Latanoprost/Timolol ratiopharm 50 mikrogram/ml og 5 mg/ml øyedråper, oppløsning

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Latanoprost/Timolol ratiopharm 50 mikrogram/ml og 5 mg/ml øyedråper, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 1 ml oppløsning inneholder 50 mikrogram latanoprost og 6,8 mg timololmaleat tilsvarende 5 mg timolol. Hjelpestoff med kjent effekt: Benzalkoniumklorid 0,2 mg/ml. For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Øyedråper, oppløsning. Oppløsning er en klar, fargeløs væske. ph 5,5-6,5; osmolalitet mosmol/kg. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Nedsettelse av intraokulært trykk (IOP) hos pasienter med glaukom med åpen kammervinkel og okulær hypertensjon når behandling med lokale betablokkere eller prostaglandinanaloger ikke gir tilstrekkelig effekt. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Voksne (inkludert eldre): Anbefalt behandling er en dråpe i det affiserte øyet (øynene) en gang daglig. Dersom en dose glemmes, bør behandlingen fortsette med neste dose til normal tid. Dosen bør ikke overskride en dråpe i det affiserte øyet (øynene) daglig. Pediatrisk populasjon: Sikkerhet og effekt hos barn og ungdom er ikke fastslått. Administrasjonsmåte: Kontaktlinser bør fjernes før øyedråpene gis og kan settes inn igjen etter 15 minutter (se pkt 4.4). Dersom mer enn ett legemiddel for øynene brukes, bør legemidlene gis med minst 5 minutters mellomrom. Ved bruk av nasolakrimal okklusjon eller lukking av øyelokkene i 2 minutter reduseres systemisk absorpsjon. Dette kan resultere i reduserte systemiske bivirkninger og økt lokal aktivitet.

2 4.3 Kontraindikasjoner Latanoprost/Timolol ratiopharm er kontraindisert til pasienter med: Overfølsomhet for virkestoffene eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1; Reaktiv luftveissykdom inkludert pågående eller tidligere bronkial astma, alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom; Sinus bradykardi, sick sinus syndrom, sino-atrial blokade, AV-blokk grad II og III som ikke er kontrollert med pacemaker, åpenbar hjertesvikt, kardiogent sjokk. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Systemiske effekter I likhet med andre øyepreparater som appliseres lokalt, absorberes latanoprost/timolol systemisk. På grunn av den beta-adrenerge komponenten timolol, kan samme type kardiovaskulære og pulmonale og andre bivirkninger som ved bruk av systemiske beta-adrenerge blokkere forekomme. Insidens av systemiske bivirkninger etter lokal bruk av øyedråper er lavere enn ved systemisk bruk. For å redusere den systemiske absorpsjonen, se pkt Hjertesykdommer Hos pasienter med kardiovaskulære sykdommer (for eksempel koronar hjertesykdom, Prinzmetals angina og hjertesvikt) og hypotensjon skal behandling med betablokkere vurderes svært grundig og behandling med andre aktive substanser må vurderes. Pasienter med kardiovaskulær sykdom bør følges for tegn på forverring av sykdommen og for bivirkninger. På grunn av dets negative effekt på ledningstid skal betablokkere bare gis med forsiktighet til pasienter med hjerteblokade grad I. Hjertereaksjoner, og sjeldent, død i forbindelse med hjertesvikt har vært rapportert etter administrasjon av timolol. Karsykdommer Pasienter med alvorlige perifere sirkulasjonsforstyrrelser/lidelser (dvs. alvorlige former av Raynauds sykdom eller Raynauds syndrom) bør behandles med forsiktighet. Respirasjonssykdommer Ved administrering av enkelte øyepreparater med betablokkere er det blitt rapportert respiratoriske reaksjoner, inkludert dødsfall som følge av bronkospasmer hos pasienter med astma. Latanoprost/Timolol bør brukes med forsiktighet til pasienter med mild til moderat kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) og bare hvis mulig nytte oppveier mulig risiko. Hypoglykemi/diabetes Betablokkere bør brukes med forsiktighet til pasienter som har lett for å få spontan hypoglykemi, eller til pasienter med labil diabetes, fordi betablokkere kan maskere symptomer på akutt hypoglykemi.

3 Betablokkere kan også maskere tegn på hypertyreoidisme Korneasykdommer Øyedråper med betablokkere kan forårsake tørre øyne. Pasienter med korneasykdommer bør behandles med forsiktighet. Andre betablokkere Effekten på intraokulært trykk eller de kjente effektene av systemisk betablokade kan forsterkes når timolol gis til pasienter som allerede får systemisk betablokker. Disse pasientenes respons bør observeres nøye. Bruk av to lokale betaadrenerge blokkere anbefales ikke (se pkt. 4.5). Anafylaktiske reaksjoner Pasienter med atopi eller alvorlige anafylaktiske reaksjoner mot en rekke allergener i anamnesen kan være mer reaktive ved gjentatt bruk med slike allergener og respondere dårligere på vanlige doser adrenalin, som brukes til behandling av anafylaktiske reaksjoner. Koroidal avløsning Koroidal avløsning er rapportert ved bruk av vandig suppresjonsbehandling (for eksempel timolol, acetazolamid) etter filtrasjonsprosedyrer. Operasjonsanestesi Øyepreparater med betablokkere kan blokkere effekt av systemiske betaagonister, for eksempel av adrenalin. Anestesilegen må være informert når pasienten bruker timolol. Okulære effekter Latanoprost kan gradvis forandre øyefargen gjennom en økning av det brune pigmentet i iris. I likhet med erfaringer fra latanoprost øyedråper, er det sett økning av iris-pigmentering hos % av alle pasienter behandlet med latanoprost/timolol i løpet av ett år (basert på fotografier). Denne effekt er primært sett hos pasienter med blandet farge i iris, dvs. grønn-brun, gul-brun eller blå/grå-brun iris. Fargeendringen skyldes øket innhold av melanin i melanocyttene i irisstroma. Det brune pigmentet brer seg vanligvis rundt pupillen konsentrisk mot periferien i det affiserte øyet, men hele iris eller deler av den kan bli mer brunfarget. Hos pasienter med homogent blå, grå, grønne eller brune øyne er endring i øyefarge kun registrert en sjelden gang i løpet av to års behandling i kliniske studier med latanoprost. Fargeforandringen i iris utvikler seg langsomt og oppdages først etter måneder eller år. Den er ikke sett i sammenheng med andre symptomer eller patologiske forandringer. Etter avsluttet behandling har det ikke forekommet ytterligere økning av det brune iris pigmentet, men den allerede forandrede fargen kan bli permanent. Verken irisnaevi eller irisfregner påvirkes av behandlingen. Ansamling av pigment i trabekelverket eller i fremre kammer forøvrig er ikke observert, men pasienter under behandling bør undersøkes regelmessig. Avhengig av den kliniske situasjonen kan behandlingen avbrytes om øket irispigmentering opptrer. Før behandling starter skal pasientene informeres om mulighetene for økt pigmentering. Behandling av

4 personer med ensidig glaukom kan resultere i permanent heterokromi. Det er ingen dokumentert erfaring med latanoprost ved inflammatoriske eller neovaskulære tilstander i øyet, eller trangvinklet eller kongenital glaukom, ved åpenvinklet glaukom hos pseudofake pasienter eller ved pigmentglaukom. Latanoprost har ingen eller ubetydelig effekt på pupillen, men det finnes ingen erfaring fra behandling av akutt trangvinkel-glaukom. Derfor må det anbefales at latanoprost/timolol kun brukes etter grundig overveielse ved slike tilstander inntil man har mer erfaring. Latanoprost bør brukes med forsiktighet hos pasienter med tidligere herpeskeratitt, og det bør unngås i tilfeller med aktiv herpes simplex keratitt og hos pasienter med tidligere tilbakevendende herpeskeratitt spesielt forbundet med prostaglandinanaloger. Makulaødem, inklusive cystoid makula ødem, er rapportert under behandling med latanoprost. Dette er hovedsakelig registrert hos afake pasienter, hos pseudofake pasienter med rift i bakre linsekapsel eller hos pasienter med kjent risiko for makulaødem. Latanoprost/timolol bør brukes med forsiktighet hos disse pasientene. Samtidig behandling Timolol kan interagere med andre legemidler (se pkt. 4.5). Bruk av to lokale betablokkere eller to lokale prostaglandiner er ikke anbefalt. Bruk av kontaktlinser Latanoprost/Timolol ratiopharm inneholder benzalkoniumklorid, som ofte brukes som konserveringsmiddel i øyepreparater. Benzalkoniumklorid er blitt rapportert å forårsake punktuell keratopati og/eller toksisk ulcerøs keratopati, og kan gi irritasjon på øyet og er kjent for å misfarge myke kontaktlinser. Nøye oppfølging kreves derfor ved hyppig eller langvarig bruk av Latanoprost/Timolol ratiopharm øyedråper hos pasienter med tørre øyne eller som kan ha corneaskade. Kontaktlinser kan absorbere benzalkoniumklorid. Alle kontaktlinser må derfor fjernes før øyedråpene gis, og kan gjeninnsettes tidligst 15 minutter etter dosering (se pkt 4.2). 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Det er ikke utført spesifikke legemiddelinteraksjonsstudier med Latanoprost/Timolol ratiopharm. Det er rapportert om paradoksal økning av intraokulært trykk etter samtidig okulær administrasjon av to prostaglandinanaloger. Derfor er det ikke anbefalt å bruke to eller flere prostaglandiner, prostaglandinanaloger eller prostaglandinderivater samtidig. Effekten på intraokulært trykk eller de kjente effektene ved systemisk beta-blokkade kan forsterkes når latanoprost/timolol gis til pasienter som allerede får orale beta-adrenerge blokkerende midler, og bruk av to eller flere topikale beta-adrenerge blokkerende midler er ikke anbefalt. Mydriasis som et resultat av samtidig bruk av øyedråper med betablokker og adrenalin (epinefrin) har blitt rapportert i noen tilfeller.

5 Det er et potensiale for additive effekter som hypotensjon og/eller markert bradykardi når øyedråper med betablokker blir administrert samtidig med orale kalsiumantagonister, beta-adrenerge blokkere, antiarytmika (inkludert amiodaron), digitalisglykosider, parasympatomimetika, guanetidin. Den hypertensive reaksjonen ved plutselig seponering av klonidin kan forsterkes av betablokkere. Betablokkere kan forsterke den hypoglykemiske effekten av antidiabetika. Betablokkere kan maskere tegn og symptomer på hypoglykemi (se pkt. 4.4). Økt systemisk betablokade (for eksempel nedsatt hjertefrekvens, depresjon) er rapportert ved kombinert behandling med CYP2D6-hemmere (for eksempel kinidin, fluoksetin, paroksetin) og timolol. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Latanoprost: Det finnes ingen adekvate data fra bruk av latanoprost til gravide kvinner. Studier hos dyr har vist reproduktiv toksisitet (se pkt. 5.3). Den potensielle risikoen hos mennesker er ikke klarlagt. Timolol: Det finnes ingen adekvate data fra bruk av timolol til gravide kvinner. Timolol bør ikke brukes under graviditet med mindre det er klart nødvendig. For å redusere systemiske absorpsjon, se pkt Epidemiologiske studier har ikke vist misdannelser men viser en risiko for intrauterin vekstretardasjon når betablokkere gis oralt. I tillegg er det observert tegn og symptomer på betablokade (for eksempel bradykardi, hypotensjon, respirasjonsplager og hypoglykemi) hos nyfødte når betablokkere er brukt inntil fødsel. Hvis Latanoprost/Timolol er brukt helt til fødsel, skal den nyfødte overvåkes nøye de første dagene av livet. Latanoprost/Timolol bør derfor ikke brukes under graviditet (se pkt. 5.3). Amming Betablokkere utskilles i morsmelk. I terapeutiske doser med timolol i øyedråper er det imidlertid ikke sannsynlig at tilstrekkelige mengder vil være tilstede i morsmelken for å gi kliniske symptomer på betablokade hos spedbarnet. For å redusere systemisk absorpsjon, se pkt Latanoprost og dets metabolitter kan gå over i morsmelk. Latanoprost/Timolol ratiopharm bør derfor ikke brukes av ammende kvinner. Fertilitet Se pkt Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

6 Applikasjon i øyet kan forårsake forbigående tåkesyn. Inntil dette er normalisert bør pasienten ikke kjøre bil eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger For latanoprost er de fleste bivirkninger relatert til det okulære system. I data fra forlengelse av de pivotale studiene for latanoprost/timolol utviklet % av pasientene økning i irispigmentering, som kan være permanent. I en åpen 5-årig sikkerhetsstudie på latanoprost utviklet 33 % av pasientene irispigmentering (se pkt. 4.4). Andre okulære bivirkninger er som regel forbigående og oppstår ved administrering. For timolol er de mest alvorlige bivirkningene systemiske, inklusive bradykardi, arytmi, kongestiv hjertesvikt, bronkospasme og allergiske reaksjoner. Som andre lokalt appliserte oftalmiske legemidler absorberes timolol inn i den systemiske sirkulasjonen. Dette kan forårsake lignende bivirkninger som ved systemiske betablokkere. Insidens av systemiske bivirkninger etter topikal bruk er lavere enn ved systemisk bruk. Oppførte bivirkninger omfatter reaksjoner som er sett innen gruppen oftalmiske betablokkere. Behandlingsrelaterte bivirkninger sett i kliniske studier med latanoprost og timolol er listet nedenfor. Bivirkninger er kategorisert etter følgende frekvens: Svært vanlige ( 1/10) Vanlige ( 1/100 til < 1/10) Mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100) Infeksiøse og parasittære sykdommer Ikke kjent frekvens (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data) Latanoprost 1) : Herpeskeratitt Forstyrrelser i immunsystemet Timolol 2) : Systemiske allergiske reaksjoner inkludert angioødem, urticaria, lokalt og generalisert utslett, kløe, anafylaktisk reaksjon Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Timolol 2) : Hypoglykemi Psykiatriske lidelser Timolol 2) : Insomni, depresjon, mareritt, hukommelsestap Nevrologiske sykdommer Headache Latanoprost 1) : Svimmelhet Timolol 2) : Synkope, cerebrovaskulære hendelser, cerebral iskemi, økning i tegn og symptomer på myastenia gravis, svimmelhet, parestesier og hodepine

7 Øyesykdommer Økt iris Øyeirritasjon Hyperemi i øyet, pigmentering (inkludert konjuktivitt, tåkesyn, stikkende, økt tåredannelse, brennende blefaritt, følelse og hornhinneforstyrrelser kløe), øyesmerter. Sykdommer i øre og labyrint Hjertesykdommer Karsykdommer Latanoprost 1) : Hårforandringer i øyevipper eller vellus (økt lengde, tykkelse, pigmentering og antall hår). Punktvise overflatesår i epitel, periorbitalt ødem, iritt/uveitt, makulaødem*, tørre øyne, keratitt, ødem og overflatesår i hornhinnen, øyevipper som vender i feil retning som noen ganger kan medføre øyeirritasjon og iris cyste Timolol 2) : Tegn og symptomer på okulær irritasjon (for eksempel brennende, stikkende følelse, kløe, tåreflod, rødhet), blefaritt, keratitt, tåkesyn og koroidal avløsning etter filtrasjonskirurgi (se pkt. 4.4), nedsatt korneal sensitivitet, tørre øyne, corneaerosjon, ptose, diplopi Timolol 2) : Tinnitus Latanoprost 1) : Forverring av angina hos pasienter med tidligere sykdomshistorie, palpitasjoner Timolol 2) : Bradykardi, brystsmerter, palpitasjoner, ødemer, arytmi, kongestiv hjertesvikt, atrioventrikulær blokade, hjertestans, hjertesvikt Timolol 2) : Hypotensjon, Raynauds fenomen, kalde hender og føtter Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointestinale sykdommer Hud- og underhudssykdommer Skin rash, pruritus Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Latanoprost 1) : Astma, forverring av astma og dyspné Timolol 2) : Bronkospasme (oftest hos pasienter med eksisterende bronkospastisk sykdom), dyspné og hoste Timolol 2) : Dysgeusi, kvalme, dyspepsi, diaré, munntørrhet, magesmerter, oppkast Latanoprost 1) : Mørkere øyelokk (palpebra) Timolol 2) : Alopesi, psoriasislignende utslett eller forverring av psoriasis, hudutslett Latanoprost 1) : Leddsmerter, muskelsmerter

8 Timolol 2) : Myalgi Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Timolol 2) : Seksuell dysfunksjon, nedsatt libido Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Latanoprost 1) : Brystsmerter Timolol 2) : Asteni/fatigue 1) Ytterligere bivirkninger har blitt rapportert spesifikt ved bruk av latanoprost enten i kliniske studier, spontanrapporter eller i tilgjengelig litteratur. 2) Ytterligere bivirkninger er sett med oftalmiske betablokkere og kan potensielt forekomme med timolol. * hos afake pasienter, pseudofake pasienter med rift i bakre linsekapsel eller hos pasienter med kjente risikofaktorer for makulaødem. 4.9 Overdosering Det er ingen rapporterte tilfeller av overdosering med latanoprost/timolol hos mennesker. Systemiske symptomer ved overdose med timolol: bradykardi, hypotensjon, bronkospasme og hjertestans. Ved slike hendelser skal det gis symptomatisk og støttende behandling. Studier har vist at timolol ikke fjernes lett ved dialyse. Bortsett fra okulær irritasjon og røde øyne er ingen andre okulære eller systemiske bivirkninger kjent ved overdosering med latanoprost. Dersom latanoprost ved uhell svelges kan følgende informasjon være nyttig: Behandling: Mageskylling hvis nødvendig. Symptomatisk behandling. Latanoprost blir i stor grad metabolisert via første passasjen i leveren. Intravenøs infusjon av 3 mikrogram/kg i friske frivillige ga ingen symptomer, men infusjon av 5,5 10 mikrogram/kg ga kvalme, magesmerter, svimmelhet, tretthet, hetetokter og svetting. Dette var utslag av mild til moderat art som ble borte av seg selv innen 4 timer etter avsluttet infusjon. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Glaukommidler og miotika timolol, kombinasjoner ATC-kode: S01E D51. Virkningsmekanisme: Latanoprost/Timolol ratiopharm 50 mikrogram/5 mg øyedråper, oppløsning inneholder to komponenter: latanoprost og timololmaleat. Begge komponenter reduserer det intraokulære trykket (IOP), men har forskjellige virkningsmekanismer. Kombinert gir produktene en større IOP reduksjon

9 enn hver av produktene administrert alene. Latanoprost, en prostaglandin F 2alfa analog, er en selektiv prostanoid FP reseptor agonist som reduserer IOP ved å øke drenasjen av kammervann hovedsakelig gjennom det uveosklerale avløp. Man har også i noen tilfeller sett en økt drenasje gjennom trabekelverket (reduksjon i trabekulær avløpsmotstand). Latanoprost har ingen signifikant effekt på kammervannsproduksjonen, blod-kammervanns-barrieren eller på den intraokulære blodgjennomstrømningen. Kronisk behandling med latanoprost i apeøyne hvor linsen var fjernet, påvirket ikke de retinale blodkar målt ved fluoresceinangiografi. Latanoprost har ikke indusert fluorescein-lekkasje i bakre segment hos menneske med pseudofake øyne etter kort tids behandling. Timolol er en beta-1 og beta-2 (ikke-selektiv) adrenerg reseptorblokker uten signifikant sympatomimetisk effekt, depressiv effekt på myokard eller membranstabiliserende aktivitet. Timolol senker IOP ved å redusere dannelsen av kammervann i ciliarepitelet. Den eksakte virkningsmekanismen er ikke klarlagt. Hemming av c-amp-syntese på grunn av endogen betaadrenerg stimulering er mulig. Timolol gjør ikke blod-kammervannsbarrieren mer gjennomtrengelig for plasmaproteiner. Den okulære blodgjennomstrømningen hos kanin ble ikke påvirket ved timololbehandling over tid. Farmakodynamiske effekter: Kliniske resultater: I dose-respons studier med latanoprost/timolol er det vist signifikant større senking av IOP i gjennomsnitt pr.døgn sammenlignet med latanoprost og timolol administrert en gang daglig som monoterapi. Den IOP-senkende effekten av latanoprost/timolol ble sammenlignet med latanoprost og timolol i monoterapi i to kontrollerte, dobbelt-blinde kliniske studier over 6 måneder hos pasienter med IOP på minst 25 mmhg eller høyere. Etter en 2-4 uker run-in med timolol sank gjennomsnittet av IOP med 5 mmhg. Gjennomsnittlig IOP pr. døgn ble ytterligere redusert til 3,1, 2,0 og 0,6 mmhg etter 6 måneder ved behandling med henholdsvis latanoprost og timolol (to ganger daglig). Den IOP senkende effekten av latanoprost/timolol ble opprettholdt i 6 måneder i en ublindet forlengelse av disse studiene. Eksisterende data indikerer at dosering om kvelden kan være mer effektivt enn dosering om morgenen ved senking av IOP. Ved vurdering av dose enten om morgenen eller om kvelden må man imidlertid ta hensyn til pasientens livsstil og mulighet for å følge behandlingen. Dersom effekten av den faste kombinasjonen er utilstrekkelig, må man huske at resultater fra studier indikerer at administrering av timolol to ganger daglig og latanoprost en gang daglig likevel kan være effektivt. Effekten av latanoprost/timolol innsettes etter en time og maksimal effekt oppnås etter seks til åtte timer. Adekvat IOP reduserende effekt er vist å være tilstede inntil 24 timer etter gjentatte behandlinger. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Latanoprost

10 Latanoprost er en isopropylester prodrug som i seg selv er inaktivt, men som etter hydrolyse av esterase i hornhinnen til sin syreform blir biologisk aktiv. Prodrugen absorberes godt gjennom hornhinnen og alt legemiddel som når kammervannet blir hydrolysert ved denne passasjen gjennom hornhinnen. Studier på mennesker indikerer at maksimumkonsentrasjonen i kammervannet, ca ng/ml, oppnås ca. 2 timer etter lokal administrasjon av latanoprost alene. Ved lokal admininstrering på ape har man funnet at latanoprost primært distribueres til det fremre kammer, konjuntiva og til øyelokkene. Syreformen av latanoprost har en plasmaclearance på 0,40 l/time/kg og et lite distribusjonsvolum, 0,16 l/kg, resulterende i en rask plasmahalveringstid på 17 minutter. Den systemiske biotilgjengeligheten av syreformen av latanoprost er 45 % etter topikal administrering. Syreformen av latanoprost har en plasmaproteinbinding på 87 %. Det er praktisk talt ingen nedbrytning av syreformen av latanoprost i øyet. Nedbrytningen foregår hovedsakelig i leveren. Hovedmetabolittene, 1,2-dinor og 1,2,3,4- tetranor metabolitter, utøver ingen eller bare svak biologisk aktivitet i dyreforsøk og utskilles hovedsakelig gjennom urin. Timolol Maksimumkonsentrasjonen av timolol i kammervannet oppnås ca. 1 time etter topikal administrasjon av øyedråpene. Deler av dosen absorberes systemisk og maksimal plasmakonsentrasjon på 1 ng/ml oppnås minutter etter administrering av en dråpe i hvert øye daglig (300 mikrogram/dag). Halveringstiden for timolol i plasma er ca. 6 timer. Timolol metaboliseres hovedsakelig i leveren. Metabolittene utskilles sammen med noe umetabolisert timolol i urin. Latanoprost/timolol Det er ikke sett farmakokinetiske interaksjoner mellom latanoprost og timolol selv om det var en ca. 2 ganger økt konsentrasjon av syreformen av latanoprost i kammervannet, 1-4 timer etter administrasjon av latanoprost/timolol sammenlignet med monoterapi. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Den okulære og systemiske sikkerhetsprofilen til de individuelle komponentene er velkjent. Ingen bivirkninger av lokal eller systemisk art ble sett på kanin behandlet med kombinasjonsproduktet eller behandlet med hvert av produktene i kombinasjon. Prekliniske data på hver av komponentene indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, gentoksisitet eller karsinogenitet. Latanoprost påvirket ikke korneal sårtilheling

11 i kaninøyne, mens timolol hemmet dette hos kanin og ape når stoffet ble administrert mer enn en gang daglig. Latanoprost har ikke vist reproduksjonstoksisitet hos rotte av begge kjønn og ingen teratogen effekt hos rotte eller kanin er blitt observert. Ingen embryotoksisk effekt er observert hos rotte etter intravenøse doser opp til 250 mikrogram/kg/dag, men latanoprost var embryotoksisk i kanin, karakterisert ved økt forekomst av sen resorpsjon og abort, og redusert fostervekt ved intravenøse doser på 5 mikrogram/kg/dag (ca. 100 ganger klinisk dose) og høyere. Timolol viste ingen reproduksjonstoksisitet hos rotte av begge kjønn eller teratogen effekt på mus, rotte eller kanin. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Natriumklorid Benzalkoniumklorid Natriumdihydrogenfosfatdihydrat Dinatriumhydrogenfosfatdodekahydrat Renset vann Natriumhydroksid til ph-justering Saltsyre til ph-justering 6.2 Uforlikeligheter In-vitro studier har vist at utfellinger forekommer når øyedråper som inneholder tiomersal blandes med latanoprost/timolol. Dersom det brukes slike legemidler sammen med Latanoprost/Timolol ratiopharm bør øyedråpene gis med mellomrom på minst 5 minutter. 6.3 Holdbarhet 2 år. Holdbarhet etter åpning: 28 dager. Oppbevares ved høyst 25 C. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares i kjøleskap (2 C 8 C). For oppbevaringsbetingelser etter første gangs åpning, se pkt Emballasje (type og innhold) Transparent LDPE flaske med transparent LDPE dråpe-applikator og hvit HDPE skrukork. Pakningsstørrelser:

12 1 x 2,5 ml, 3 x 2,5 ml, 6 x 2,5 ml Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 D Ulm Tyskland 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO