Behandling av hormonreseptorpositiv avansert brystkreft hos postmenopausale kvinner.

Transkript

1 PREPARATOMTALE 1

2 1. LEGEMIDLETS NAVN Anastrozol Bluefish 1 mg tabletter, filmdrasjerte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver tablett inneholder 1 mg anastrozol Hjelpestoff med kjent effekt: hver tablett inneholder 93 mg laktosemonohydrat For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert Hvite, runde, bikonvekse. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Anastrozol Bluefish er indisert ved: Behandling av hormonreseptorpositiv avansert brystkreft hos postmenopausale kvinner. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Anbefalt dose av Anastrozol Bluefish hos voksne, inkludert eldre, er 1 mg tablett én gang daglig. Spesiell populasjon Pediatrisk populasjon Anastrozol Bluefish er ikke anbefalt til barn og ungdom på grunn av utilstrekkelige data vedrørende sikkerhet og effekt (se pkt. 4.4 og 5.1). Nedsatt nyrefunksjon Dosejustering er ikke anbefalt hos pasienter med lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon bør Anastrozol Bluefish brukes med forsiktighet (se pkt. 4.4 og 5.2). Nedsatt leverfunksjon Dosejustering er ikke anbefalt hos pasienter med lett leversykdom. Forsiktighet anbefales hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.4). Administrasjonsmåte Anastrozol skal tas oralt. 4.3 Kontraindikasjoner Anastrozol Bluefish er kontraindisert hos/ved: - gravide eller ammende kvinner - overfølsomhet overfor anastrozol eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Advarsler og forsiktighetsregler 2

3 Generelt Anastrozol bør ikke brukes hos premenopausale kvinner. Menopause skal defineres biokjemisk (nivå av luteiniserende hormon [LH], follikkelstimulerende hormon [FSH] og/eller østradiol) hos pasienter hvor det er tvil om menopausestatus. Det foreligger ingen data som støtter bruk av anastrozol sammen med LHRH-analoger. Samtidig bruk av anastrozol og tamoksifen- eller østrogenholdig behandling bør unngås da dette kan redusere dets farmakologiske virkning (se pkt. 4.5 og 5.1). Effekt på beinmineraltetthet Da anastrozol senker sirkulerende østrogennivå, kan det forårsake reduksjon i beinmineraltetthet med eventuell påfølgende økt frakturrisiko (se pkt. 4.8). Kvinner med osteoporose eller osteoporoserisiko bør få beinmineraltetthet formelt undersøkt ved behandlingsstart og deretter regelmessig. Osteoporosebehandling eller -profylakse bør startes ved behov og overvåkes nøye. Bruk av spesifikk behandling, f.eks. bisfosfonater, kan stoppe ytterligere beinmineraltap forårsaket av anastrozol hos postmenopausale kvinner, og dette kan vurderes (se pkt. 4.8). Nedsatt leverfunksjon Anastrozol er ikke undersøkt hos brystkreftpasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon. Anastrozoleksponering kan være økt hos personer med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2), og bruk av anastrozol hos pasienter med moderat og alvorlig nedsatt leverfunksjon bør foretas med forsiktighet (se pkt. 4.2). Behandling bør baseres på en nytte-risikovurdering for den enkelte pasient. Nedsatt nyrefunksjon Anastrozol er ikke undersøkt hos brystkreftpasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Anastrozoleksponering er ikke økt hos personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (GRF<30 ml/minutt, se pkt. 5.2). Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon bør anastrozol brukes med forsiktighet (se pkt. 4.2). Pediatrisk populasjon Anastrozol er ikke anbefalt til barn og ungdom da sikkerhet og effekt hos denne pasientgruppen ikke er fastlagt (se pkt. 5.1). Anastrozol bør ikke brukes til gutter med veksthormonmangel i tillegg til veksthormonbehandling. I den kliniske nøkkelstudien ble det ikke påvist effekt og sikkerhet ble ikke fastslått (se pkt. 5.1). Da anastrozol reduserer østradiolnivået skal anastrozol ikke brukes til jenter med veksthormonmangel i tillegg til veksthormonbehandling. Langtidsdata vedrørende sikkerhet hos barn foreligger ikke. Laktoseoverfølsomhet Dette legemidlet inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Anastrozol hemmer CYP 1A2, 2C8/9 og 3A4 in vitro. Kliniske studier med antipyrin og warfarin viste at anastrozol i 1 mg dose ikke signifikant hemmer metabolisme av antipyrin og R- og S-warfarin, noe som indikerer at det er lite sannsynlig at samtidig bruk av anastrozol og andre legemidler vil medføre klinisk relevante legemiddelinteraksjoner mediert av CYP-enzymer. Enzymene som medierer anastrozols metabolisme er ikke identifisert. Cimetidin, en svak, uspesifikk CYP-enzymhemmer, påvirket ikke anastrozols plasmakonsentrasjon. Effekten av potente CYPhemmere er ukjent. 3

4 Gjennomgang av sikkerhetsdatabasen fra kliniske studier ga ingen holdepunkter for klinisk signifikante interaksjoner hos pasienter som ble behandlet med anastrozol samtidig som de fikk andre vanlig foreskrevne legemidler. Det var ingen klinisk relevante interaksjoner med bisfosfonater (se pkt. 5.1). Samtidig bruk av anastrozol og tamoksifen eller østrogenholdig behandling bør unngås da det kan redusere den farmakologiske effekten (se pkt. 4.4 og 5.1). 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det foreligger ikke data på bruk av anastrozol hos gravide kvinner. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3). Anastrozol er kontraindisert ved graviditet (se pkt. 4.3). Amming Det foreligger ingen data vedrørende bruk av anastrozol under amming. Anastrozol er kontraindisert ved amming (se pkt. 4.3). Fertilitet Anastrozols påvirkning av fertilitet hos mennesker er ikke undersøkt. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Anastrozol har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Asteni og søvnighet er imidlertid rapportert ved bruk av anastrozol, og forsiktighet bør utvises ved kjøring eller bruk av maskiner mens slike symptomer pågår. 4.8 Bivirkninger Følgende tabell presenterer bivirkninger fra kliniske studier, studier etter markedsføring og spontanrapporter. Hvis ikke spesifisert, er følgende frekvensgrupper beregnet ut fra antall bivirkninger rapportert i en stor fase III-studie med 9366 postmenopausale kvinner med operabel brystkreft som fikk adjuvantbehandling i fem år (Anastrozole, Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC]- studien). Bivirkningene presentert nedenfor er klassifisert etter frekvens og organklassesystem (SOC). Frekvensgruppene er definert etter følgende konvensjon: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100, <1/10), mindre vanlige ( 1/1000, <1/100), sjeldne ( 1/10 000, <1/1000) og svært sjeldne ( 1/10 000). De hyppigst rapporterte bivirkningene var hodepine, hetetokter, kvalme, utslett, artralgi, leddstivhet, artritt og asteni. Tabell 1 Bivirkninger etter organklassesystem og frekvens Bivirkninger etter SOC og frekvens Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Vanlige Anoreksi Hyperkolesterolemi Mindre vanlige Hyperkalsemi (med eller uten økning i paratyreoideahormon) Nevrologiske sykdommer Svært vanlige Hodepine Vanlige Søvnighet Karpaltunnelsyndrom* Karsykdommer Svært vanlige Hetetokter Gastrointestinale sykdommer Svært vanlige Kvalme Vanlige Diaré Oppkast 4

5 Tabell 1 Bivirkninger etter organklassesystem og frekvens Bivirkninger etter SOC og frekvens Sykdommer i lever og galleveier Vanlige Økt alkalisk fosfatase, alaninaminotransferase og aspartataminotransferase Mindre vanlige Økt gamma-gt og bilirubin Hepatitt Hud- og underhudssykdommer Svært vanlige Utslett Vanlige Tynnere hår (alopeci) Allergiske reaksjoner Mindre vanlige Urticaria Sjeldne Erythema multiforme Anafylaktoid reaksjon Kutan vaskulitt (inkludert enkelte rapporter om Henoch-Schönleins purpura)** Svært sjeldne Stevens-Johnsons syndrom Angioødem Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Svært vanlige Artralgi/leddstivhet Artritt Osteoporose Vanlige Smerter i skjelettet Myalgi Mindre vanlige Triggerfinger Lidelser i kjønnsorganer og Vanlige Vaginal tørrhet brystsykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Svært vanlige Vaginalblødning *** Asteni * Tilfeller av karpaltunnelsyndrom er rapportert hos et større antall av pasientene som fikk anastrozolbehandling i kliniske studier enn hos de de som fikk tamoksifenbehandling. De fleste tilfellene forekom imidlertid hos pasienter med identifiserbare risikofaktorer for tilstanden. ** Da kutan vaskulitt og Henoch-Schönleins purpura ikke ble observert i ATAC, kan frekvensgruppen for disse hendelsene anses som sjeldne ( 0,01 % og < 0,1 %) basert på dårligste verdi for punktestimatet. **** Vaginalblødning er rapportert som vanlig, hovedsakelig hos pasienter med avansert brystkreft i løpet av de første ukene etter bytte fra hormonbehandling til behandling med anastrozol. Ved vedvarende blødning bør nærmere undersøkelser overveies. Tabellen under viser frekvens av forhåndsdefinerte bivirkninger i ATAC-studien etter en median oppfølgingstid på 68 måneder, uavhengig av årsakssammenheng, rapportert hos pasienter som fikk studiebehandling og inntil 14 dager etter seponering av studiebehandling. Tabell 2 Forhåndsdefinerte bivirkninger i ATAC-studien Bivirkning Anastrozol (N = 3092) Tamoksifen (N = 3094) Hetetokter 1104 (35,7 %) 1264 (40,9 %) Leddsmerter/stivhet 1100 (35,6 %) 911 (29,4 %) Humørforstyrrelser 597 (19,3 %) 554 (17,9 %) Tretthet/asteni 575 (18,6 %) 544 (17,6 %) Kvalme og oppkast 393 (12,7 %) 384 (12,4 %) Frakturer 315 (10,2 %) 209 (6,8 %) Fraktur i rygg, hofte eller 133 (4,3 %) 91 (2,9 %) håndledd/ Collesfraktur - Håndledd/Collesfraktur 67 (2,2 %) 50 (1,6 %) - ryggfraktur 43 (1,4 %) 22 (0,7 %) - hoftefraktur 28 (0,9 %) 26 (0,8 %) 5

6 Katarakt 182 (5,9 %) 213 (6,9 %) Vaginalblødning 167 (5,4 %) 317 (10,2 %) Iskemisk kardiovaskulær 127 (4,1 %) 104 (3,4 %) sykdom Angina pectoris 71 (2,3 %) 51 (1,6 %) Hjerteinfarkt 37 (1,2 %) 34 (1,1 %) Koronarsykdom 25 (0,8 %) 23 (0,7 %) Myokardiskemi 22 (0,7 %) 14 (0,5 %) Vaginal utflod 109 (3,5 %) 408 (13,2 %) Venøst tromboemboli 87 (2,8 %) 140 (4,5 %) Dyp venetromboemboli, 48 (1,6 %) 74 (2,4 %) inkludert PE (lungeemboli) Iskemisk cerebrovaskulær 62 (2,0 %) 88 (2,8 %) sykdom Endometriekreft 4 (0,2 %) 13 (0,6 %) Frakturfrekvenser på 22 per 1000 pasientår og 15 per 1000 pasientår ble observert i henholdsvis anastrozol- og tamoksifengruppen, etter en median oppfølging på 68 måneder. Den observerte frakturfrekvensen for anastrozol ligger i området som er rapportert for postmenopausale populasjoner i samme alder. Osteoporosefrekvensen var 10,5 % hos pasienter behandlet med anastrozol og 7,3 % hos pasienter behandlet med tamoksifen. Det er ikke fastslått om frekvensen av frakturer og osteoporose sett i ATAC hos pasienter på anastrozolbehandling gjenspeiler en beskyttende effekt av tamoksifen, en spesifikk effekt av anastrozol eller begge deler. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod 4.9 Overdosering Det er begrenset klinisk erfaring med utilsiktet overdosering. I dyrestudier viste anastrozol lav akutt toksisitet. Kliniske studier er gjennomført med ulike doseringer av anastrozol, inntil 60 mg gitt som enkeltdose til friske menn og inntil 10 mg daglig gitt til postmenopausale kvinner med avansert brystkreft, og disse dosene ble godt tolerert. Enkeltdose av anastrozol som gir livstruende symptomer er ikke fastslått. Det er intet spesifikt antidot mot overdosering, og behandlingen må være symptomatisk. Ved behandling av overdosering bør muligheten for at flere legemidler er tatt samtidig vurderes. Oppkast kan fremprovoseres hvis pasienten er våken. Dialyse kan være gunstig da anastrozol har lav proteinbinding. Generelle støttetiltak, inkludert hyppig kontroll av vitale tegn og nøye observasjon av pasienten, er indisert. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Enzyminhibitorer ATC-kode: L02B G03 6

7 Virkningsmekanisme og farmakodynamiske effekter Anastrozol er en potent og svært selektiv, ikke-steroid aromatasehemmer. Hos postmenopausale kvinner produseres østradiol hovedsakelig ved omdannelse av androstendion til østron via aromataseenzymkomplekset i perifert vev. Østron omdannes deretter til østradiol. Reduksjon av sirkulerende østradiolnivå er vist å gi en gunstig effekt hos kvinner med brystkreft. Hos postmenopausale kvinner ga anastrozol i en daglig dose på 1 mg en østradiolhemming på mer enn 80 %, målt med en svært sensitiv analysemetode. Anastrozol har ingen progestogen, androgen eller østrogen effekt. Daglige doser av anastrozol på inntil 10 mg har ikke vist noen effekt på kortisol- eller aldosteronsekresjon, målt før eller etter en standard adrenokortikotropt hormon (ACTH) provokasjonstest. Tilførsel av kortikosteroider er derfor ikke nødvendig. Klinisk effekt og sikkerhet Avansert brystkreft Førstelinjebehandling hos postmenopausale kvinner med avansert brystkreft To dobbeltblindede, kontrollerte kliniske studiet med tilsvarende design (studie 1033IL/0030 og studie 1033IL/0027) ble utført for å vurderer effekt av anastrozol sammenlignet med tamoksifen som førstelinjebehandling ved hormonreseptorpositiv eller hormonreseptorukjent lokal avansert eller metastaserende brystkreft hos postmenopausale kvinner. Totalt 1021 pasienter ble randomisert til 1 mg anastrozol én gang daglig eller 20 mg tamoksifen én gang daglig. Primære endepunkter i begge studier var tid til tumorprogresjon, objektiv tumorresponsgrad og sikkerhet. Med hensyn til primære endepunkter viste studie 1033IL/0030 at anastrozol var statistisk signifikant bedre enn tamoksifen på tid til tumorprogresjon (risikoforhold (HR) 1,42, 95 % konfidensintervall (CI) [1,11, 1,82], median tid til progresjon 11,1 og 5,6 måneder for henholdsvis anastrozol og tamoksifen, p=0,006), og objektiv tumorresponsgrad var lik for anastrozol og tamoksifen. Studie 1033IL/0027 viste at anastrozol og tamoksifen hadde lik objektiv tumorresponsgrad og tid til tumorprogresjon. Resultater for de sekundære endepunktene støttet resultatene for de primære effektendepunktene. Det var for få dødsfall i behandlingsgruppene i begge studier til å trekke konklusjoner vedrørende forskjeller i totaloverlevelse. Andrelinjebehandling hos postmenopausale kvinner med avansert brystkreft Anastrozol ble undersøkt i to kontrollerte kliniske studier (studie 0004 og studie 0005) med postmenopausale kvinner med avansert brystkreft og sykdomsprogresjon etter tamoksifenbehandling av avansert eller tidlig brystkreft. Totalt 764 pasienter ble randomisert til en daglig enkeltdose på 1 mg eller 10 mg anastrozol eller megestrolacetat 40 mg fire ganger daglig. Primære effektvariabler var tid til progresjon og objektiv responsgrad. Grad av vedvarende (mer enn 24 ukers) stabil sykdom, progresjonsgrad og overlevelse ble også beregnet. Ingen av studiene viste signifikante forskjeller mellom behandlingsarmene med hensyn til effektparametrene. Beinmineraltetthet (BMD) I fase III/IV-studien (Study of anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]) ble 234 postmenopausale kvinner med hormonreseptorpositiv tidlig brystkreft og planlagt behandling med anastrozol 1 mg/døgn stratifisert til grupper med lav, moderat og høy risiko basert på underliggende risiko for beinskjørhetsfraktur. Primær effektparameter var analyse av lumbal beinmassetetthet med DEXA-scan. Alle pasienter fikk behandling med D-vitamin og kalsium. Pasienter i lavrisikogruppen fikk anastrozol alene (N=42), de i den moderate gruppen ble randomisert til anastrozol pluss risedronat 35 mg én gang i uken (N=77) eller anastrozol pluss placebo (N=77). og de i høyrisikogruppen fikk anastrozol pluss risedronat 35 mg én gang i uken (N=38). Det primære endepunktet var endring fra baseline i lumbal beinmassetetthet etter 12 måneder. 7

8 Hovedanalysen etter 12 måneder har vist at pasienter med underliggende moderat til høy risiko for beinskjørhetsfraktur ikke fikk redusert beinmassetetthet (vurdert ved lumbal beinmineraltetthet ved hjelp av DEXA-scan) ved behandling med anastrozol 1 mg/døgn i kombinasjon med risedronat 35 mg én gang i uken. I tillegg ble det sett en reduksjon i BMD som ikke var statistisk signifikant, i lavrisikogruppen behandlet med anastrozol 1 mg/døgn alene. Disse funnene ble gjenspeilet i den sekundære effektvariabelen, endring fra baseline i total hofte-bmd etter 12 måneder. Denne studien gir holdepunkter for at bruk av bisfosfonater kan vurderes ved behandling av mulig beinmineraltap hos postmenopausale kvinner med tidlig brystkreft og planlagt behandling med anastrozol. Pediatrisk populasjon Anastrozol Bluefish er ikke indisert for bruk hos barn og ungdom. Effekt har ikke blitt fastslått i den undersøkte pediatriske populasjonen (se under). Antall barn behandlet var for begrenset til å trekke pålitelige konklusjoner vedrørende sikkerhet. Det foreligger ingen data vedrørende mulige langtidseffekter av anastrozolbehandling hos barn og ungdom (se også pkt. 5.3). Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med anastrozol i en eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen ved kortvoksthet som følge av veksthormonmangel (GHD), testotoksikose, gynekomasti og McCune-Albrights syndrom (se punkt 4.2). Kortvoksthet som følge av veksthormonmangel En randomisert, dobbeltblindet, multisenterstudie utredet 52 gutter i pubertet (11-16 år) med GHD behandlet i 12 til 36 måneder med anastrozol 1 mg/døgn eller placebo i kombinasjon med veksthormon. Kun 14 forsøkspersoner som fikk anastrozol fullførte 36 måneder. Det ble ikke observert statistisk signifikant forskjell fra placebo for vekstrelaterte parametre for antatt høyde i voksen alder, høyde, høyde SDS (standardavviksscore) og veksthastighet. Endelige høydedata foreligger ikke. Selv om antall behandlede barn var for begrenset til å trekke pålitelige konklusjoner vedrørende sikkerhet, var det økt frakturandel og en tendens til redusert benmineraltetthet i anastrozolgruppen sammenlignet med placebo. Testotoksikose En åpen, ikke-komparativ, multisenterstudie utredet 14 gutter (2 til 9 år) med familiær hannkjønnsbegrenset tidlig pubertet, også kjent som testotoksikose, behandlet med en kombinasjon av Anastrozol Bluefish og bikalutamid. Hovedmålet var å vurdere effekt og sikkerhet av denne kombinasjonen etter 12 måneder. Tretten av de 14 inkluderte pasientene fullførte 12 måneders kombinasjonsbehandling (én pasient gikk ut av studien). Det var ingen signifikant forskjell mellom veksthastighet etter 12 måneders behandling og veksthastighet de siste 6 månedene før studiestart. Gynekomastistudier Studie 0006 var en randomisert, dobbelblindet, multisenterstudie med 82 gutter i pubertet (11-18 år) med gynekomasti av mer enn 12 måneders varighet behandlet med anastrozol 1 mg/døgn eller placebo daglig i inntil 6 måneder. Det ble ikke sett signifikant forskjell i antall pasienter med 50 % eller mer reduksjon i totalt brystvolum etter 6 måneders behandling, mellom gruppen behandlet med anastrozol 1 mg og placebogruppen. Studie 0001 var en åpen farmakokinetikkstudie med gjentatt dosering med anastrozol 1 mg/døgn hos 36 gutter i pubertet med gynekomasti av mindre enn 12 måneders varighet. Sekundære mål var å vurdere andel av pasienter med reduksjon fra baseline i beregnet gynekomastivolum av begge bryster samlet på minst 50 % fra dag 1 til etter 6 måneder med studiebehandling, og pasienttolerabilitet og sikkerhet. En reduksjon på 50 % eller mer i totalt brystvolum ble sett hos 56 % (20/36) av guttene etter 6 måneder. Studie med McCune-Albrights syndrom 8

9 Studie 0046 var en internasjonal, multisenter, åpen, utredningsstudie av anastrozol hos 28 jenter (2 til 10 år) med McCune-Albrights syndrom (MAS). Det primære målet var å vurdere sikkerhet og effekt av anastrozol 1 mg/døgn hos pasienter med MAS. Effekten av studiebehandlingen var basert på andel pasienter som oppfylte forhåndsdefinerte kriterier vedrørende vaginalblødning, skjelettalder og veksthastighet. Det ble ikke sett statistisk signifikant endring i frekvens av vaginalblødningsdager under behandling. Det var ingen klinisk signifikante endringer i Tannerstadium, gjennomsnittlig ovarievolum eller gjennomsnittlig uterusvolum. Det ble ikke sett statistisk signifikant endring i grad av økning i skjelettalder under behandling sammenlignet med baseline. Veksthastighet (i cm/år) ble signifikant redusert (p<0,05) fra før behandling fra måned 0 til måned 12, og fra før behandling til andre halvår (måned 7 til måned 12). 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Anastrozols absorpsjon er rask, og maksimal plasmakonsentrasjon oppnås vanligvis innen to timer etter dosering (i fastende tilstand). Mat gir en liten reduksjon i absorpsjonshastighet men ikke -grad. Den lille endringen i absorpsjonshastighet forventes ikke å medføre klinisk signifikant effekt på steady state plasmakonsentrasjon ved dosering én gang daglig med anastrozol tabletter. Omtrent 90 til 95 % av anastrozols steady state plasmakonsentrasjon oppnås etter 7 døgndoser og akkumuleringen er 3 til 4 ganger. Det er ingen holdepunkter for at anastrozols farmakokinetiske parametre er tids- eller doseavhengige. Anastrozols farmakokinetikk er uavhengig av alder hos postmenopausale kvinner. Distribusjon Anastrozol er kun 40 % plasmaproteinbundet. Eliminasjon Anastrozol elimineres langsomt med en plasmahalveringstid på 40 til 50 timer. Anastrozol metaboliseres i høy grad hos postmenopausale kvinner, og mindre enn 10 % av dosen utskilles uforandret i urin innen 72 timer etter dosering. Anastrozols metabolisme består av N- dealkylering, hydroksylering og glukuronidering. Metabolittene utskilles hovedsakelig i urin. Triazol, hovedmetabolitten i plasma, hemmer ikke aromatase. Nedsatt nyre- eller leverfunksjon Tilsynelatende oral clearance (CL/F) av anastrozol var ca. 30 % lavere hos forsøkspersoner med stabil levercirrhose enn hos tilsvareende kontroller (studie 1033IL/0014). Plasmakonsentrasjonen av anastrozol hos forsøkspersoner med levercirrhose var imidlertid innenfor konsentrasjonsområdet som ses hos normale forsøkspersoner i andre studier. Plasmakonsentrasjonen av anastrozol sett i langtidseffektstudier hos pasienter med nedsatt leverfunksjon var innenfor konsentrasjonsområdet som ses hos pasienter uten nedsatt leverfunksjon. Tilsynelatende oral clearance (CL/F) av anastrozol var ikke endret hos forsøkspersoner med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (GFR <30 ml/minutt) i studie 1033IL/0018, samsvarende med at anastrozol hovedsakelig elimineres ved metabolisme. Plasmakonsentrasjonen av anastrozol sett i langtidseffektstudier hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon var innenfor konsentrasjonsområdet som ses hos pasienter uten nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon bør anastrozol gis med forsiktighet (se pkt. 4.2 og 4.4). Pediatrisk populasjon Hos gutter med pubertal gynekomasti (10-17 år) ble anastrozol raskt absorbert, omfattende distribuert og langsomt eliminert med en halveringstid på ca. 2 dager. Clearance av anastrozol var lavere hos jenter (3-10 år) enn hos de eldre guttene og eksponeringen høyere. Hos jenter ble anastrozol omfattende distribuert og langsomt eliminert. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata 9

10 Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet, karsinogenitet eller reproduksjonstoksisitet hos den indiserte populasjonen. Akutt toksisitet I dyrestudier ble toksisitet kun sett ved høye doser. I studier av akutt toksisitet hos gnagere var median dødelig dose av anastrozol over 100 mg/kg/døgn ved oral tilførsel og over 50 mg/kg/døgn ved intraperitoneal tilførsel. I en studie av akutt toksisitet hos hund var median dødelig dose over 45 mg/kg/døgn. Kronisk toksisitet I dyrestudier ble bivirkninger kun sett ved høye doser. Toksisitetstester ved gjentatt dosering er utført med rotte og hund. Det ble ikke fastsatt noe ikke-effektnivå for anastrozol i toksisitetstestene, men de observerte effektene ved lave doser (1 mg/kg/døgn) og middels doser (hund 3 mg/kg/døgn, rotte 5 mg/kg/døgn) var relatert til anastrozols farmakologiske eller enzyminduserende egenskaper og ikke ledsaget av signifikante toksiske eller degenerative forandringer. Mutagenitet Gentoksisitetsstudier viste at anastrozol ikke er mutagent eller klastogent. Reproduksjonstoksisitet I en fertilitetsstudie ble avvente hannrotter dosert oralt med 50 eller 400 mg/l anastrozol i drikkevannet i 10 uker. Målt gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon var henholdsvis 44,4 (± 14,7) ng/ml og 165 (± 90) ng/ml. Paringindeks ble negativt påvirket i begge dosegrupper, mens nedsatt fertilitet kun ble påvist ved dosenivået 400 mg/l. Reduksjonen var forbigående da alle parings- og fertilitetsparametre var tilsvarende de i kontrollgruppen etter en 9 ukers behandlingsfri utvaskingsperiode. Oral administrasjon av anastrozol til hunnrotte ga høy forekomst av infertilitet vedt 1 mg/kg/døgn og økt preimplantasjonstap ved 0,02 mg/kg/døgn. Disse effektene forekom ved klinisk relevante doser. Effekter hos mennesker kan ikke utelukkes. Disse effektene er relatert til substansens farmakologi og var fullstendig reversert etter 5 ukers seponering av substansen. Oral administrasjon av anastrozol til drektig rotte og kanin ga ingen teratogene effekter ved doser inntil henholdsvis 1,0 og 0,2 mg/kg/døgn. Effektene som ble sett (placentaforstørrelse hos rotte og drektighetssvikt hos kanin) var relatert til substansens farmakologi. Overlevelse i kull født av rotte gitt anastrozol 0,02 mg/kg/døgn eller mer (fra drektighetsdag 17 til dag 22 post-partum) var redusert. Disse effektene var relatert til substansens farmakologiske effekter ved fødsel. Det var ingen negativ påvirkning av atferd eller reproduksjonsevne hos førstegenerasjonsavkom som kunne tilskrives anastrozolbehandling av mordyret. Karsinogenitet En toårig onkogenitetsstudie hos rotte viste økt forekomst av leversvulster og uterine stromapolypper hos hunner og tyreoidadenomer hos hanner ved høy dose (25 mg/kg/døgn). Disse forandringene forekom ved en dose som tilsvarer 100 ganger høyere eksponering enn ved terapeutiske doser hos mennesker, og anses ikke å være klinisk relevante ved behandling av pasienter med anastrozol. En toårig onkogenitetsstudie hos mus viste induksjon av benigne ovariesvulster og endret forekomst av lymforetikulære svulster (færre histocytiske sarkomer hos hunner og flere dødsfall som følge av lymfom). Disse forandringene anses å være musespesifikke effekter av aromatasehemming og ikke klinisk relevante ved behandling av pasienter med anastrozol. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer 10

11 Laktosemonohydrat Povidon (K30) Natriumstivelseglykolat Magnesiumstearat Hypromellose Makrogol 300 Titandioksid (E171) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) PVC/Aluminiumsblister. Pakningsstørrelser: 28, 30, 98 og 100 tabletter Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Bluefish Pharmaceuticals AB Torsgatan 11 S Stockholm Sverige 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO