PREPARATOMTALE. Hver ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 2 mg epirubicinhydroklorid.

Transkript

1 PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Epirubicin Actavis 2 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 2 mg epirubicinhydroklorid. Ett 5 ml hetteglass Epirubicin Actavis 2 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 10 mg epirubicinhydroklorid, som tilsvarer 9,35 mg epirubicin. Ett 10 ml hetteglass Epirubicin Actavis 2 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 20 mg epirubicinhydroklorid, som tilsvarer 18,7 mg epirubicin. Ett 25 ml hetteglass Epirubicin Actavis 2 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 50 mg epirubicinhydroklorid, som tilsvarer 46,75 mg epirubicin. Ett 50 ml hetteglass Epirubicin Actavis 2 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 100 mg epirubicinhydroklorid, som tilsvarer 93,5 mg epirubicin. Ett 100 ml hetteglass Epirubicin Actavis 2 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 200 mg epirubicinhydroklorid, som tilsvarer 187 mg epirubicin. Hjelpestoff med kjent effekt: inneholder 3,54 mg/ml (0,154 mmol) natrium (se pkt. 4.4). For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Injeksjonsvæske, oppløsning. En klar, rød oppløsning. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Epirubicin brukes ved behandling av et spekter av neoplastiske tilstander, bl.a.: - Karsinomer i bryst - Kreft i magesekken Intravesikalt har epirubicin vist seg å ha effekt ved behandling av: - Papillært karsinom i overgangsepitelet i blæren - Karsinom-in-situ i blæren - Profylakse mot tilbakefall av overflatisk blærekarsinom etter transuretral reseksjon 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Epirubicin Actavis skal kun administreres intravenøst eller intravesikalt. 1

2 Pediatrisk populasjon Det foreligger ikke data om sikkerhet og effekt hos barn. Intravenøs administrasjon Det anbefales å administrere Epirubicin Actavis via slangen på en frittløpende saltvannsinfusjon etter å ha sjekket at nålen er riktig plassert i venen. Vær nøye med å unngå ekstravasering (se pkt. 4.4). Ved ekstravasering må administreringen avsluttes umiddelbart. Konvensjonell dose Når epirubicinhydroklorid gis som en enkelt substans, er den anbefalte dosen til voksne mg/m 2 kroppsoverflate. Epirubicinhydroklorid bør injiseres intravenøst over 3 5 minutter. Dosen bør gjentas med 21-dagers intervaller, avhengig av pasientens bloddannende benmargsstatus. Hvis det oppstår tegn på toksisitet, inklusive alvorlig neutropeni/neutropenisk feber og trombocytopeni (som kan vedvare ved dag 21), kan det være nødvendig med dosejustering eller utsettelse av den påfølgende dosen. Høydose Ved høydosebehandling kan epirubicinhydroklorid gis som en intravenøs bolusdose over 3 5 minutter, eller som en infusjon på opptil 30 minutters varighet. Brystkreft Ved adjuvant behandling av pasienter med tidlige stadier av brystkreft med positive lymfeknuter, anbefales intravenøse doser epirubicinhydroklorid i området fra 100 mg/m 2 (som enkeltdose på dag 1) til 120 mg/m 2 (i to doser fordelt på dag 1 og dag 8) hver uke, i kombinasjon med intravenøs cyclofosfamid og 5-fluorouracil og oral tamoxifen. Lavere doser (60 75 mg/m 2 for konvensjonell behandling og mg/m 2 for høydosebehandling) anbefales for pasienter med nedsatt benmargsfunksjon etter tidligere kjemoterapi eller strålebehandling, på grunn av alder eller neoplastisk benmargsinfiltrasjon. Den totale dosen per behandlingssyklus kan fordeles over 2 3 påfølgende dager. Følgende doser epirubicinhydroklorid brukes normalt ved monoterapi og i kombinasjonsbehandling med kjemoterapi for ulike tumorer: Epirubicinhydrokloriddose (mg/m 2 ) a Kreftform Monoterapi Kombinasjonsbehandling Kreft i magesekken Blærekreft 50 mg/50 ml eller 80 mg/50 ml (karsinom-in-situ) Profylakse: 50 mg/50 ml ukentlig i 4 uker, og så månedlig i 11 måneder a Doser vanligvis gitt dag 1 eller dag 1, 2 og 3 med 21-dagers intervaller Kombinasjonsbehandling Hvis epirubicinhydroklorid brukes i kombinasjon med andre cytotoksiske legemidler, bør dosen reduseres tilsvarende. Vanlig brukte doser er vist i tabellen over. Nedsatt leverfunksjon Epirubicin elimineres hovedsakelig via det hepatobiliære systemet. Hos pasienter med nedsatt leverfunksjon bør dosen reduseres i henhold til serumbilirubin eller ASAT-nivå på følgende måte: Moderat nedsatt leverfunksjon (bilirubin: 1,4-3 mg/100 ml) krever 50 % dosereduksjon, mens alvorlig nedsatt nyrefunksjon (bilirubin > 3 mg/100 ml) krever en dosereduksjon på 75 %. 2

3 ASAT*) Dosereduksjon 2 5 x øvre normalgrense 50 % >5 x øvre normalgrense 75 % *)ASAT aspartataminotransferase Nedsatt nyrefunksjon Moderat nedsatt nyrefunksjon ser ikke ut til å kreve dosereduksjon, da det er begrensede mengder epirubicin som elimineres via nyrene. Dosejusteringer bør vurderes hos pasienter med serumkreatinin >5mg/dl. Intravesikal administrering Epirubicinhydroklorid kan gis intravesikalt ved behandling av overflatisk blærekreft, og karsinom-insitu. Det bør ikke gis intravesikalt ved behandling av invasive tumorer som har penetrert blæreveggen. Systemisk behandling eller kirurgi er mer passende i disse tilfellene (se pkt. 4.3). Epirubicinhydroklorid har vært brukt med god effekt som profylaktisk middel etter transuretral reseksjon av overflatiske tumorer for å forhindre tilbakefall. Ved behandling av overflatisk blærekreft er følgende regime anbefalt, med fortynningstabellen under: Én ukentlig instillasjon på 50 mg/50 ml (fortynnet med saltvannsløsning eller sterilt vann) i 8 uker. Ved lokal toksisitet: Det anbefales en dosereduksjon til 30 mg/50 ml. Karsinom-in-situ: Opptil 80 mg/50 ml (avhengig av pasientens individuelle toleranse). Ved profylakse: 4 ukentlige administrasjoner på 50 mg/50 ml fulgt av 11 månedlige instillasjoner med samme dose. Fortynningstabell for oppløsninger til blæreinstillasjon Nødvendig dose Volum av 2 mg/ml Volum av epirubicinhydroklorid epirubicinhydrokloridinjeksjon fortynningsmiddel sterilt vann til injeksjon eller sterilt saltvann 0,9 % 30 mg 15 ml 35 ml 50 ml 50 mg 25 ml 25 ml 50 ml 80 mg 40 ml 10 ml 50 ml Totalt volum til blæreinstallasjon Oppløsningen bør holdes intravesikalt i 1 2 timer. For å unngå fortynning med urin bør pasienten instrueres i ikke å drikke væske i 12 timer før instillasjonen. Under instillasjonen bør pasienten vendes av og til, og bør instrueres i å tømme blæren ved endt instillasjonstid. 4.3 Kontraindikasjoner Epirubicin Actavis er kontraindisert ved: - Overfølsomhet overfor virkestoffet eller noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Overfølsomhet overfor andre antrasykliner eller antracendioner. - Amming. Ved intravenøs bruk er epirubicin kontraindisert ved: - Vedvarende myelosuppresjon - Kraftig myelosuppresjon indusert av tidligere behandling med enten andre anti-neoplastiske midler eller strålebehandling. 3

4 - Tidligere behandling med maksimale kumulative doser av epirubicin og/eller andre antrasykliner (som f. eks. doksorubicin eller daunorubicin) og antracendioner (se punkt 4.4). - Nåværende eller tidligere historie med hjertesvikt, inkludert - hjertesvikt NYHA-klasse IV, - akutt myokardinfarkt og tidligere myokardinfarkt med residual hjertesvikt NYHAklasse III eller klasse IV. - akutt inflammatorisk hjertesvikt - arytmier med alvorlige hemodynamiske konsekvenser. - Ustabil angina pectoris - Myocardiopati - Akutte systemiske infeksjoner. - Alvorlig nedsatt leverfunksjon. Epirubicin Actavis er kontraindisert til intravesikal bruk hos: - Urinveisinfeksjoner - Hematuri - Invasive tumorer som har penetrert blæreveggen - Problemer med kateterisering - Blærebetennelse. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Generelt: Epirubicin Actavis bør kun administreres under overvåkning av kvalifisert lege med erfaring i bruk av cytotoksisk terapi. Diagnostisk utstyr og behandlingsfasiliteter bør være lett tilgjengelig for å håndtere behandlingen og mulige komplikasjoner på grunn av myelosuppresjon, særlig etter behandling med høye doser av epirubicin. Pasientene skal komme seg tilstrekkelig fra akutt toksisitet (for eksempel stomatitt, mukositt, nøytropeni, trombocytopeni og generelle infeksjoner) fra tidligere kreftbehandling før de begynner behandling med epirubicin. Selv om behandling med høye doser av epirubicin (f.eks. 90 mg/m² hver 3. til 4. uke) forårsaker bivirkninger som generelt ikke er annerledes enn de som ses ved standarddoser (< 90 mg/m² hver 3. til 4. uke), kan alvorlighetsgraden av nøytropeni og stomatitt/mukositt økes. Behandling med høye doser av epirubicin krever spesiell oppmerksomhet for mulige kliniske komplikasjoner pga. omfattende myelosuppresjon. Kardialfunksjon: Kardiotoksisitet er en fare ved behandling med antrasykliner som kan vise seg ved tidlige (dvs. akutte) eller sene (dvs. forsinkede) bivirkninger. Tidlige (dvs. akutte) bivirkninger: Tidlig kardiotoksisitet av epirubicin består hovedsakelig av sinustakykardi og/eller abnormaliteter ved elektrokardiogram (EKG), for eksempel ikke-spesifikke ST-T-bølgeendringer. Takyarrytmi, inkludert premature ventrikulære sammentrekninger, ventrikkeltakykardi og bradykardi, i tillegg til atrioventrikulær blokk og greinblokk, har også blitt rapportert. Disse bivirkningene predikerer vanligvis ikke påfølgende utvikling av forsinket kardiotoksisitet, er sjelden av klinisk betydning og er generelt forbigående, reversible og ikke grunnlag for seponering av behandling med epirubicin. Sene (dvs. forsinkede) bivirkninger: Forsinket kardiotoksisitet utvikles vanligvis sent i behandlingsforløpet med epirubicin eller i løpet av 2 til 3 måneder etter at behandlingen ble avsluttet, men senere bivirkninger (flere måneder til år etter at behandlingen ble fullført) har også blitt rapportert. Forsinket kardiomyopati vises ved redusert venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF) og/eller tegn og symptomer på kongestiv hjertesvikt (CHF), for eksempel dyspné, lungeødem, perifere ødem, kardiomegali og hepatomegali, oliguri, ascites, pleural effusjon og galopprytme. Livstruende CHF er den mest alvorlige formen for antrasyklinindusert kardiomyopati og representerer kumulativ 4

5 dosebegrensende toksisitet for legemidlet. Hjertefeil kan komme flere uker etter behandlingsstopp med epirubicin, og responderer ikke alltid på spesifikk legemiddelbehandling. Når maksimal kumulativ dose med epirubicin bestemmes, må annen samtidig behandling med potensielt kardiotoksiske legemidler tas med i betraktningen. Ekstrem forsiktighet må utvises hvis en kumulativ dose på 900 mg/m 2 overskrides, både med konvensjonell behandling og høydosebehandling med epirubicin. Over dette nivået øker risikoen for irreversible hjertesvikt sterkt. (se punkt 5.1). EKG anbefales før og etter hver behandlingssyklus. Endringer i EKG, som f. eks. utflating eller inversjon av T-toppen, depresjon av S-T-segmentet eller start på arytmier, vanligvis forbigående og reversible, behøver ikke nødvendigvis bli tatt som indikasjoner på å stoppe behandlingen. Hjertefunksjonen må vurderes før pasienter gjennomgår behandling med epirubicin og må monitoreres gjennom behandlingen for å minimere faren for alvorlig nedsatt hjertefunksjon. Kardiomyopati indusert av antrasykliner er forbundet med vedvarende reduksjon av QRS-spenning, forlengning ut over normale grenser av det systoliske intervallet (PEP/LVET) og en reduksjon av ejeksjonsfraksjonen. Hjerteovervåkning hos pasienter som behandles med epirubicin er svært viktig, og det tilrådes å vurdere hjertefunksjonen ved non-invasive teknikker. Endringer i elektrokardiogram (EKG) kan være indikative på antrasyklinindusert kardiomyopati, men EKG er ikke en sensitiv eller spesifikk metode for å følge antrasyklinrelatert kardiotoksisitet. Hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse II-IV) er observert hos pasienter som fikk behandling med trastuzumab alene eller i kombinasjon med antrasykliner som epirubicin. Denne kan være moderat til alvorlig og har vært forbundet med død. Trastuzumab og antrasykliner som epirubicin, skal i dag ikke brukes samtidig, bortsett fra i nøye kontrollerte kliniske utprøvingssammenhenger med hjerteovervåkning. Pasienter som tidligere har fått antrasykliner, har også risiko for kardiotoksisitet med trastuzumab-behandling, selv om risikoen er lavere enn ved samtidig bruk av trastuzumab og antrasykliner. Ettersom halveringstiden for trastuzumab er ca dager, kan trastuzumab forbli i sirkulasjonen i opptil 27 uker etter at behandling med trastuzumab ble stoppet. Pasienter som får antrasykliner som epirubicin etter seponering av trastuzumab, kan muligens ha en forhøyet risiko for kardiotoksisitet. Legen bør om mulig unngå antrasyklinbasert behandling i opptil 27 uker etter seponering av trastuzumab. Dersom antrasykliner som epirubicin brukes, bør pasientens hjertefunksjon overvåkes nøye. Dersom det utvikles symptomer på hjertesvikt under behandling med trastuzumab etter behandling med epirubicin, skal det behandles med standard legemidler for dette formålet. Risikoen for alvorlig hjertesvikt kan reduseres ved regelmessig bestemmelse av venstre ventrikulære ejeksjonsfraksjon (LVEF) under hele behandlingen, med umiddelbar seponering av epirubicin ved de første tegnene på nedsatt hjertefunksjon. Den foretrukne metoden for gjentatt evaluering av hjertefunksjonen er evaluering av LVEF, målt med multi-gated radionuklid angiografi (MUGA) eller ekkokardiografi (ECHO). En initial evaluering av hjertet med EKG og MUGA-scan eller ECHO anbefales, spesielt hos pasienter med risikofaktorer for økt kardiotoksisitet. Gjentatte MUGA eller ECHO for bestemmelse av LVEF bør utføres, spesielt hos pasienter som får høyere kumulative antrasyklindoser. Teknikken som brukes ved evaluering av hjertefunksjonen, bør være konsekvent gjennom hele oppfølgingen. Teknikken som benyttes ved overvåkningen skal være konsistent under hele oppfølgingen. Hos pasienter med risikofaktorer, særlig pasienter som tidligere er blitt behandlet med antrasykliner og antracendioner, må overvåkningen følge et strengt regime. Gitt risikoen for kardiomyopati skal en kumulativ dose på 900 mg/m² epirubicin kun overstiges med ytterste forsiktighet. Risikofaktorer for kardial toksisitet inkluderer aktiv eller latent kardiovaskulær sykdom, tidligere eller samtidig strålebehandling av mediastinalt/perikardialt område, tidligere behandling med andre antrasykliner eller antracendioner og samtidig bruk av andre legemidler med evnen til å hemme 5

6 hjertets kontraktilitet, eller kardiotoksiske legemidler (f.eks. trastuzumab) (se punkt. 4.5), med en økt risiko for eldre pasienter. Monitorering av hjertefunksjonen må være spesielt streng hos pasienter som får høye kumulative doser og som har risikofaktorer. Imidlertid kan kardiotoksisitet med epirubicin oppstå ved lavere kumulative doser (< 900 mg/ m 2 ), uansett om kardiale risikofaktorer er til stede. Det er sannsynlig at toksisiteten av epirubicin og andre antrasykliner eller antracendioner er additiv. I tilfelle av hjertesvikt bør behandlingen med epirubicin stoppes. Forplantningssystem: Epirubicin kan være gentoksisk. Mannlige pasienter som behandles med epirubicin, anbefales derfor å bruke forskriftsmessige prevensjonsmidler, og hvis det er ønskelig og tilgjengelig, søke råd angående nedfrysning av sæd før behandling, på grunn av mulighet for sterilitet som følge av epirubicinbehandling. Kvinner bør ikke bli gravide under behandling med epirubicin. Menn og kvinner som blir behandlet med epirubicin bør ta i bruk sikre prevensjonsmidler. Pasienter som ønsker barn etter fullført behandling, bør anbefales genetisk rådgivning hvis det er ønskelig og tilgjengelig (se punkt 4.6). Effekter på injeksjonsstedet: Flebosklerose kan oppstå etter en injeksjon i et lite blodkar eller gjentatte injeksjoner i samme vene. Anbefalte administrasjonsprosedyrer kan minimere risikoen for flebitt/tromboflebitt på injeksjonsstedet (se punkt. 4.2). Ekstravasasjon: Ekstravasasjon av epirubicin under intravenøs injeksjon kan forårsake lokal smerte, alvorlige vevslesjoner (vesikler, alvorlig cellulitis) og nekrose. Dersom tegn eller symptomer på ekstravasasjon oppstår under intravenøs administrasjon av epirubicin, skal infusjon av legemidlet umiddelbart seponeres. Bivirkningen av ekstravasasjon av antrasykliner kan forebygges eller reduseres med umiddelbar bruk av en spesifikk behandling, f.eks. deksrazoksan (se relevant etikett for bruk). Pasientens smerter kan lettes ved å kjøle ned området og holde det kaldt, bruk av hyaluronsyre og DMSO. Pasienten bør bli nøye overvåket i løpet av den påfølgende tidsperioden, ettersom nekrose kan oppstå etter flere uker. Dersom ekstravasasjon oppstår bør en plastisk kirurg kontaktes for å vurdere en mulig eksisjon. Hematologisk toksisitet: Som med andre cytotoksiske midler kan epirubicin medføre myelosuppresjon. Under behandlingen med epirubicin skal røde blodceller, hvite blodceller, nøytrofiler og antall blodplater følges omhyggelig, både før og under hver terapisyklus. Doseavhengig, reversibel leukopeni og/eller granulocytopeni (nøytropeni) er den dominerende manifestasjon av hematologisk toksisitet forårsaket av epirubicin og er den vanligste, akutte dosebegrensende toksisiteten ved dette legemidlet. Leukopeni og nøytropeni er generelt alvorligere med høydoseregimer, og når nadir i de fleste tilfeller mellom dag 10 og 14 etter administrering av legemidlet. Vanligvis er dette forbigående, og WBC/nøytrofiltellinger returnerer tilbake til normale verdier i de fleste tilfellene innen dag 21. Trombocytopeni (< blodplater/ mm 3 ) og anemi kan også oppstå. Kliniske konsekvenser av alvorlig myelosuppresjon inkluderer feber, infeksjon, sepsis/septikemi, septisk sjokk, blødninger, vevshypoksi eller dødsfall. Sekundær leukemi: Sekundær leukemi, med eller uten en preleukemisk fase, har blitt rapportert hos pasienter som er behandlet med antrasykliner, inkludert epirubicin. Sekundær leukemi er vanligere når slike legemidler gis i kombinasjon med DNA-skadelige antineoplastiske midler, i kombinasjon med strålebehandling, hvis pasientene har blitt omfattende forbehandlet med cytotoksiske legemidler eller når dosene av antrasyklinene har blitt trappet opp. Disse leukemiene kan ha en 1 til 3 års latenstid (se punkt. 5.1). Tumorlysesyndrom: Som med andre cytotoksiske stoffer, kan epirubicin indusere hyperurikemi, på grunn av den omfattende purinkatabolisering som medfølger rask legemiddelindusert lysering av neoplastiske celler (tumorlysesyndrom). Urinsyrenivået i blodet, kalium, kalsiumfosfat og kreatinin bør evalueres etter initial behandling, slik at dette fenomenet kan bli oppdaget og behandlet på riktig måte. Hydrering, urinalkalinisering og profylakse med allopurinol for å forhindre hyperurikemi kan minimere potensielle komplikasjoner ved tumorlysesyndrom. 6

7 Immunsuppressive effekter/økt mottakelighet for infeksjoner: Administrasjon av levende eller levende/svekkede vaksiner til pasienter som er immunkompromitterte av kjemoterapeutiske midler, inkludert epirubicin, kan føre til alvorlige eller dødelige infeksjoner (se punkt. 4.5). Vaksinering med levende vaksine bør unngås hos pasienter som får epirubucin. Drepte eller deaktiverte vaksiner kan administreres, men responsen på slike vaksiner kan være redusert. Gastrointestinalt: Epirubicin er emetisk. Mukositt/stomatitt oppstår vanligvis tidlig etter administrasjon av legemidlet og kan, hvis det er alvorlig, utvikle seg til mukosale ulcerasjoner i løpet av få dager. De fleste pasienter kommer seg fra denne bivirkningen innen den tredje uken av behandlingen. Leverfunksjon: Epirubicin elimineres hovedsakelig via leveren. Før behandling med epirubicin startes og om mulig under behandling, bør leverfunksjonen vurderes (ASAT, SGT, alkalinfosfatase, total serumbilirubin). Pasienter med nedsatt leverfunksjon kan oppleve saktere clearence av legemidlet, med en økning i generell toksisitet. For disse pasientene anbefales dosereduksjon (se punkt. 4.2 og 5.2). Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon skal ikke få epirubicin (se punkt 4.3). Nyrefunksjon: Serumkreatin bør vurderes regelmessig før og under behandling. Redusert dose anbefales til pasienter med øket serumkreatin > 5 mg/dl (se punkt. 4.2). Annet: Som med andre cytotoksiske midler, har tromboflebitt og tromboemboliske fenomener, inkludert lungeemboli (i noen tilfeller dødelig), i enkelte tilfeller blitt rapportert ved bruk av epirubicin. Epirubicin kan rødfarge urinen i én til to dager etter administrasjonen. Ytterligere advarsler og forholdsregler for andre administrasjonsmåter Intravesikalt: Administrasjon av epirubicin kan gi symptomer på kjemisk cystitt (for eksempel dysuri, polyuri, nokturi, stranguri, hematuri, blæreubehag, nekrose av blæreveggen) og blærekonstriksjon. Spesiell oppmerksomhet er nødvendig for kateteriseringsproblemer (f.eks. obstruksjon i urinveiene på grunn av massive intravesikale tumorer). Intraarterielt: Intraarteriell administrasjon av epirubicin (transkateter arteriell embolisering for lokaliserte eller regionale behandlinger av primært hepatocellulært karsinom eller levermetastaser) kan resultere i (i tillegg til systemisk toksisitet kvalitativt lik det som observeres etter intravenøs administrasjon av epirubicin) lokaliserte eller regionale hendelser som inkluderer gastroduonale sår (sannsynligvis på grunn av refluks av legemidlene inn i den gastriske arterien) og forsnevring av gallegangen på grunn av legemiddelindusert skleroserende kolangitt. Denne administrasjonsformen kan føre til omfattende nekrose av det perforerte vevet. Epirubicin Actavis inneholder 3,54 mg natrium per ml. Dette må tas med i betraktningen hos pasienter som går på en natriumredusert kost. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Epirubicin brukes hovedsakelig i kombinasjon med andre cytotoksiske legemidler. Additiv toksisitet kan oppstå spesielt med hensyn til beinmarg/hematologiske og gastrointestinale bivirkninger (se punkt. 4.4). Bruk av epirubicin i kombinasjonskjemoterapi med andre potensielt kardiotoksiske legemidler, (f. eks. 5-fluorouracil, cyklofosfamid, cisplatin, taxaner) eller samtidig (eller tidligere) strålebehandling i mediastinalområdet, samt samtidig bruk av andre kardioaktive stoffer (f. eks, kalsiumkanalblokkere) krever monitorering av hjertefunksjonen under behandlingen. Epirubicin metaboliseres i stor grad av leveren. Endringer i hepatisk funksjon indusert av samtidige terapier kan påvirke epirubicins metabolisme, farmakokinetikk, terapeutisk effekt og/eller toksisitet (se punkt. 4.4). 7

8 Antrasykliner, inkludert epirubicin, skal ikke administreres i kombinasjon med andre kardiotoksiske midler med mindre pasientens hjertefunksjon overvåkes nøye. Pasienter som får antrasykliner etter avsluttet behandling med andre kardiotoksiske midler, spesielt midler med lang halveringstid, for eksempel trastuzumab, kan også ha økt risiko for å utvikle kardiotoksisitet. Halveringstiden til trastuzumab er rundt dager og substansen kan vedvare i sirkulasjonen i opptil 27 uker. Derfor skal leger så langt det er mulig unngå antrasyklinbasert terapi i opptil 27 uker etter avsluttet behandling med trastuzumab. Hvis antrasykliner brukes før denne tid, anbefales nøye monitorering av hjertefunksjonen. Vaksinasjon med levende vaksine bør unngås hos pasienter som får epirubicin. Drepte eller inaktiverte vaksiner kan administreres. Imidlertid kan responsen på slike vaksiner bli redusert. Dexverapamil kan endre farmakokinetikken til epirubicin og muligens øke den beinmargshemmende effekten. I en studie fant man at docetaxel kan øke plasmakonsentrasjonene av epirubicinmetabolitter når det gis umiddelbart etter epirubicin. Samtidig administrasjon av interferon α2b kan forårsake reduksjon i både terminal halveringstid og total clearance av epirubicin. Når paclitaxel gis før epirubicin, kan det forårsake økte plasmakonsentrasjoner av uendret epirubicin og dets metabolitter. (f. eks. epirubicinol). Den siste er imidlertid verken toksisk eller aktiv. Samtidig administrasjon av paklitaxel eller docetaxel påvirket ikke farmakokinetikken til epirubicin når epirubicin ble administrert før taxan. En studie viste at pkclitaxels clearance blir redusert av epirubicin. Denne kombinasjonen kan brukes hvis det brukes forskjøvet administrasjon mellom de to midlene. Infusjon av epirubicin og paklitaxel bør utføres med minst 24 timers intervall. Kinin kan akselerere initial distribusjon av epirubicin fra blod til vev og kan ha innflytelse på de røde blodcellenes deling av epirubicin. Cimetidin 400 mg to ganger daglig gitt før epirubicin 100 mg/m 2 hver 3. uke førte til 50 % økning i AUC for epirubicin og 41 % økning i AUC for epirubicinol (sistnevnte p<0,05). AUC for 7-deoksydoksorubicinolaglykon og leverblodgjennomstrømning var ikke redusert. Resultatene skyldes derfor ikke redusert cytokrom P-450-aktivitet. Administrasjon av cimetidin bør seponeres under behandling med epirubicin. Muligheten for markert forstyrrelse av hemopoese må huskes når pasientene tidligere har blitt behandlet med medikamenter som påvirker beinmargen (dvs. cytostatiske midler, sulfonamider, kloramfenicol, difenylhydantoin, amidopyrinderivater, antiretrovirale midler). Økning i myelosuppresjon kan oppstå hos pasienter som får en kombinasjonsbehandling av antrasyklin og deksrazoksan. 4.6 Graviditet, amming og fertilitet Graviditet Fertile kvinner bør rådes til å unngå å bli gravide under behandling, og bør bruke effektive prevensjonsmetoder. Data fra dyreforsøk antyder at epirubicin kan forårsake skade på fosteret når det administreres til en gravid kvinne (se punkt 5.3). Hvis epirubicin blir brukt under graviditet, eller hvis pasienten blir gravid mens hun tar dette legemidlet, må pasienten underrettes om den potensielle faren for fosteret, og muligheten for genetisk rådgivning må vurderes. 8

9 Det finnes ingen entydig informasjon om hvorvidt epirubicin kan forårsake teratogenese. Som de fleste andre midler mot kreft, har epirubicin vist mutagene og karsinogene egenskaper hos dyr (se punkt 5.3). Det er ikke utført studier på gravide kvinner. Epirubicin bør ikke brukes hos gravide kvinner med mindre den potensielle nytten for moren oppveier den mulige risikoen for fosteret. Amming Det er ikke kjent om epirubicin utskilles i morsmelk. Ettersom mange legemidler, inkludert andre antrasykliner, skilles ut i morsmelk og på grunn av potensiale for alvorlige bivirkninger fra epirubicin hos diende barn, må mødre slutte å amme før de tar legemidlet. Fertilitet Det foreligger ingen entydig informasjon om hvorvidt epirubicin kan ha en negativ effekt på fertilitet hos mennesker. Epirubicin kan indusere kromosomskade i spermier hos menn. Mannlige pasienter som behandles med epirubicin, må bruke effektive prevensjonsmidler og om mulig og ønskelig, søke råd om oppbevaring av sæd før behandlingen på grunn av muligheten for infertilitet etter behandling med epirubicin. Både menn og kvinner som får behandling med epirubicin, bør informeres om potensiell risiko for negative effekter på reproduksjonsevnen. Epirubicin kan forårsake amenoré eller prematur menopause hos premenopausale kvinner. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner Effekten av epirubicin på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner har ikke blitt systematisk evaluert. Epirubicin kan forårsake episoder med kvalme og oppkast, noe som midlertidig kan medføre nedsatt evne til å kjøre bil eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Følgende bivirkninger har blitt observert og rapportert under behandling med epirubicin med følgende frekvenser: Svært vanlige ( 1/10); vanlige ( 1/100 til < 1/10); mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100); sjeldne ( 1/ til < 1/1000); svært sjeldne (< 1/10 000); ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Flere enn 10 % av behandlede pasienter kan forvente at de utvikler bivirkninger. De vanligste bivirkningene er myelosuppresjon, gastrointestinale bivirkninger, anoreksi, alopesi og infeksjon Organklassesystem Infeksiøse og parasittære sykdommer Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster og polypper) Sykdommer i blod og lymfatiske organer Forstyrrelser i immunsystemet Hyppighet Bivirkninger Vanlige Infeksjon Ikke kjent Lungebetennelse, sepsis og septisk sjokk kan forekomme som et resultat av myelosuppresjon. Sjeldne Akutt lymfatisk leukemi, akutt myelogen leukemi. Sekundær akutt myeloid leukemi med eller uten en pre-leukemisk fase hos pasienter behandlet med epirubicin i kombinasjon med DNA-skadelige antineoplastiske midler. Slik leukemi har en kort (1 3 år) latenstid. Svært Myelosuppresjon* (leukopeni, granulocytopeni og nøytropeni, anemi vanlige og febril nøytropeni) Mindre Trombocytopeni vanlige Ikke kjent Hemoragi og vevshypoksi som et resultat av myelosuppresjon kan forekomme. Vanlige Allergiske reaksjoner etter intravesikal administrasjon Sjeldne Anafylakse (anafylaktiske/anafylaktoide reaksjoner med eller uten 9

10 Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Nevrologiske sykdommer Vanlige Sjeldne Mindre vanlige Sjeldne sjokk, inkludert hudutslett, pruritus, feber og kulderystelser). Anoreksi, dehydrering Hyperurikemi (som et resultat av rask lyse av neoplastiske celler (se punkt 4.4). Hodepine Svimmelhet Øyesykdommer Ikke kjent Konjunktivitt, keratitt Hjertesykdommer Sjeldne Kardiotoksisitet (EKG-abnormaliteter, takykardi, arytmi, kardiomyopati, kongestiv hjertesvikt, (dyspné, ødem, forstørret lever, ascites, lungeødem, pleural effusjon, galopprytme), ventrikkeltakykardi, bradykardi, AV-blokk, greinblokk (se pkt. 4.4). Karsykdommer Vanlige Hetetokter Mindre Flebitt, tromboflebitt vanlige Ikke kjent Sjokk, tilfeldige tromboemboliske hendelser (inkludert lungeembolisme (i isolerte tilfelle med fatalt resultat) har forekommet. Gastrointestinale sykdommer Vanlige Kvalme, oppkast, diaré som kan føre til dehydrering, tap av appetitt og abdominalsmerte. Mukositt (kan oppstå 5 10 dager etter behandlingsstart og involverer vanligvis stomatitt med områder med smertefulle erosjoner, sårdannelse og blødninger, hovedsakelig langs siden på tungen og på slimhinnen under tungen), stomatitt, øsofagitt og hyperpigmentering av slimhinnen i munnen kan forekomme. Ikke kjent oral smerte, brennende følelse i slimhinnen Hud- og underhudssykdommer Svært vanlige Alopesi, vanligvis reversibelt, forekommer i % av behandlede tilfeller. Ledsages av dårlig skjeggvekst hos menn. Mindre vanlige Hyperpigmentering i hud og negler, erytem, fotosensitivitet, overfølsomhet overfor bestrålt hud (strålingsindusert hudreaksjon) Sjeldne Urtikaria Ikke kjent Lokal toksisitet, utslett, kløe, hudforandringer, hetetokter. Sykdommer i nyre og Svært Rød farge på urinen i én til to dager etter administrasjon urinveier vanlige Lidelser i kjønnsorganer og Sjeldne Amenoré, azoospermi brystsykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Vanlige Sjeldne Ikke kjent alvorlig cellulitis Undersøkelser Sjeldne Endring i transaminasenivåer Skader, forgiftninger og komplikasjoner ved medisinske prosedyrer Rødhet langs infusjonsvenen. Lokal flebitt, flebosklerose. Lokal smerte og vevsnekrose kan forekomme (som følge av tilfeldig paravenøs injeksjon). Feber, kulderystelser, hyperpyreksi, malaise, svakhet. Ikke kjent Asymptomatisk fall i venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon Vanlige Kjemisk cystitt, noen ganger hemoragisk, har vært observert etter intravesikal administrasjon (se punkt. 4.4). *Høye doser med epirubicin har på sikker måte blitt administrert til et stort antall ubehandlete pasienter som har forskjellige faste tumorer, og har ført til bivirkninger som ikke er annerledes enn de som ses ved konvensjonelle doser, med unntak av reversibel alvorlig nøytropeni (< 500 nøytrofiler/mm 3 i < 7 dager) som oppsto hos størstedelen av pasientene. Bare få pasienter trengte sykehusinnleggelse og støttebehandling for alvorlige infeksiøse komplikasjoner ved høye doser. 10

11 Intravesikal administrasjon: Ettersom kun en liten mengde av den aktive ingrediensen blir reabsorbert etter intravesikal instillasjon, er alvorlige systemiske bivirkninger av legemidlet og allergiske reaksjoner sjeldne. Lokale reaksjoner som en brennende følelse og hyppig vannlating (pollakisuria) blir rapportert som vanlig. Tilfeldig bakteriell eller kjemisk cystitt har blitt rapportert (se pkt. 4.4). Disse bivirkningene er oftest reversible. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod 4.9 Overdosering Akutt overdose med epirubicin vil gi alvorlig myelosuppresjon (hovedsakelig leukopeni og trombocytopeni) innen dager og gastrointestinale toksiske effekter (hovedsakelig mukositt) samt akutte hjertekomplikasjoner. Forsinket hjertesvikt er sett med antrasykliner flere måneder til år etter avsluttet behandling. (se punkt 4.4). Pasienten må observeres nøye og bør, hvis det oppstår tegn på hjertesvikt, bli behandlet i tråd med konvensjonelle retningslinjer. Behandling: Symptomatisk. Behandlingen skal tilsikte å støtte pasienten i denne perioden, og bør omfatte tiltak som antibiotika, blodtransfusjon og bruk av munnbind og hansker. Epirubicin kan ikke fjernes ved dialyse. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antrasykliner og lignende substanser, ATC-kode: L01D B03 Virkningsmekanismen for epirubicin er relatert til dets evne til å bindes til DNA. Undersøkelser av cellekulturer har vist rask penetrasjon inn i cellene, lokalisering i cellekjernen og hemming av nukleinsyresyntesen og mitosen. I forsøk har epirubicin vist seg å være aktiv mot et bredt spekter av tumorer, inklusive L1210- og P388-leukemier, sarkom SA180 (faste former og ascitesformer), B16- melanomer, brystkarsinomer, Lewis lungekarsinomer og kolonkarsinom 38. Det har også vist aktivitet mot humane tumorer transplantert på atymiske nakenmus (melanomer, bryst-, lunge-, prostata og ovariekarsinomer). 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Hos pasienter med normal lever- og nyrefunksjon, følger plasmanivået etter intravenøs injeksjon av mg/m 2 av legemidlet et tri-eksponensielt mønster med en svært rask første fase og en sakte terminal fase med en plasmahalveringstid på omtrent 40 timer. Disse dosene er innenfor grensene for farmakokinetisk linearitet både i forhold til verdier for plasmaclearence og metabolismeveier. Mellom 60 og 120 mg/m 2 er det en ekstensiv lineær farmakokinetikk 150 mg/m 2 er grensen for doselinearitet. Hovedmetabolittene er epirubicinol (13-OH-epirubicin) og glukuronider av epirubicin og epirubicinol. I en farmakokinetisk studie på pasienter med karsinom-in-situ i blæren er plasmaverdiene av epirubicin etter intravesikal instillasjon vanligvis lave (<10 ng/ml). Man kan derfor ikke anta en signifikant systemisk resorpsjon. Hos pasienter med slimhinnelesjoner i blæren (f.eks. tumor, cystitt, operasjoner), kan man forvente en høyere resorpsjonsrate. 11

12 4 -O-glukuronideringen skiller epirubicin fra doksorubicin og kan ha betydning for den raskere elimineringen og reduserte toksisiteten av epirubicin. Plasmaverdier av hovedmetabolitten, 13-OHderivatet (epirubicinol) er gjennomgående lavere og parallelle med verdiene for uforandret legemiddel. Epirubicin elimineres hovedsakelig via leveren; høy plasmaclearence (0,9 l/min) indikerer at denne langsomme eliminasjonen skyldes utstrakt vevsdistribusjon. Utskillelse i urin står for omtrent 9 10 % av den administrerte dosen etter 48 timer. Utskillelse i gallen representerer en hovedeliminasjonsvei; omtrent 40 % av den administrerte dosen gjenfinnes i gallen etter 72 timer. Legemidlet passerer ikke blod/-hjerne-barrieren. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Etter gjentatte doser med epirubicin var målorganene hos rotter, kaniner og hunder, det hemolymfopoietiske system, mage-tarm-kanalen, nyrer, lever og reproduksjonsorganer. Epirubicin var også kardiotoksisk hos rotter, kaniner og hunder. Epirubicin var, på samme måte som andre antrasykliner, mutagent, genotoksisk, embryotoksisk og karsinogent hos rotter. Det ble ikke observert misdannelser hos rotter eller kaniner, men som andre antrasykliner og cytotoksiske stoffer, må epirubicin anses å være potensielt teratogent. Et lokalt toleranseforsøk med rotter og mus viste at ekstravasering av epirubicin forårsaker vevsnekrose. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Natriumklorid Saltsyre (til ph-justering) Vann til injeksjonsvæsker 6.2 Uforlikeligheter Langvarig kontakt med en basisk oppløsning (inkludert oppløsninger som inneholder natriumhydrogenkarbonat) bør unngås, da det vil føre til hydrolyse av legemidlet. Kun fortynningsmidler beskrevet i pkt 6.6 bør brukes. Verken injeksjonsvæsken eller den fortynnede oppløsningen bør blandes med noen andre legemidler. Fysisk uforlikelighet med heparin er rapportert. Epirubicin bør ikke blandes med andre legemidler. 6.3 Holdbarhet Holdbarhet av uåpnet legemiddel: 3 år. Holdbarheten etter at emballasjen er brutt: Hetteglassene er beregnet på engangsbruk, og alle rester av legemidlet skal kasseres etter bruk. Av mikrobiologiske hensyn bør legemidlet anvendes omgående etter at gummihetten er brutt. Dersom oppløsningen ikke brukes umiddelbart, er det brukeren selv som er ansvarlig for oppbevaringstiden og oppbevaringsforholdene før bruk. 12

13 Holdbarhet etter fortynning av oppløsningen: Legemidlet bør anvendes omgående etter at gummihetten er brutt. Dersom oppløsningen ikke brukes umiddelbart, er det brukeren selv som er ansvarlig for oppbevaringstiden og oppbevaringsforholdene før bruk. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares i kjøleskap (2 C 8 C). Oppbevaringsbetingelser for legemiddel i åpnet pakning og for fortynnet legemiddel, se pkt Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen for å beskytte mot lys. 6.5 Emballasje (type og innhold) Hetteglass (klart glass type I) med stopper i brombutylgummi og metallhette (aluminium) med propp av polypropylen. Epirubicin Actavis hetteglass pakkes enten med eller uten beskyttende plastfolie. Pakningsstørrelser: 1 x 5 ml hetteglass (10 mg/5 ml) 1 x 10 ml hetteglass (20 mg/10 ml) 1 x 25 ml hetteglass (50 mg/25 ml) 1 x 50 ml hetteglass (100 mg/50 ml) 1 x 100 ml hetteglass (200 mg/100 ml) Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Intravenøs administrasjon: Det anbefales å administrere Epirubicin Actavis via slangen på en frittløpende saltvannsinfusjon (se pkt. 4.2). Intravesikal administrasjon: Epirubicin Actavis bør fortynnes med sterilt vann til injeksjon eller sterilt saltvann 0,9 % før administrering (se pkt. 4.2). Injeksjonsvæsken inneholder ikke konserveringsmidler, og alle rester av legemidlet skal kasseres umiddelbart. Retningslinjer for sikker håndtering og destruksjon av antineoplastiske midler: 1. Hvis en infusjonsoppløsning skal tilberedes, skal det gjøres av personell med opplæring og under aseptiske forhold. 2. Tilberedning av en infusjonsoppløsning bør utføres i aseptisk område spesielt beregnet for dette. 3. Egnet verneutstyr som engangshansker, briller, frakk og munnbind skal brukes. 4. Forsiktighet må utvises for å unngå at legemidlet ved et uhell kommer i kontakt med øynene. Hvis det kommer i kontakt med øynene, må det skylles med store mengder vann og/eller 0,9 % natriumkloridoppløsning. Kontakt deretter lege for medisinsk vurdering. 5. Hvis epirubicin kommer i kontakt med huden, må det berørte området vaskes grundig med såpe og vann eller natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Unngå imidlertid å skade huden ved å skrubbe. Vask alltid hendene etter å ha tatt av hanskene. 6. Søl eller lekkasjer bør behandles med fortynnet natriumhypoklorittoppløsning (1 % tilgjengelig klorin), fortrinnsvis med bløtlegging, og deretter vann. Alt vaskeutstyr må kasseres som beskrevet under. 13

14 7. Gravid personale skal ikke håndtere cytostatikatilberedninger. 8. Tilstrekkelig forsiktighet skal utvises og forholdsregler skal tas når utstyr (sprøyter, nåler osv.) som har vært brukt i rekonstituering og/eller fortynning av cytotoksiske legemidler, skal kasseres. Ikke anvendt legemiddel samt avfall skal destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE Actavis Group hf Reykjavikurvegir 76-78, 220 Hafnarfjordur Island 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO