Karsinom i brystet Fremskreden ovariecancer Kreft i magesekken Småcellet lungekreft

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Epirubicin Actavis 10 mg pulver til injeksjons-/infusjonsvæske, oppløsning Epirubicin Actavis 50 mg pulver til injeksjons-/infusjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hvert hetteglass inneholder 10 mg respektive 50 mg epirubicinhydroklorid. Etter rekonstituering med 5 ml respektive 25 ml natriumklorid/vann til injeksjonsvæske inneholder hver ml av den rekonstituerte oppløsningen 2 mg epirubicinhydroklorid (se avsnitt 6.6). Hjelpestoff: inneholder 2 mg metylparahydroksybenzoat. For en fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Pulver til injeksjons-/ infusjonsvæske, oppløsning. Rød-oransje, frysetørket, sterilt pulver. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Epirubicin brukes ved behandling av flere neoplastiske tilstander, bl.a.: Karsinom i brystet Fremskreden ovariecancer Kreft i magesekken Småcellet lungekreft Ved intravesikal administrasjon har epirubicin vist seg å ha effekt ved behandling av: Papillært karsinom i overgangsepitelet i blæren Karsinom in situ i blæren Profylakse mot tilbakefall av overflatisk blærekarsinom etter transuretral reseksjon 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Epirubicin skal kun administreres intravenøst eller intravesikalt. Frysetørket pulver rekonstitueres med 0,9 % natriumkloridløsning eller vann til injeksjonsvæske. Det foreligger ikke data om sikkerhet og effekt på barn. Intravenøs administrasjon Det anbefales å administrere den rekonstituerte epirubicinhydrokloridoppløsningen via slangen på en frittløpende, intravenøs saltvannsinfusjon etter å ha sjekket at nålen er riktig plassert i venen. Vær nøye med å unngå ekstravasasjon (se pkt. 4.4). Ved ekstravasasjon må administrasjonen avsluttes umiddelbart.

2 Konvensjonell dose Når epirubicinhydroklorid gis som en enkelt substans, er den anbefalte dosen til voksne mg/m 2 kroppsoverflate. Epirubicinhydroklorid bør injiseres intravenøst over 3-5 minutter. Dosen bør gjentas med 21-dagers intervaller, avhengig av pasientens bloddannende benmargsstatus. Hvis det oppstår tegn på toksisitet, inklusive alvorlig neutropeni/neutropenisk feber og trombocytopeni (som kan vedvare ved dag 21), kan det være nødvendig med dosejustering eller utsettelse av den påfølgende dosen. Høydose Epirubicinhydroklorid som eneste terapeutiske legemiddel ved høydosebehandling av småcellet lungekreft skal administreres etter følgende regime: Småcellet lungekreft (tidligere ubehandlet): 120 mg/m 2 dag 1, hver 3. uke. Som høydosebehandling kan epirubicinhydroklorid gis som en intravenøs bolusdose over 3-5 minutter, eller som en infusjon på opptil 30 minutters varighet. Brystkreft Ved adjuvant behandling av pasienter med tidlige stadier av brystkreft med positive lymfeknuter, anbefales intravenøse doser epirubicinhydroklorid i området fra 100 mg/m 2 (som enkeltdose på dag 1) til 120 mg/m 2 (i to doser fordelt på dag 1 og dag 8) hver uke, i kombinasjon med intravenøs cyclofosfamid og 5-fluorouracil og oral tamoxifen. Lavere doser (60-75 mg/m 2 for konvensjonell behandling og mg/m 2 for høydosebehandling) anbefales for pasienter med nedsatt benmargsfunksjon etter tidligere kjemoterapi eller strålebehandling, på grunn av alder eller neoplastisk benmargsinfiltrasjon. Den totale dosen per behandlingssyklus kan fordeles over 2-3 påfølgende dager. Følgende doser epirubicinhydroklorid brukes normalt ved monoterapi og i kombinasjonsbehandling med kjemoterapi for ulike tumorer: Epirubicinhydrokloriddose (mg/m 2 ) a Kreftform Monoterapi Kombinasjonsbehandling Avansert ovariecancer Kreft i magesekken SCLC Blærekreft 50 mg/50 ml eller 80 mg/50 ml (karsinom in situ) Profylakse: 50 mg/50 ml ukentlig i 4 uker, og så månedlig i 11 måneder a Doser vanligvis gitt dag 1 eller dag 1, 2 og 3 med 21-dagers intervaller

3 Kombinasjonsbehandling Hvis epirubicinhydroklorid brukes i kombinasjon med andre cytotoksiske legemidler, bør dosen reduseres tilsvarende. Vanlig brukte doser er vist i tabellen over. Nedsatt leverfunksjon Epirubicin elimineres hovedsakelig via det hepatobiliære systemet. Hos pasienter med nedsatt leverfunksjon bør dosen reduseres i henhold til serumnivåene av bilirubin eller ASAT på følgende måte: Moderat nedsatt leverfunksjon (bilirubin 1,4-3 mg/100 ml) krever en 50 % reduksjon av dosen, mens alvorlig nedsatt leverfunksjon (bilirubin > 3 mg/100 ml) krever en dosereduksjon på 75 %. ASAT*) Dosereduksjon 2-5 x øvre normalgrense 50 % >5 x øvre normalgrense 75 % *)ASAT - aspartataminotransferase Nedsatt nyrefunksjon Moderat nedsatt nyrefunksjon ser ikke ut til å kreve dosereduksjon, da det er begrensede mengder epirubicin som elimineres via nyrene. Lavere startdose bør vurderes hos pasienter med serumkreatinin >5mg/dl. Intravesikal administrasjon Epirubicinhydroklorid kan gis intravesikalt ved behandling av overflatisk blærekreft, og karsinom in situ. Det bør ikke gis intravesikalt ved behandling av invasive tumorer som har penetrert blæreveggen. Systemisk behandling eller kirurgi er mer passende i disse tilfellene (se pkt. 4.3). Epirubicinhydroklorid har vært brukt med god effekt som profylaktisk middel etter transuretral reseksjon av overflatiske tumorer for å forhindre tilbakefall. Rekonstituert oppløsning bør fortynnes med sterilt vann til injeksjonsvæsker eller 0,9 % steril saltvannsløsning før administrasjon. Mange administrasjonsregimer har vært brukt, men følgende kan være til hjelp som en veiledning: Ved behandling av overflatisk blærekreft: Én ukentlig instillasjon på 50 mg/50 ml (fortynnet med saltvannsløsning eller sterilt vann) i 8 uker. Dersom lokal toksisitet oppstår, anbefales en dosereduksjon til 30 mg/50 ml. Karsinom in situ: Opptil 80 mg/50 ml (avhengig av pasientens individuelle toleranse). Ved profylakse: 4 ukentlige administrasjoner på 50 mg/50 ml fulgt av 11 månedlige instillasjoner med samme dose. FORTYNNINGSTABELL FOR OPPLØSNINGER TIL BLÆREINSTILLASJON Nødvendig dose Volum av 2 mg/ml Volum av Totalt volum til epirubicinhydroklorid epirubicinhydroklorid- fortynningsmiddel blæreinstallasjon

4 injeksjon sterilt vann til injeksjon eller sterilt saltvann 0,9 % 30 mg 15 ml 35 ml 50 ml 50 mg 25 ml 25 ml 50 ml 80 mg 40 ml 10 ml 50 ml Oppløsningen bør holdes intravesikalt i 1-2 timer. For å unngå fortynning med urin bør pasienten instrueres i ikke å drikke væske i 12 timer før instillasjonen. Under instillasjonen bør pasienten vendes av og til, og bør instrueres i å tømme blæren ved endt instillasjonstid. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene, andre antracykliner eller antracenedioner. Amming Intravenøs bruk: Vedvarende myelosuppresjon: Uttalt myelosuppresjon indusert av tidligere behandling med enten andre anti-neoplastiske midler eller strålebehandling. Pasienter tidligere behandlet med maksimal kumulativ dose av epirubicin og/eller andre antracykliner som f. eks. doksorubicin eller daunorubicin, og antracendioner (se pkt. 4.4). Alvorlig hjertesvikt Nylig hjerteinfarkt Alvorlige arytmier Akutt inflammatorisk hjertesykdom Akutte systemiske infeksjoner. Alvorlig nedsatt leverfunksjon. Ustabil angina pectoris Myokardiopati Intravesikal bruk;: Urinveisinfeksjoner Invasive tumorer som har penetrert blæreveggen Problemer med kateterisering Blæreinflammasjon Hematuri 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Generelt: Epirubicin bør kun administreres under overvåkning av kvalifisert lege med erfaring i bruk av cytotoksisk behandling. Diagnostisk utstyr og behandlingsfasiliteter bør være lett tilgjengelig for å håndtere behandlingen og mulige komplikasjoner på grunn av myelosuppresjon, særlig etter behandling med høyere doser av epirubicin.

5 Pasienter må være fullstendig restituert fra akutt toksisitet fra tidligere cytotoksisk behandling (som alvorlig stomatitt eller mukositt, nøytropeni, trombocytopeni og generelle infeksjoner) før behandlingen med epirubicin innledes. Behandling med høye doser av epirubicin (for eksempel 90 mg/m² hver 3. til 4. uke) gir bivirkninger som generelt er lik de man ser ved standard doser (<90 mg/m² hver 3. til 4. uke), men alvorlighetsgraden av nøytropeni og stomatitt/mukositt kan øke. Behandling med høye doser av epirubicin krever ekstra oppmerksomhet med hensyn til mulige kliniske komplikasjoner på grunn av alvorlig myelosuppresjon. Hjertefunksjon: Fare for kardiotoksisitet ved antracyklinbehandling kan oppstå ved tidlige (dvs. akutte) eller sene (dvs. forsinkede) hendelser. Tidlige (dvs. akutte) hendelser: Tidlig kardiotoksisitet av epirubicin består hovedsakelig av sinus takykardi og/eller elektrokardiogram(ekg)-abnormaliteter som ikke-spesifikke ST-Tbølgeforandringer. Takyarytmier, inkludert for tidlige ventrikkelsammentrekninger, ventrikulær takykardi, bradykardi og atrioventrikulær og grenblokk (bundle-branch-block) har også blitt rapportert. Disse effektene vil vanligvis ikke bety at det vil utvikles forsinket kardiotoksisitet, de er sjelden av klinisk betydning og vil vanligvis ikke ligge til grunn for å stoppe epirubicinbehandling. Sene (dvs. forsinkede) hendelser: Forsinket kardiotoksisitet utvikles vanligvis på slutten av epirubicinbehandling eller i løpet av 2 til 3 måneder etter behandlingsslutt, men senere hendelser (flere måneder til år etter at behandlingen er avsluttet) er også rapportert. Forsinket kardiomyopati fremstår som redusert venstre ventrikkeltømmingsfraksjon (LVEF) og/eller tegn og symptomer på kongestiv hjertesvikt (CHF) som dyspné, lungeødem, ankelødem, kardiomegali, hepatomegali, oliguri, ascites, pleuravæske og galopperende hjerterytme. Livstruende CHF er den mest alvorlige formen for antracyklinindusert kardiomyopati og representerer den kumulative dosebegrensende toksisiteten av legemidlet. Hjertesvikt kan oppstå flere uker etter avsluttet behandling med epirubicin, og kan være uten respons på spesifikk medisinsk behandling. Når maksimal kumulativ dose med epirubicin bestemmes, må annen samtidig behandling med potensielt kardiotoksiske legemidler tas med i betraktningen. Ekstrem forsiktighet må utvises hvis en kumulativ dose på 900 mg/m 2 overskrides, både med konvensjonell og høydosebehandling med epirubicin. Over dette nivået øker risikoen for irreversibel, kongestiv hjertesvikt sterkt. Et EKG anbefales før og etter hver behandlingssyklus. Endringer i EKG, som f. eks. utflating eller inversjon av T-toppen, depresjon av S-T-segmentet, eller start på arytmier, vanligvis forbigående og reversible, behøver ikke nødvendigvis bli tatt som indikasjoner på å stoppe behandlingen. Hjertefunksjonen må monitoreres nøye før pasienten starter med epirubicinbehandling og under behandlingen for å minimere risikoen for alvorlig hjertesvikt. Kardiomyopati indusert av antracykliner er assosiert med vedvarende reduksjon av QRS-spenning, forlengelse utover normale grenser for det systoliske intervallet (PEP/LVET), og en reduksjon av ejeksjonsfraksjonen. Hjertemonitorering av pasienter som behandles med epirubicin, er svært viktig, og det anbefales å vurdere hjertefunksjonen med ikke-invasive teknikker. EKG-endringer kan tyde på antracyklinindusert kardiomyopati, men EKG er ikke en sensitiv eller spesifikk metode for å kontrollere antracyklinrelatert kardiotoksisitet.

6 Hjertesvikt (NYHA-klasse [New York Heart Association] II IV) er observert hos pasienter som ble behandlet med trastuzamab alene eller i kombinasjon med antracykliner som epirubicin. Dette kan være moderat til alvorlig og har vært assosiert med død, Trastuzumab og antracykliner som epirubicin skal ikke brukes samtidig i kombinasjon, bortsett fra i velkontrollerte kliniske studier med hjertemonitorering. Pasienter som tidligere har fått antracykliner, har også risiko for kardiotoksisitet ved behandling med trastuzumab, selv om risikoen er lavere enn med samtidig bruk av traztuzumab og antracykliner. Halveringstiden til trastuzumab er cirka 4 5 uker, og trastuzumab kan derfor forbli i sirkulasjonen i opptil uker etter seponering av trastuzumabbehandlingen. Pasienter som får antracykliner som epirubicin etter seponering av trastuzumab, kan ha økt risiko for kardiotoksisitet. Hvis det er mulig, må leger unngå antracyklinbasert behandling i opptil 25 uker etter seponering av trastuzumab. Hvis antracykliner som epirubicin brukes, må pasientens hjertefunksjon monitoreres nøye. Hvis pasienten utvikler symptomatisk hjertesvikt under behandling med trastuzumab etter behandling med epirubicin, skal dette behandles med standardlegemidler som brukes til dette formålet. Risikoen for alvorlig hjertesvikt kan reduseres ved regelmessig monitorering av venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF) under behandlingen og ved hurtig seponering av epirubicinbehandling ved første tegn på hjertesvikt. Den foretrukne metoden for gjentatt vurdering av hjertefunksjonen er en evaluering av LVEF målt ved radionukleær radiografi (MUGA-scan) eller ekkokardiografi (ECHO). En baseline-hjerteundersøkelse med EKG og MUGA-scan eller ECHO anbefales, særlig hos pasienter med økt risiko for hjertetoksisitet. Gjentatte MUGA-scans eller ECHO-målinger av LVEF bør utføres, særlig ved høyere kumulative antracyklindoser. Teknikken som brukes under evalueringen, bør være den samme i oppfølgingstiden. Hos pasienter med kjente risikofaktorer, særlig tidligere bruk av antracykliner eller antracendion, må monitoreringen av hjertefunksjonen være spesielt nøye. Ekstrem forsiktighet må utvises hvis en kumulativ dose på 900 mg/ m² overskrides. Den potensielle risikoen for kardiotoksisitet inkluderer aktiv eller hvilende hjertesykdom, samtidig eller tidligere strålebehandling mot det mediastinale, perikardiale området, tidligere behandling med andre antracykliner eller antracendioner, og samtidig bruk av andre medisiner som kan nedsette hjertekontraktiliteten eller kardiotoksiske midler (f.eks trastuzumab) (se pkt. 4.5) med økt risiko hos eldre. Hjertefunksjonen må monitoreres spesielt nøye hos pasienter som mottar høye kumulative doser og hos de som har risikofaktorer. Kardiotoksisitet ved bruk av epirubicin kan likevel oppstå ved lavere kumulative doser (<900 mg/ m²) uavhengig av risikofaktorer. Det er sannsynlig at toksisitet ved bruk av epirubicin og andre antracyckliner eller antracenedioner er additiv. Ved hjerteinsuffisiens bør behandlingen med epirubicin avbrytes. Forplantningssystem:Epirubicin kan være genotoksisk. Derfor blir mannlige pasienter som behandles med epirubicin, rådet til å bruke effektiv prevensjon og hvis det er ønskelig og tilgjengelig,søke råd angående nedfrysing av sæd før behandlingsstart, pga. faren for sterilitet som følge av epirubicinbehandlingen. Kvinnelige pasienter bør ikke bli gravide under behandling med epirubicin. Menn og kvinner som

7 behandles med epirubicin bør bruke et effektivt prevensjonsmiddel. Pasienter som ønsker å få barn etter avsluttet behandling anbefales genetisk veiledning hvis det er ønskelig og tilgjengelig, (se pkt. 4.6). Effekter på injeksjonsstedet: Venøs sklerose kan oppstå etter injeksjon i små kar eller ved gjentatte injeksjoner i samme vene. Ved å følge de anbefalte retningslinjene for administrasjon kan man minimere risiko for flebitt/tromboflebitt på injeksjonsstedet (se pkt. 4.2). Ekstravasasjon: ekstravasasjon av epirubicin under intravenøs injeksjon kan gi lokal smerte, alvorlige vevsskader (vesikering, alvorlig cellulitt) og nekrose. Hvis det skulle oppstå tegn på ekstravasasjon under intravenøs administrering av epirubicin skal infusjonen stoppes umiddelbart. Bivirkninger som følge av ekstravasasjon med antracykliner kan forebygges eller reduseres ved umiddelbar bruk av en spesiell behandling, f.eks. deksrazoksan (se relevant merking). Pasientens smerte kan lindres ved å kjøle ned området og holde det nedkjølt i 24 timer. Pasienten bør følges nøye i påfølgende tid da nekrose kan oppstå flere uker etter ekstravasasjon. Om nødvendig bør man konsultere en plastikkirurg med tanke på mulig fjerning av vev. Hematologisk toksisitet: Epirubucin kan i likhet med andre cytotoksiske stoffer medføre myelosuppresjon. Under behandlingen med epirubicin bør antallet røde blodceller, hvite blodceller og blodplater monitoreres nøye både før og under hver behandlingssyklus. En doseavhengig, reversibel leukopeni og/eller granulocytopeni (nøytropeni) er det vanligste utslaget av hematologisk toksisitet forårsaket av epirubicin og er den vanligste akutte dosebegrensende toksisiteten for dette legemidlet. Leukopeni og neutropeni er vanligvis mer alvorlig ved høydoseregimer, med nadir mellom 10. og 14. dag etter behandling; dette er oftest forbigående og WBC/nøytofilverdiene returnerer i de fleste tilfeller til normalverdier innen dag 21. Trombocytopeni (< 100,000 plater/mm 3 ) og anemi kan også forekomme. Kliniske følger av alvorlig myosuppresjon inkluderer feber, infeksjon, sepsis/septikemi, septisk sjokk, blødninger, vevshypoksi eller død. Sekundærleukemi: Sekundærleukemi, med eller uten en preleukemisk fase, har blitt rapportert hos pasienter som blir behandlet med antracykliner, inkludert epirubicin. Sekundærleukemi er mer vanlig når slike medisiner blir gitt samtidig med DNA-ødeleggende antineoplastiske stoffer, samtidig med strålebehandling, når pasientene har fått tung forbehandling med cytotoksiske legemidler eller når antracyklindosene har blitt økt. Disse leukemiene kan ha en 1- til 3-års latensperiode (se pkt. 5.1). Tumor-lysis-syndrom: På samme måte som andre cytotoksiske midler, kan epirubicin indusere hyperurikemi på grunn av den omfattende purinkatabolismen som følger en hurtig medisinindusert lysis av neoplastiske celler (tumor-lysis syndrom). Urinsyrenivået, kalium, kalsiumfosfat og kreatinin i blodet skal derfor evalueres etter initiell behandling, slik at denne tilstanden kan avdekkes og behandles adekvat. Hydrering, alkalisering og profylaktisk behandling med allopurinol for å hindre hyperurikemi kan redusere de potensielle komplikasjonene ved tumor-lysis-syndrom. Immunsuppresante effekter/økt mottakelighet for infeksjoner: Administrering av levende vaksiner eller vaksiner med levende svekket virus til pasienter med svekket immunforsvar på grunn av kjemoterapeutiske stoffer inkludert epirubicin kan resultere i alvorlige eller livstruende infeksjoner (se pkt. 4.5). Vaksinering med en levende vaksine skal unngås hos pasienter som får epirubicin. Drepte eller inaktiverte vaksiner kan gis, men responsen på slike vaksiner kan være svakere. Gastrointestinalt: Epirubicin gir kvalme. Mukositt/stomatitt vil vanligvis oppstå raskt etter administrering og kan, hvis det er alvorlig, utvikle seg til mukosal ulcerasjon i løpet av noen få dager.

8 De fleste pasienter kommer seg fra denne bivirkningen i løpet av den tredje behandlingsuken. Leverfunksjon: Epirubicin elimineres hovedsakelig via leveren. Før behandling med epirubicin startes og om mulig under behandling, bør leverfunksjonen vurderes (ASAT, GT, alkalisk fosfatase, serum total bilirubin). Pasienter med nedsatt leverfunksjon kan oppleve en langsommere epirubicinclearencemed økt generell toksisitet. For disse pasientene anbefales dosereduksjon (se pkt. 4.2). Pasienter med alvorlig leversvikt bør ikke få epirubicin (se pkt. 4.3). Nyrefunksjon:Serumkreatininnivåer bør kontrolleres regelmessig før og under behandling. Hos pasienter med økt serumkreatinin (> 5 mg/dl) foreslås en dosereduksjon (se pkt. 4.2). Annet: Som ved bruk av andre cytotoksiske stoffer, har tromboflebitt og tromboemboliske tilstander, inkludert lungeembolisme (i noen tilfeller livstruende) blitt rapportert samtidig med bruk av epirubicin. Epirubicin kan gi rødfarge til urinen i én til to dager etter administrasjonen. Andre advarsler og forsiktighetsregler for andre administrasjonsmåter. Intravesikal administrasjon: Administrasjon av epirubicin kan forårsake symptomer på kjemisk cystitt (som dysuri, polyuri, nokturi, stranguri, hematuri, ubehag i blæren, nekrose i blærevegg) og sammentrekning av blæren. Man bør være spesielt oppmerksom på kateteriseringsproblemer (f.eks. urinrørsobstruksjon på grunn av massive intravesikale tumorer). Intra-arteriell administrasjon: Intra-arteriell administrasjon av epirubicin (transkateter arteriell embolisering for lokal eller regional behandling av primær hepatocellulær karsinom eller levermetastaser) kan forårsake (i tillegg til systemisk toksisitet kvalitativt lik den som kan observeres etter intravenøs administrasjon av epirubicin) lokale eller regionale hendelser som inkluderer gastroduodenale sår (sannsynligvis på grunn av refluks av legemiddelet inn i ventrikkelarterien) og innsnevring av gallegangen på grunn av medisinindusert skleroserende kolangitt. Denne administrasjonsmåten kan føre til utbredt nekrose i det berørte vevet. Hjelpestoffer: Epirubicin inneholder metylparahydroksybenzoat, som kan forårsake allergiske reaksjoner (muligens forsinkede) og unntaksvis bronkospasmer. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Epirubicin brukes hovedsakelig i kombinasjon med andre cytotoksiske medisiner. Additiv toksisitet kan oppstå spesielt med hensyn på benmarg/hematologiske og gastrointestinale effekter (se pkt. 4.4). Bruk av epirubicin i kombinasjonskjemoterapi med andre potensielt kardiotoksiske stoffer (f.eks. 5- fluorouracil, cyklofosfamid, cisplatin, taksaner) eller samtidig (eller tidligere) strålebehandling mot det mediastinale området, i likhet med samtidig bruk av kardioaktive legemidler (f.eks. kalsiumkanalblokkere) krever overvåkning av hjertefunksjon under hele behandlingsforløpet. Epirubicin metaboliseres hovedsakelig i leveren. Påvirkning av leverfunksjonen, indusert av samtidige terapier, kan påvirke epirubicins metabolisme, farmakokinetikk, terapeutisk effekt og/eller toksisitet (se pkt. 4.4). Antracykliner inkludert epirubicin bør ikke gis i kombinasjon med andre kardiotoksiske midler uten at pasientens hjertefunksjon overvåkes nøye. Pasienter som får antracykliner etter at behandlingen med

9 andre kardiotoksiske legemidler er stoppet, spesielt de med lang halveringstid som trastuzumab, kan også ha en økt risiko for å utvikle kardiotoksisitet. Halveringstiden til trastuzumab er ca. 28,5 dager og det kan forbli i sirkulasjonen i opptil 24 uker. Leger bør derfor hvis mulig unngå antracyklinbasert behandling i opptil 24 uker etter at trastuzumab-behandling er stoppet. Nøye overvåkning av hjertefunksjon er anbefalt hvis antracykliner brukes i denne perioden. Vaksinasjon med levende vaksine bør unngås hos pasienter som mottar epirubicin. Døde eller svekkede vaksiner kan gis, men responsen på slik vaksine kan være svekket. Dexverapamil kan påvirke epirubicins farmakokinetikk og potensielt øke dens beinmargshemmende effekt. I en studie ble det observert at docetaxel kan øke plasmakonsentrasjonen av epirubicinmetabolitter når det gis umiddelbart etter epirubicin. Samtidig administrasjon av interferon α 2 b kan føre til en reduksjon i både halveringstiden for eliminering og totalclearance av epirubicin. Når paklitaksel gis før epirubicin kan paklitaksel føre til økt plasmakonsentrasjon av uforandret epirubicin og dens metabolitter (f.eks. epirubicinol), sistnevnte er imidlertid verken toksisk eller aktiv. Samtidig administrering av paklitaksel eller docetaksel påvirket ikke farmakokinetikken til epirubicin når epirubicin ble gitt før taksanene. En studie har vist at paklitakselclearance ble redusert av epirubicinbehandling. Denne kombinasjonen kan brukes hvis man bruker forskjøvet administrering av de to midlene. Infusjon av epirubicin og paklitaksel bør gis med minst 24 timers intervall mellom de to legemidlene. Kinin kan akselerere den initiale distribusjonen av epirubicin fra blodet til vevet, og kan ha en effekt på de røde blodlegemenes deling av epirubicin. Cimetidin 400 mg to ganger daglig gitt før epirubicin 100 mg/m 2 hver 3. uke førte til en 50 % økning i epirubicins AUC og en 41 % økning i epirubicinols AUC (sistnevnte p<0,05). AUC for 7-deoxydoksorubicinol aglykon og leverblodgjennomstrømning var ikke redusert. Resultatene forklares derfor ikke med redusert cytokrom P-450-aktivitet. Aministrering av cimetidin bør stoppes under epirubicinbehandling. Man må være oppmerksom på muligheten for betydelige forstyrrelser i hematopoiesen ved (tidligere) behandling med midler som påvirker beinmargen (for eksempel cytostatika, sulfonamid, kloramfenikol, difenylhydantoin, amidopyrinderivater, antiretrovirale stoffer) Økt myelosuppresjon kan forekomme hos pasienter som får kombinasjonsbehandling med antracykliner og deksrazoksan. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming

10 Påvirkning på fertilitet: Det foreligger ingen entydig informasjon om at epirubicin kan påvirke human fertilitet negativt. Epirubicin kan forårsake kromosomfeil i sæd.derfor blir mannlige pasienter som behandles med epirubicin, rådet til å bruke effektiv prevensjon og hvis det er ønskelig og tilgjengelig, søke råd angående nedfrysing av sæd før behandlingsstart, pga. faren for sterilitet som følge av epirubicinbehandlingen. Både menn og kvinner som får epirubicin, bør informeres om den potensielle risikoen for skadelige effekter på reproduksjonen. Epirubicin kan medføre stopp i menstruasjonen eller for tidlig menopause hos kvinner som ikke har kommet i overgangsalderen. Graviditet: Kvinner i fruktbar alder må få beskjed om å unngå å bli gravide under behandlingen og må bruke effektiv prevensjon. Eksperimentelle data hos dyr tyder på at epirubicin kan skade fosteret når det blir gitt til gravide kvinner (se pkt. 5.3).Hvis epirubicin brukes under svangerskapet eller hvis pasienten blir gravid under behandlingen må pasienten informeres grundig om de mulige skadene på fosteret og muligheten for genetisk veiledning bør vurderes. Det foreligger ingen konklusiv informasjon om epirubicin kan forårsake teratogenese. Som de fleste andre cytostatika har epirubicin vist mutagene og karsinogene effekter hos dyr (se pkt. 5.3). Det finnes ingen studier på gravide kvinner. Epirubicin skal ikke brukes hos gravide kvinner med mindre de potensielle fordelene for moren oppveier den potensielle risikoen for fosteret. Amming. Det er ikke kjent om epirubicin går over i human brystmelk. Amming bør avbrytes før behandling med epirubicin starter både fordi mange legemidler inkludert andre antracykliner går over i human brystmelk, og på grunn av den potensielle risikoen for alvorlige bivirkninger hos diende spebarn. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Effekten av epirubicin på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner har ikke blitt systematisk evaluert. Epirubicin kan forårsake episoder med kvalme og oppkast, noe som midlertidig kan medføre nedsatt evne til å kjøre bil eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Følgende bivirkninger har blitt observert og rapportert under behandling med epirubicin med følgende hyppighet: Svært vanlige ( 1/10); vanlige ( 1/100 til <1/10); mindre vanlige ( 1/1,000 til 1/100); sjeldne ( 1/ til < 1/1,000); svært sjeldne (< 1/10 000), ikke kjent (kan ikke fastslås utifra tilgjengelige data). Mer enn 10 % av behandlede pasienter kan forvente å oppleve bivirkninger. De mest vanlige bivirkningene er myelosuppresjon, gastrointestinale bivurkninger, anoreksi, alopesi, infeksjon. Infeksiøse og parasittære sykdommer Vanlige: Infeksjoner Ikke kjent: Pneumoni, sepsis og septisk sjokk kan forekomme som et resultat av myelosuppresjon.

11 Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster og polypper) Sjeldne: Akutt lymfatisk leukemi, akutt myeloid leukemi. Sekundær akutt myeloid leukemi med eller uten en pre-leukemisk fase hos pasienter behandlet med epirubicin i kombinasjon med DNA-skadelige antineoplastiske midler. Disse leukemiene har kort (1-3 år) latenstid. Sykdommer i blod og lymfatiske organer Svært vanlige: Myelosuppresjon (leukopeni, granulocytopeni, neutropeni, anemi, febril neutropeni) Ukjent frekvens:, Mindre vanlige: Trombocytopeni. Ikke kjent: Hemorragi og vevshypoksi (som et resultat av myelosuppresjon) kan forekomme. Høye doser epirubicin har vært trygt administrert til et stort antall ubehandlede pasienter med ulike solide tumorer og har gitt bivirkninger som ikke er forskjellige fra de som er sett med konvensjonelle doser, med unntak av reversibel alvorlig neutropeni (< 500 neutrofiler/mm 3 i < 7 dager) som forekom hos flesteparten av pasientene. Kun få pasienter trengte sykehusinnleggelse og støttebehandling for alvorlige infeksiøse komplikasjoner ved høye doser. Forstyrrelser i immunsystemet Vanlige: Allergiske reaksjoner etter intravesikal administrasjon. Sjeldne: Anafylaksi (anafylaktiske/anafylaktoide reaksjoner med eller uten sjokk, inklusive hudutslett, pruritus, feber og frysninger). Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Vanlige: Anoreksi, dehydrering Sjeldne: Hyperurikemi (som følge av raskt lysis av neoplastiske celler, se pkt. 4.4). Nevrologiske sykdommer: Mindre vanlige: Hodepine. Sjeldne: Svimmelhet. Øyesykdommer: Ikke kjent: Konjunktivitt, keratitt Hjertesykdommer Sjeldne: Kardiotoksisitet (EKG-endringer, takykardi, arytmier, kardiomyopati, kongestiv hjertesvikt (dyspné, ødem, forstørret lever, ascites, lungeødem, pleuravæske, galopprytme), ventrikulær takykardi, bradykardi, AV-blokk, grenblokk) (se pkt. 4.4). Karsykdommer Vanlige: Hetetokter Mindre vanlige: Flebitt, tromboflebitt. Ikke kjent: Sjokk, det har vært tilfeldige forekomster av tromboemboliske hendelser (inklusive lungeemboli [i enkelte tilfeller med dødelig utgang]). Gastrointestinale sykdommer

12 Vanlige: Kvalme, oppkast, diaré, som kan medføre dehydrering, nedsatt appetitt og abdominalsmerter. Mukositt (kan oppstå 5-10 dager etter behandlingsstart og omfatter vanligvis stomatitt med smertefulle erosjoner, sårdannelser og blødninger, hovedsakelig på siden av tungen og i sublingual slimhinne), stomatitt, øsofagitt og hyperpigmentering av den orale slimhinnen kan også forekomme. Ikke kjente: Erosjon av orale slimhinner, munnsårdannelse, munnsmerter, brennende følelse i slimhinner, blødning i munnen. Hud- og underhudssykdommer Svært vanlige: Alopesi, vanligvis reversibel, forekommer i % av behandlede tilfeller; det ledsages av manglende skjeggvekst hos menn. Mindre vanlige: Hyperpigmentering av hud og negler, erytem, lysfølsomhet, overfølsomhet for strålebehandlet hud (strålebehandling recall reaction),. Sjeldne: Urtikaria. Ikke kjent: Lokal toksisitet, utslett, kløe, hudforandringer, rødme i hud. Sykdommer i nyre og urinveier: Svært vanlige: Rødfarging av urin i 1-2 dager etter behandling. Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Sjeldne: Amenoré, azoospermi. Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Vanlige: Rødhet langs infusjonsvenen. Lokal flebitt, flebosklerose, lokal smerte og vevsnekrose kan forekomme (etter utilsiktet paravenøs injeksjon). Sjeldne: Feber, frysninger,, hyperpyreksi, malaise, svakhetsfølelse. Ikke kjente: Alvorlig cellulitt Undersøkelser Sjeldne: Endringer transaminaseverdier. Ikke kjent: Asymptomatisk fall i venstre ventrikkeltømmingsfraksjon Skader, forgiftninger og komplikasjoner ved medisinske prosedyrer Vanlige: Under intravesikal administrasjon har det vært observert kjemisk cystitt, noen ganger med blødninger (se pkt. 4.4). Intravesikal administrering: Siden bare en liten mengde av det virksomme stoffet blir reabsorbert etter intravesikal administrering er alvorlige bivirkninger og allergiske reaksjoner sjeldne. Lokale reaksjoner som brennende følelse og hyppig tømming (pollakisuri) er ofte rapportert. Bakteriell eller kjemisk cystitt har blitt rapportert av og til (se pkt. 4.4). Disse bivirkningene er stort sett reversible. 4.9 Overdosering Akutt overdosering med epirubicin vil gi alvorlig myelosuppresjon (hovedsaklig leukopeni og trombocytopeni) innen dager og gastrointestinale toksiske effekter (hovedsakelig mukositt) og akutte hjertekomplikasjoner. Forsinket utvikling av hjertesvikt har vært sett med antracykliner i måneder til år etteravsluttet behandling (se pkt. 4.4). Pasienten bør observeres nøye og bør, hvis det oppstår tegn på hjertesvikt, bli behandlet i tråd med konvensjonelle retningslinjer.

13 Behandling: Symptomatisk. Behandling bør rettes mot å støtte pasienten i denne perioden og man bør benytte tiltak som antibiotika, blodtransfusjon og la pasienten bruke munnbind og hansker (reverse barrier nursing). Epirubicin kan ikke fjernes ved dialyse. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antracykliner og lignende substanser, ATC-kode: L01D B03 Virkningsmekanismen for epirubicin er relatert til dets evne til å binde til DNA. Undersøkelser av cellekulturer har vist rask penetrasjon inn i cellene, lokalisering i cellekjernen og hemming av nukleinsyresyntesen og mitosen. Epirubicin er vist seg å være aktiv på et bredt spekter av eksperimentelle tumorer inklusive L1210 og P388 leukemier, sarkoma SA180 (solid og acites form), B16 melanomer, brystkarsinomer, Lewis lungekarsinomer og kolonkarsinom 38. Det har også vist aktivitet mot humane tumorer transplantert på atymiske nakne mus (melanomer, bryst-, lunge-, prostata og ovariekarsinomer). 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Hos pasienter med normal lever- og nyrefunksjon følger plasmanivået etter intravenøs injeksjon på mg/m 2 av legemidlet et trieksponentielt avtagende mønster med en svært rask første fase og en langsom terminal fase med en plasmahalveringstid på omtrent 40 timer. Disse dosene er innenfor grensene for farmakokinetisk linearitet både i forhold til verdier for plasmaclearence og metabolismeveier. Mellom 60 og 120 mg/m 2 er det en ekstensiv lineær farmakokinetikk mg/m 2 er grensen for doselinearitet. Hovedmetabolittene er epirubicinol (13-OH-epirubicin) og glukuronider av epirubicin og epirubicinol. I en farmakokinetisk studie på pasienter med karsinom in situ i blæren er plasmaverdiene av epirubicin etter intravesikal instillasjon vanligvis lave (<10 ng/ml). Man kan derfor ikke anta en signifikant systemisk resorpsjon. Hos pasienter med slimhinnelesjoner i blæren (f.eks. tumor, cystitt, operasjoner), kan man forvente en høyere resorpsjonsrate. 4 -O-glukuronideringen skiller epirubicin fra doksorubicin og kan ha betydning for den raskere eliminasjonen og reduserte toksisiteten av epirubicin. Plasmaverdier av hovedmetabolitten, 13-OHderivatet (epirubicinol) er gjennomgående lavere og tilnærmet parallell med verdiene av uforandret legemiddel. Epirubicin elimineres hovedsakelig via leveren; høye plasmaclearenceverdier (0,9 l/min) indikerer at denne langsomme eliminasjonen skyldes utstrakt vevsdistribusjon. Utskillelse i urin står for omtrent 9-10 % av den administrerte dosen etter 48 timer. Utskillelse i gallen representerer en hovedeliminasjonsvei; omtrent 40 % av den administrerte dosen gjenfinnes i gallen etter 72 timer. Legemidlet passerer ikke blod-hjerne-barrieren.

14 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Etter gjentatte doser med epirubicin var målorganene hos rotter, kaniner og hunder det hemolymfopoietiske system, mage-tarm-kanalen, nyrer, lever og reproduksjonsorganer. Epirubicin var også kardiotoksisk hos rotter, kaniner og hunder. Epirubicin var, på samme måte som andre antracykliner mutagent, genotoksisk, embryotoksisk og karsinogent hos rotter. Det ble ikke observert misdannelser hos rotter eller kaniner, men som andre antracykliner og cytotoksiske stoffer, må epirubicin anses å være potensielt teratogent. En lokal toleransestudie med rotter og mus viste at ekstravasasjon av epirubicin forårsaker vevsnekrose. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Laktosemonohydrat, metylparahydroksybenzoat (E 218). 6.2 Uforlikeligheter Langvarig kontakt med en basisk oppløsning (inkludert oppløsninger som inneholder natriumhydrogenkarbonat) bør unngås, da det vil føre til hydrolyse av legemidlet. Epirubcin Actavis skal ikke blandes med heparin på grunn av uforlikelighet som kan føre til utfelling dersom medikamentene er tilstede i visse forhold. Epirubicin kan brukes i kombinasjon med andre kreftmidler, men det er ikke anbefalt å blande med andre legemidler. 6.3 Holdbarhet Holdbarhet av uåpnet legemiddel: 4 år. Holdbarhet etter rekonstituering iht. retningslinjer: Kjemisk og fysikalsk stabilitet har blitt demonstrert i 24 timer beskyttet mot lys ved 25 C +/- 2 C, 60 % RH+/- 5 % RH og i 48 timer ved 2-8 C. Fra et mikrobiologisk perspektiv bør produktet brukes umiddelbart. Dersom oppløsningen ikke brukes umiddelbart, er det brukeren selv som er ansvarlig for oppbevaringstiden og oppbevaringsforholdene før bruk. Produktet skal vanligvis ikke oppbevares lenger enn 24 timer ved 2-8 C, dersom ikke rekonstituering er gjort under kontrollerte og validerte betingelser. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares i originalpakningen. 6.5 Emballasje (type og innhold)

15 Kartong med ett fargeløst type I-hetteglass (fyllekapasitet 10 ml resp. 30 ml) med bromobutyl gummipropp og metallhette (aluminium). Hetteglassene er pakket med eller uten beskyttende plastemballasje. Pakninger: 10 mg: 1 hetteglass, 50 mg: 1 hetteglass. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Tilberedning av frysetørret pulver til intravenøs administrasjon.epirubicin 10 mg eller 50 mg pulver til injeksjonsvæske løses i henholdsvis 5 ml eller 25 ml 0,9 % natriumkloridinjeksjonsvæske eller vann til injeksjon for å oppnå en konsentrasjon på 2 mg/ml. Innholdet i hetteglasset vil være under negativt trykk. For å minimere aerosoldannelse ved rekonstituering bør man utvise forsiktighet når nålen innsettes. Inhalering av aerosol som dannes under rekonstituering må unngås. Etter forsiktig risting vil den rekonstituerte løsningen være transparent og rødlig. Intravenøs administrasjon Det anbefales å administrere Epirubicin via slangen på en frittløpende, intravenøs saltvannsinfusjon (se pkt. 4.2). Intravesikal administrasjon Epirubicin 10 mg eller 50 mg pulver til injeksjonsvæske løses i henholdsvis 5 ml eller 25 ml 0,9 % natriumkloridinjeksjonsvæske eller vann til injeksjon for å oppnå en konsentrasjon på 2 mg/ml. Oppløsningen bør deretter fortynnes med sterilt vann til injeksjon eller sterilt saltvann 0,9 % før administrasjon (se pkt. 4.2). Retningslinjer for sikker håndtering og destruksjon av antineoplastiske midler: 1. Hvis en infusjonsoppløsning skal tilberedes, skal det gjøres av personell med opplæring og under aseptiske forhold. 2. Tilberedning av en infusjonsoppløsning bør utføres i aseptisk område spesielt beregnet for dette. 3. Egnet verneutstyr som engangshansker, briller, frakk og munnbind skal brukes. 4. Forsiktighet må utvises for å unngå at legemidlet ved et uhell kommer i kontakt med øynene. Hvis det kommer i kontakt med øynene, må det skylles med store mengder vann og/eller 0,9 % natriumkloridoppløsning. Kontakt deretter lege for medisinsk vurdering. 5. Hvis epirubicin kommer i kontakt med huden, må det berørte området vaskes grundig med såpe og vann eller natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Unngå imidlertid å skade huden ved å skrubbe. Vask alltid hendene etter å ha tatt av hanskene. 6. Søl eller lekkasjer bør behandles med fortynnet natriumhypoklorittoppløsning (1 % tilgjengelig klorin), fortrinnsvis med bløtlegging, og deretter vann. Alt utstyr til vask må kasseres som beskrevet under. 7. Gravid personale skal ikke håndtere cytostatikatilberedninger. 8. Tilstrekkelig forsiktighet skal utvises og forholdsregler skal tas når utstyr (sprøyter, nåler osv.) som har vært brukt ved rekonstituering og/eller fortynning av cytotoksiske legemidler, skal kasseres. Ikke anvendt legemiddel samt avfall skal destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

16 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegur 76-78, 220 Hafnarfjordur Island 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 10 mg: MTnr mg: MTnr DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO