ketokonazol vist seg å redusere cortisolrespons overfor ACTH stimulering. Binyrebarkfunksjonen bør derfor følges hos pasienter med binyrebark insuffisiens,med grenseverdier i binyrebarkfunksjonen, hos pasienter utsatt for langvarige stress-situasjoner (store kirurgiske inngrep, øyeblikkelig medisinsk hjelp etc.) og hos pasienter på langtidsbehandlig som viser tegn og symptomer som kan tyde på binyrebark insuffisiens. Økt ph i ventrikkelen Absorpsjonen hemmes når ph i ventrikkelen økes. Pasienter som også bruker syrenøytraliserende midler (f.eks. aluminiumhydroksid) bør ta disse minst 2 timer etter inntak av ketokonazol. En del pasienter med aklorhydri, som f.eks. enkelte AIDSpasienter og pasienter som behandles med syresekresjonshemmende medikamenter (H 2 - antagonister, protonpumpehemmere) kan oppnå forbedret absorpsjon hvis de tar ketokonazol med en coladrikk Barn Sikkerhet og effekt på barn under 15 kg er ikke undersøkt, derfor anbefales ikke Fungoral tabletter til små barn. Fungoral har potensial til å indusere kliniske viktige legemiddelinteraksjoner (se pkt 4.5) Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorbsjon

3 3 bør ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjoner Legemidler som påvirker opptaket av ketoconazol: Legemidler som øker ph i ventrikkelen reduserer absorbsjonen av ketoconazol: Se pkt. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler. Legemidler som påvirker metabolismen av ketokonazol: Ketokonazol metaboliseres hovedsakelig av CYP3A4. Enzyminduserende midler som rifampicin, rifabutin, karbamazepin, isoniazid, nevirapin og fenytoin fører til en signifikant reduksjon i biotilgjengeligheten av ketokonazol. Samtidig behandling med ketokonazol og enzyminduserende legemidler anbefales ikke. Ritonavir øker biotilgjengeligheten av ketokonazol. Ved samtidig administrering bør derfor en dosereduksjon av ketokonazol vurderes. Ketokonazols effekt på metabolismen av andre legemidler: Ketokonazol kan inhibere metabolismen av legemidler som metaboliseres av visse hepatiske P450 enzymer, spesielt CYP3A familien. Dette kan resultere i økt og/eller forlenget effekt og bivirkninger. Eksempler er: Legemidler som er kontraindisert for bruk sammen med ketokonazol (se 4.3 Kontraindikasjoner): Samtidig behandling med astemizol, bepridil, cisaprid, disopyramide, dofetilid, halofantrine, levacetylmethadol (levomethadyl), mizolastin, pimozid, kinidin, sertindol eller terfenadin da økt plasmakonsentrasjon av disse legemidlene kan gi forlengelse av QT-tiden og sjeldne tilfeller av torsades de pointes., Samtidig behandling med domperiodon da kombinasjonen kan føre til forlengelse av QT-tiden. Samtidig behandling med nislodipin, eplerenon, triazolam og oral midazolam. HMG-CoA reduktase hemmere som metaboliseres via CYP3A4, f.eks. simvastatin og lovastatin. Samtidig behandling med ergotalkaloider som dihydroergotamin, ergometrine, ergotamin og metylergometrine. Følgende legemidler skal brukes med forsiktighet sammen med ketokonazol.plasmakonsentrasjonen, effekten og bivirkninger bør overvåkes, og dosen om nødvendig reduseres: Perorale antikoagulantia. HIV-proteasehemmere som indinavir og saquinavir. Visse antineoplastiske midler som vinkaalkaloider, busulfan og docetaxel. CYP3A4 metaboliserte kalsiumkanalblokkere som dihydropyridiner og verapamil. Visse immunsuppressive midler som cyklosporin, takrolimus, rapamycin = sirolimus. Visse CYP3A4 metaboliserte HMG-CoA reduktase hemmere som atorvastatin. Visse glycokortikoider som budesonid, deksametason og metylprednisolon. Andre: Digoksin (via P-glykoprotein), karbamazepin, buspiron, alfentanil, sildenafil, fentanyl, alprazolam, brotizolam, cilostazol, midazolam iv., rifabutin, trimetreksat, repaglinid, tolterodin, eletriptan, ebastin og reboxetin. Sjeldne tilfeller av en disulfiram-lignende reaksjon etter alkohol, karakterisert av rødme,

4 4 utslett, perifere ødemer, kvalme og hodepine er rapportert. Alle symptomene forsvant i løpet av få timer. 4.6 Graviditet og amming Graviditet: Graviditet: Sikkerheten ved bruk av ketoconazol under graviditet er ikke klarlagt da erfaring fra mennesker er utilstrekkelig. Dyrestudier på rotter viser reproduksjonstoksiske effekter (oligodaktyli og syndaktyli) ved systemisk eksponering på 80mg/kg (se pkt. 5.3 Preklinikk) som indikerer en mulig risiko for fosterskade ved systemisk behandling. Preparatet skal ikke brukes ved graviditet. Amming: Det er ukjent hvor mye av preparatet som går over i morsmelk. Det er ikke klarlagt om barn som ammes kan påvirke. Preparatet bør derfor ikke brukes under amming. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner Legemidlet antas ikke å påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Innen hver organklasse er bivirkningene rangert etter frekvens: Svært vanlige (>1/10), vanlige (>1/100, <1/10), mindre vanlige (>1/1000, <1/100), sjelden (>1/10 000, <1/1000), svært sjeldne (<1/ inkludert isolerte tilfeller) Bivirkninger sett i kliniske studier: Sykdommer i blod og lymfatiske organer Sjeldne: Trombocytopeni Nevrologiske sykdommer Mindre vanlige: Hodepine, svimmelhet, fotofobi, Sjeldne: Parestesi Gastrointestinale sykdommer Vanlige: Kvalme, oppkast, abdominalsmerter Mindre vanlige: Diaré, dyspepsi, Sykdommer i lever og galleveier Mindre vanlige: Reversibel økning av hepatiske enzymer Hud og underhuds-sykdommer Vanlige: Kløe Mindre vanlige: Utslett, alopeci Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Mindre vanlige: Reversibel gynecomasti (ved doser høyere enn anbefalte doser) Sjeldne: Impotens Bivirkninger sett etter markedsføring: Forstyrrelser i immunsystemet Svært sjeldne: Allergiske reaksjoner inkludert anafylaktisk sjokk, anafylaktoide reaksjoner og angioneurotisk ødem. Endokrine sykdommer Svært sjeldne: binyrebark insuffisiens.

5 5 Nevrologiske sykdommer Svært sjeldne: Reversibel økning av intrakranialt trykk (papillødem, utblokking av fontanellene hos nyfødte). Sykdommer i lever og galleveier Svært sjeldne: Alvorlig levertoksisitet, inkludert gulsott, hepatitt, heptatisk nekrose bekreftet ved biopsi, cirrhose, leversvikt, inkludert tilfeller av levertransplantasjon og død (se 4.5 Forsiktighetsregler). Hud - og underhuds-sykdommer Svært sjeldne: urticaria Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Svært sjeldne: Erektil dysfunksjon, gynecomasti, menstruasjonsforstyrrelser, azoospermi (ved doser høyere enn anbefalte doser) 4.9 Overdosering Ingen kjent antidot. Ved utilsiktet overdosering, gis understøttende behandling. I løpet av den første timen etter inntak, kan ventrikkelskylling utføres. Aktivt kull kan gis dersom vurdert hensiktsmessig 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antimykotika til systemisk bruk, imidazolderivat. ATCkode: J02A B02 Virkningsmekanisme: Ketokonazol hemmer soppens ergosterolbiosyntese, og dette fører til defekter i soppens cellemembran. Farmakodynamiske effekter: Fungicid eller fungiostatisk effekt på flere patogene sopparter etter peroral administrering. Virksomt mot bl.a. dermatofytter, Candida spp. og Pityrosporum species. Data fra farmakodynamiske og farmakokinetiske studier viser at 200 mg ketokonazol 2 ganger daglig i 3-7 dager gir en liten økning i QT intervallet. Median maksimum økning på 6-12 msek. ved maks plasmakonsentrasjon av ketokonazol 1-4 timer etter administrasjon. Denne økningen i QT intervall anses ikke å ha klinisk betydning. Ved terapeutisk dosering 200 mg daglig kan en forbigående senkning av plasmanivået for testosteron observeres. Testosteronnivået normaliseres innen 24 timer etter inntak av ketokonazol. Ved langtidsbehandling med denne doseringen, er testosteron nivået vanligvis ikke signifikant forskjellig fra kontroller. Hos frivillige på daglig dosering med 400 mg eller mer, har ketokonazol vist seg å redusere cortisolrespons overfor ACTH stimulering (se 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler). 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon: Maks. plasmakonsentrasjon på gjennomsnittlig 3.5 μg/ml nås i løpet av 1-2

6 6 timer etter inntak av en enkelt 200 mg's dose tatt til måltid. Ketokonazol er et svakt dibasisk stoff og krever derfor surt miljø for oppløsning og absorpsjon. Distribusjon: Rask, målbar konsentrasjon i stratum corneum 1 time etter oral dosering. Kun en liten del når cerebrospinalvæsken. Proteinbindingen er ca. 99 % in vitro, hovedsakelig til albuminfraksjonen. Biotransformasjon: Ketokonazol omdannes til flere inaktive metabolitter. Identifiserte hovedreaksjoner er oksydasjon og degradering av imidazol- og piperazin-ringene, oksydativ o-dealkylering og aromatisk hydroksylering. Det er ikke kjent at ketokonazol induseres sin egen metabolisme. Eliminasjon: Ca. 13 % av dosen skilles ut i urinen, av dette er 2-4 % uomdannet stoff. Hovedsakelig utskillelse via galle og fæces. Plasmaeliminasjonen er bifasisk med en halveringstid på 2 timer de 10 første timene etter inntak og 8 timer deretter. Hos pasienter med lever- og /eller nyresvikt, er ikke farmakokinetikken til ketokonazil signifikant annerledes enn hos friske frivillige (se 4.3 Kontraindikajoner og 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler) 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Økt forekomst av misdannelser (oligodaktyli og syndaktyli) er sett hos rotte ved doser fra ca. 40 mg/kg/dag gitt i fòret. Dette var innen begynnende toksisk doseområde for hunnene. Toksisiteten hos hunnene kan derfor ha betydning for funnene hos avkommet. I en annen studie hos rotte ble det observert enkelte tilfeller av kløftet gane ved 25 mg/kg/dag, mens det ved 75 mg/kg/dag ble sett sterk maternotoksisitet og kløftet gane hos samtlige fostere. Innen det toksiske doseområdet for hunnene er det også sett økt embryo og fostertoksisitet. Fra 40 mg/kg/dag er det hos rotte sett peri og postnatal toksisitet med økt forekomst av dødfødsler og lavere overlevelse av ungene i laktasjonsperioden. For denne klassen av legemidler er det et vanlig funn med teratogene effekter hos rotte innen det toksiske doseområdet. Det ble sett forandringer av bevegelighet, mengde og morfologi av spermier hos rotte som resulterte i nedsatt fertilitet etter gjentatt dosering hos rotte i 13 uker med høye doser. Forandringene var reversible. Hos hund ble det sett tilsvarende reversible forandringer. Forandringene er assosiert med hormonforandringer (lavere nivåer av testosteron) som induseres ved administrasjon av ketoconazol. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Maisstivelse Laktosemonohydrat Polyvidon Cellulose, mikrokrystallinsk Silika, kolloidal vannfri Magnesiumstearat 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 5 år.

7 7 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares i orginalpakningen for å beskytte mot fuktighet. Oppbevares utilgjengelig for barn. 6.5 Emballasje (type og innhold) Blisterbrett (PVC-PE-PVDC 1 /Alu) à 10 tabletter. Pakningsstørrelser: 10 tabletter og 100 tabletter. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE (MT) Janssen-Cilag AS Postboks 615 Skøyen 0214 Oslo 8. MARKEDFØRINGSTILLATELSESNUMMER DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO Melding om endret blister-materiale godkjent 21.januar 1997 LV ref 97/206