Hjelpestoff(er med kjent effekt): hver tablett inneholder 93 mg laktosemonohydrat (se pkt. 4.4).

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Anastrozol Synthon 1 mg, filmdrasjerte tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver tablett inneholder 1 mg anastrozol. Hjelpestoff(er med kjent effekt): hver tablett inneholder 93 mg laktosemonohydrat (se pkt. 4.4). For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert. Hvite, filmdrasjerte, runde bikonvekse tabletter preget med ANA og 1 på den ene siden. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Anastrozol er indisert for: - Behandling av hormonreseptor-positiv avansert brystkreft hos postmenopausale kvinner. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Anbefalt dosering av anastrozol for voksne og eldre er 1 mg tablett én gang daglig. For postmenopausale kvinner med hormonreseptor-positiv tidlig invasiv brystkreft er anbefalt varighet av endokrin behandling 5 år. Spesielle populasjoner Pediatrisk populasjon Anastrozol er ikke anbefalt for bruk hos barn og unge på grunn av utilstrekkelige data om sikkerhet og effekt (se pkt. 4.4 og 5.1.) Nedsatt nyrefunksjon Ingen doseendring er anbefalt hos pasienter med mild eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter

2 med alvorlig nyresvikt bør anastrozol brukes med forsiktighet (se pkt. 4.4 og 5.2.) Nedsatt leverfunksjon Ingen doseendring er anbefalt hos pasienter med mild nedsatt leverfunksjon. Forsiktighet bør utvises hos pasienter med moderat til alvorlig leversvikt (se pkt. 4.4). Administrasjonsmåte Anastrozol skal tas oralt. 4.3 Kontraindikasjoner Anastrozol er kontraindisert hos: Gravide eller ammende kvinner. Pasienter med kjent overfølsomhet overfor anastrozol eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene (se avsnitt 6.1) 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Generelt Anastrozol bør ikke brukes av premenopausale kvinner. Menopausen skal defineres biokjemisk (luteiniserende hormon [LH], follikkelstimulerende hormon [FSH], og/eller østradiolnivåer) hos pasienter der det er tvil ved menopausal status. Det er ingen data som støtter bruken av anastrozol med LHRH-analoger. Samtidig administrasjon av tamoksifen eller østrogenbehandling med anastrozol bør unngås, da dette kan redusere den farmakologiske virkningen (se pkt. 4.5 og 5.1.). Effekt på beinmineraltetthet Siden anastrozol senker sirkulerende østrogennivåer, kan det forårsake en reduksjon i beinmineraltettheten med en mulighet for økt risiko for brudd (se pkt. 4.8.) Kvinner med osteoporose eller med risiko for osteoporose bør få beinmineraltettheten formelt vurdert ved oppstart av behandlingen og deretter ved regelmessige intervaller. Behandling eller profylakse for osteoporose bør startes der det er hensiktsmessig og overvåkes nøye. Bruken av spesifikk behandling, dvs. bisfosfonater, kan stoppe videre tap av beinmineraltetthet forårsaket av anastrozol hos postmenopausale kvinner og kan vurderes (se pkt. 4.8). Nedsatt leverfunksjon Anastrozol er ikke undersøkt hos brystkreftpasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon. Eksponering for anastrozol kan økes hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2). Administrasjon av anastrozol hos pasienter med moderat og alvorlig nedsatt leverfunksjon bør utføres

3 med forsiktighet (se pkt. 4.2). Behandling bør baseres på en nytte-risikoevaluering for hver enkelt pasient. Nedsatt nyrefunksjon Anastrozol er ikke undersøkt hos brystkreftpasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Eksponering for anastrozol er ikke økt hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (GRF < 30 ml/min, se pkt. 5.2). Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon bør administrasjon av anastrozol utføres med forsiktighet (se pkt. 4.2). Pediatrisk populasjon Anastrozol er ikke anbefalt til barn da sikkerhet og effekt ikke er dokumentert hos denne pasientgruppen (se pkt. 5.1). Anastrozol skal ikke brukes i tillegg til veksthormonbehandling hos gutter med veksthormonmangel. I den kliniske utprøvingen ble ikke effekten og sikkerheten dokumentert (se pkt. 5.1). Siden anastrozol reduserer østradiolnivåene, må ikke anastrozol brukes i tillegg til veksthormonbehandling hos jenter med veksthormonmangel. Langsiktige sikkerhetsdata hos barn og ungdommer er ikke tilgjengelige. Overfølsomhet for laktose Dette legemidlet inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (the Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktosemalabsorpsjon skal ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Anastrozol hemmer CYP 1A2, 2 C8/9 og 3A4 in vitro. Kliniske studier med antipyrin og warfarin viste at anastrozol ved 1 mg dosering ikke hemmet metabolismen av antipyrin og R- og S-warfarin signifikant, og indikerte at samtidig administrering av anastrozol med andre legemidler sannsynligvis ikke ville føre til klinisk signifikant legemiddelinteraksjon på grunn av CYP-hemmere. Enzymene som fremmer metabolisme av anastrozol er ikke identifisert. Cimetidin, en svak, uspesifikk hemmer av CYP-enzymer, påvirket ikke plasmakonsentrasjoner av anastrozol. Effekten av potente CYP-hemmere er ukjent. En gjennomgang av sikkerhetsdata fra kliniske studier viste ikke klinisk signifikante interaksjoner hos pasienter under behandling med anastrozol som samtidig fikk andre foreskrevne legemidler. Ingen klinisk signifikante interaksjoner med bifosfonater ble observert (se pkt 5.1). Samtidig administrering av tamoksifen eller østrogenbehandling med anastrozol skal unngås, da dette kan hemme den farmakologiske effekten (se pkt. 4.4 og 5.1). 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet

4 Det finnes ingen data om bruk av anastrozol hos gravide kvinner. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt 5.3). Anastrozol er kontraindisert under graviditet (se pkt. 4.3). Amming Det finnes ingen data på bruken av anastrozol under amming. Anastrozol er kontraindisert under amming (se pkt. 4.3). Fertilitet Effektene av anastrozol på fertilitet hos mennesker er ikke undersøkt. Dyrestudier har vist reproduktiv toksisitet (se pkt. 5.3). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Anastrozol har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Asteni og søvnighet er imidlertid rapportert ved bruk av anastrozol og det bør utvises forsiktighet ved kjøring og maskinbruk dersom slike symptomer vedvarer. 4.8 Bivirkninger Følgende tabell viser bivirkninger fra kliniske studier, studier etter markedsføring eller spontane rapporter. Med mindre annet er spesifisert, er frekvenskategorier beregnet fra antall bivirkninger som ble rapportert i en stor fase III-studie med 9366 postmenopausale kvinner med opererbar brystkreft gitt adjuvant 5-års behandling (ATAC-studien (anastrozol, tamoksifen, alene eller i kombinasjon)). Bivirkningene listet nedenfor er klassifisert i henhold til frekvens og organklassesystem. Frekvensgrupperinger er definert i henhold til følgende konvensjon: svært e (> 1/10), e (> 1/100 til < 1/10), ue (> 1/1000 til < 1/100), sjeldne (> 1/ til < 1/1000) og svært sjeldne (< 1 /10 000). De hyppigste rapporterte bivirkningene var hodepine, hetetokter, kvalme, utslett, artralgi, stivhet i leddene, artritt og asteni. Tabell 1. Bivirkninger etter organklassesystem og frekvens Organklassesystem Stoffskifte og ernæringsbetingede sykdommer Nevrologiske sykdommer Vaskulære sykdommer Gastrointestinale sykdommer Frekvens Bivirkning Vanlig Anoreksi Hyperkolesterolemi Svært Hodepine Vanlig Somnolens Karpaltunnel-syndrom Svært Hetetokter Svært Kvalme Vanlig Diaré

5 Oppkast Sykdommer i lever og galleveier Vanlig Økte verdier av alkalisk fosfatase, alaninaminotransferase og aspartaminotransferase U Økte verdier av gamma-gt og bilirubin Hepatitt Hud- og underhudssykdommer Svært Utslett Vanlig Tynnere hårvekst/håravfall (Alopesi) Allergiske reaksjoner U Urtikaria Sjelden Erythema multiforme Anafylaktisk reaksjon Kutan vaskulitt (inkludert rapporter om Henoch- Schönlein purpura)** Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i kjønnsorganer og brystsykdommer Svært sjeldne Svært Vanlig U Vanlig Stevens-Johnsons syndrom Angioødem Artralgi/leddstivhet, Artritt Osteoporose Skjelettsmerter Triggerfinger Vaginal tørrhet Vaginal blødning Asteni Generelle lidelser og reaksjoner på Svært administrasjonsstedet *Karpaltunnel-syndrom har blitt rapportert oftere hos pasienter som mottar anastrozolbehandling i kliniske studier enn hos dem som mottar behandling med tamoksifen. Flesteparten av disse hendelsene oppstod imidlertid hos pasienter med identifiserbare risikofaktorer for utvikling av tilstanden. **Siden kutan vaskulitt og Henoch-Schönlein purpura ikke ble observert i ATAC, kan frekvenskategorien for disse hendelsene anses som «Sjeldne» (> 0,01 %) basert på den dårligste verdien av punktestimat. ***Vaginale blødninger har blitt rapportert ofte, hovedsakelig hos pasienter med avansert brystkreft i løpet av de første få ukene etter behandlingsendring fra eksisterende hormonterapi til behandling med anastrozol. Dersom blødning vedvarer, bør videre undersøkelser overveies. Tabellen under viser frekvensen av de predefinerte medisinske hendelsene som ble rapportert i ATACstudien etter en oppfølging på 68 måneder, uavhengig av årsak hos pasienter som fikk studiemedisin og opptil 14 dager etter seponering av studiemedisinen. Tabell 2. Tidligere spesifiserte bivirkninger fra ATAC-studien Bivirkninger anastrozol (n=3092) tamoksifen (n=3094) Hetetokter 1104 (35,7%) 1264 (40,9%) Leddsmerter/stivhet 1100 (35,6%) 911 (29,4%) Humørforstyrrelser 597 (19,3%) 554 (17,9%)

6 Bivirkninger anastrozol (n=3092) tamoksifen (n=3094) Slapphet/asteni 575 (18,6%) 544 (17,6%) Kvalme og oppkast 393 (12,7%) 384 (12,4%) Frakturer 315 (10,2%) 209 (6,8%) Frakturer i ryggrad, hofte eller håndledd/colles133 (4,3%) 91 (2,9%) Fraktur i håndledd/colles 67 (2,2%) 50 (1,6%) Frakturer i ryggrad 43 (1,4%) 22 (0,7%) Hoftefrakturer 28 (0,9%) 26 (0,8%) Katarakt 182 (5,9%) 213 (6,9%) Vaginal blødning 167 (5,4%) 317 (10,2%) Iskemisk kardiovaskulær sykdom 127 (4,1%) 104 (3,4%) Angina pectoris 71 (2,3%) 51 (1,6%) Hjerteinfarkt 37 (1,2%) 34 (1,1%) Koronararteriesykdom 25 (0,8%) 23 (0,7%) Myokard iskemi 22 (0,7%) 14 (0,5%) Vaginal utflod 109 (3,5%) 408 (13,2%) Venøse trombotiske hendelser 87 (2,8%) 140 (4,5%) Dyp venøs tromboembolisme, inkludert PE 48 (1,6%) 74 (2,4%) Iskemisk cerebrovaskulære hendelser 62 (2,0%) 88 (2,8%) Endometriekreft 4 (0,2%) 13 (0,6%) Antall frakturer i anastrozolgruppen var 22 pr 1000 pasientår og 15 pr pasientår i tamoksifengruppen etter 68-måneders median oppfølgingstid. Antall observerte frakturer for anastrozol er på linje med hva som er rapportert hos sammenlignbare postmenopausale grupper. Hyppigheten av osteoporose var 10,5 % hos pasienter behandlet med anastrozol og 7,3 % hos pasienter behandlet med tamoksifen. Det er ikke fastslått om frekvensen av frakturer og osteoporose sett i ATAC hos pasienter på anastrozol gjenspeiler en beskyttende effekt av tamoksifen, en spesiell effekt av anastrozol, eller begge deler. 4.9 Overdosering Det finnes begrenset klinisk erfaring med utilsiktet overdosering. I dyreforsøk demonstrerte anastrozol liten akutt toksisitet. Kliniske utprøvinger har blitt utført med ulike doser anastrozol. Opptil 60 mg enkeltdoser ble gitt til mannlige forsøkspersoner og opptil 10 mg til postmenopausale kvinner med avansert brystkreft per dag. Disse dosene ble godt tolerert. En enkeltdose anastrozol som resulterer i livstruende symptomer har ikke blitt fastslått.

7 Det finnes ingen spesifikk motgift mot overdosering og behandlingen må rettes mot symptomene. Ved behandling av overdose bør det vurderes om det kan være en mulighet for at flere medisiner kan ha vært tatt. Hos bevisste pasienter kan brekninger induseres.siden anastrozol i bare moderat grad er bundet til plasmaproteiner, kan dialyse være nyttig. Alminnelig understøttende behandling med overvåkning av pasienten og hyppig monitorering av vitaltegn anbefales. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Enzyminhibitorer ATC-kode: L02B G03 Virkningsmekanisme og farmakodynamiske effekter Anastrozol er en potent og sterkt selektiv, ikke-steroid aromatasehemmer. Hos postmenopausale kvinner produseres østradiol primært ved omdannelse av androstendion til østron gjennom aromataseenzymkomplekset i perifere vev. Østron omdannes deretter til østradiol. Reduksjon av sirkuleringsnivået av østradiol hos kvinner med brystkreft har vist seg å ha en fordelaktig effekt. En daglig dose anastrozol på 1 mg har hos postmenopausale kvinner resultert i en østradiolhemming på mer enn 80 %, målt med en svært sensitiv analyse. Anastrozol har ingen progestogen-, androgen- eller østrogeneffekt. Daglige doser på opptil 10 mg har ikke vist noen effekt på sekresjonen av kortisol eller aldosteron, målt både før og etter en standard provokasjonstest med adrenokortikotropt hormon (ACTH). Tilførsel av kortikosteroider er derfor ikke nødvendig. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon av anastrozol er hurtig og maksimale plasmakonsentrasjoner oppstår typisk innen to timer etter dosering (under fastende forhold). Fødeinntak reduserer absorpsjonshastigheten, men ikke absorpsjonsgraden. Den lille endringen i absorpsjonshastigheten er ikke forventet å resultere i en klinisk signifikant effekt på steady state plasmakonsentrasjoner i løpet av daglig tablettdose av anastrozol på 1mg. Etter 7 daglige doser oppnås omtrent 90 % til 95 % av steady state plasmakonsentrasjoner av anastrozol, og akkumulering er 3- til 4- doblet. Det finnes ingen bevis for at farmakokinetikken for anastrozol ikke er tids- eller doseavhengig. Anastrozols farmakokinetikk påvirkes ikke av alderen hos postmenopausale kvinner.

8 Anastrozol er kun 40 % bundet til plasmaproteiner. Anastrozol elimineres sakte med halveringstid i plasma på 40 til 50 timer. Anastrozol gjennomgår en omfattende metabolisering hos postmenopausale kvinner og mindre enn 10 % av dosen utskilles uforandret i urinen innen 72 timer etter dosering. Metaboliseringen av anastrozol skjer ved N-dealkylering, hydroksylering og glukuronidering. Metabolittene utskilles først og fremst i urinen. Hovedmetabolitten i plasma, triazol, hemmer ikke aromatase. Nedsatt nyre- eller leverfunksjon Clearance (CL/F) av anastrozol, etter oral administrering, var ca. 30 % lavere hos frivillige med stabil levercirrhose enn i like kontroller (studie 1033IL/0014). Anastrozols plasmakonsentrasjoner hos frivillige med levercirrhose var imidlertid innenfor konsentrasjonene sett hos normale pasienter i andre studier. Plasmakonsentrasjonene observert under langsiktige effektstudier hos pasienter med nedsatt leverfunksjon var innenfor konsentrasjonene sett hos pasienter med normal leverfunksjon. Clearance (CL/F) av anastrozol, etter oral administrering, forandret seg ikke hos frivillige med alvorlig nyresvikt (GFR < 30 ml/min) i studie 1033IL/0018, og samsvarer med at anastrozol elimineres primært ved metabolisme. Anastrozols plasmakonsentrasjoner observert under langvarige effektstudier hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon var innenfor plasmakonsentrasjoner sett hos pasienter uten nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med alvorlig nyresvikt skal administrering av anastrozol utføres med forsiktighet (se pkt. 4.2 og 4.4). Pediatrisk populasjon Hos gutter med pubertal gynekomasti (10-17 år) ble anastrozol hurtig absorbert, bredt fordelt og ble eliminert sakte med halveringstid på ca. 2 dager. Clearance av anastrozol var lavere hos jenter (3-10 år) enn hos eldre gutter og eksponeringen var høyere. Anastrozol hos jenter ble bredt fordelt og sakte eliminert. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Ikke-kliniske data viser ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier på sikkerhetsfarmakologi, gjentatt dosetoksisitet, genotoksisitet, karsinogent potensial, toksisitet på reproduksjon for den indikerte populasjonen. Akutt toksisitet I dyrestudier ble toksisitet kun observert ved høye doser. Under studier av akutt toksisitet hos gnagere var median dødelig dose med anastrozol større enn 100 mg/kg/dag ved oral administrering og større enn 50 mg/kg/dag intraperitonealt. I en oral akutt toksisitetsstudie på hund var median dødelig dose større enn 45 mg/kg/dag. Kronisk toksisitet I dyrestudier ble bivirkninger kun sett ved høye doser. Toksisitetsstudier ved flere doser brukte rotter

9 og hunder. Ingen ikke-effekt-nivåer ble etablert for anastrozol i toksisitetsstudiene, men effektene som ble observert ved lave doser (1 mg/kg/dag) og mellomdoser (hund 3 mg/kg/dag, rotte 5 mg/kg/dag) var relatert til enten farmakologisk eller enzyminduserende egenskaper av anastrozol og ble etterfulgt av betydelig toksisitet eller degenerative endringer. Mutagenisitet Gentoksikologiske studier med anastrozol viste at det verken er mutagent eller klastogent. Reproduktiv toksikologi I en fertilitetsstudie ble mannlige rotter dosert oralt med 50 eller 400 mg/l anastrozol via drikkevannet i 10 uker. Målte gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner var hhv. 44,4 (±14,7) ng/ml og 165 (±90) ng/ml. Paringsindekser ble påvirket i begge doseringsgrupper, mens en reduksjon i fertilitet var synlig kun ved 400 mg/l. Reduksjonen var forbigående ettersom alle parings- og fertilitetsparametre var like kontrollgruppens verdier etter en 9 ukers behandlingsfri restitusjonsperiode. Oral administrering av anastrozol til hunnrotter produserte en høy forekomst av infertilitet ved 1 mg/kg/dag og økt preimplantasjonstap på 0,02 mg/kg/dag. Disse effektene oppstod ved klinisk relevante doser. En effekt på menn kan ikke utelukkes. Disse effektene var relatert til farmakologien av sammensetningen og ble fullstendig reversert etter en 5-ukers behandlingsfri restitusjonsperiode. Oral administrering av anastrozol til drektige rotter og kaniner forårsaket ingen teratogen effekt ved doser opp til 1 og 0,2 mg/kg/dag. De effektene som ble sett (placental forstørrelse hos rotter og graviditetssvikt hos kaniner) var relatert til farmakologien til komponenten. Overlevelsen til kull født av rotter som ble gitt anastrozol ved 0,02 mg/kg/dag og over (fra dag 17 av svangerskapet til dag 22 post partum) var kompromittert. Disse effektene var relatert til komponentens farmakologiske effekter ved fødsel. Det var ingen bivirkninger på oppførsel eller reproduktivitet av første generasjon avkom som kunne tilskrives maternell behandling med anastrozol. Karsinogenisitet En toårs karsinogenitetsstudie førte til en økning i forekomst av hepatiske neoplasmer og uterine stromale polypper hos hunner og skjoldbruskadenomer hos hanner ved høye doser (25 mg/kg/dag). Disse endringene oppstod ved doser som representerer 100 ganger større eksponering enn det som forekommer ved doser til mennesker, og anses ikke som klinisk relevant for behandlingen av pasienter med anastrozol. En toårig karsinogenitetsstudie utført på mus resulterte i induksjon av benigne ovarietumorer og forstyrrelser i forekomsten av lymforetikulære neoplasmer (færre histiocytiske sarkomer hos hunner og flere dødsfall grunnet lymfomer) Disse endringene ble betraktet å være musespesifikke effekter av aromatasehemming og derfor ikke klinisk relevant for behandlingen av pasienter med anastrozol. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

10 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne Laktosemonohydrat Natriumstivelsesglykolat (type A) Povidon (K31) (E1201) Magnesiumstearat (E572) Filmdrasjering Makrogol 400 Hypromellose (E464) Titandioksid (E171) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 48 måneder. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet har ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) Pappkartonger som inneholder kalenderpakninger i PVC/PE/PVDC/aluminiumblister med 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 eller 300 tabletter samt kalenderpakninger for sykehus PVC/PE/PVDC/ aluminiumblister med 28, 50, 84, 98, 300 eller 500 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Synthon BV Microweg CM Nijmegen Nederland 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

11 DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO