Dorzolamide/Timolol Teva 20 mg/ml + 5 mg/ml øyedråper, oppløsning

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Dorzolamide/Timolol Teva 20 mg/ml + 5 mg/ml øyedråper, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING En milliliter inneholder 20 mg dorzolamid som dorzolamidhydroklorid (22,26 mg) og 5 mg timolol som timololmaleat (6,83 mg). Hjelpestoffer: Hver ml inneholder 0,075 mg benzalkoniumklorid For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Øyedråper, oppløsning Fargeløs, klar, tyktflytende væske uten synlige partikler med en ph mellom 5,2-5,7, og en osmolalitet på mosmol/kg. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Dette legemidlet er indisert for behandling av forhøyet intraokulært trykk hos pasienter med åpenvinklet glaukom eller pseudoeksfoliativt glaukom når lokal behandling med betablokkere ikke er tilstrekkelig. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Doseringen er én dråpe Dorzolamide/Timolol Teva i konjunktivalsekken til det angrepne øyet (øynene) to ganger daglig. Ved samtidig behandling med andre øyedråper, skal Dorzolamide/Timolol Teva og det andre legemidlet administreres med minst ti minutters mellomrom. Pasienter skal instrueres om å vaske hendene før bruk og passe på at tuppen på flasken ikke kommer i kontakt med øyet eller noe annet Pasienter skal også informeres om at okulær væske som behandles feil, kan bli kontaminert av alminnelige bakterier som er kjent for å forårsake øyeinfeksjon. Bruk av kontaminert væske kan medføre alvorlig skade på øyet med påfølgende synstap. Bruksanvisning 1. Kontroller at forseglingen ikke er brutt før du bruker øyedråpene første gang. 2. Åpne flasken ved å skru av hetten. 3. Bøy hodet bakover og trekk nedre øyelokk ned, slik at det dannes en lomme mellom øyelokket og øyet. 4. Snu flasken opp ned, og press lett på siden av flasken til én enkelt dråpe dryppes i øyet, slik legen har angitt. UNNGÅ Å BERØRE ØYET ELLER ØYELOKKET MED

2 FLASKETUPPEN. 5. Gjenta trinn 3 og 4 med det andre øyet hvis forskrevet av legen. 6. Skru hetten på igjen ved å vri til den sitter tett inntil flasken. 7. Flasketuppen er utformet for å avgi en bestemt mengde, og hullet må derfor ikke forstørres. Ved bruk av nasolakrimal okklusjon eller ved å lukke øyelokkene i 2 minutter blir den systemiske absorpsjonen redusert. Dette kan resultere i en reduksjon av systemiske bivirkninger og en økning i lokal aktivitet. Barn Effekten hos barn er ikke avklart. Sikkerheten ved bruk av legemidlet hos barn under to år er ikke avklart. (Se punkt 5.1 for ytterligere informasjon om sikkerheten ved bruk av legemidlet hos barn på 2 og < 6 år.) 4.3 Kontraindikasjoner Dette legemidlet er kontraindisert hos pasienter med: overfølsomhet overfor ett eller begge virkestoffene eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene reaktiv luftveissykdom, inkludert bronkialastma eller tidligere bronkialastma, eller alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom sinusbradykardi, syk sinus-syndrom, sinoatrialt blokk, 2. eller 3. grads atrioventrikulært blokk som ikke er kontrollert med pacemaker, ukontrollert hjertesvikt, kardiogent sjokk alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatinclearance < 30 ml/min) eller hyperkloremisk acidose Ovennevnte kontraindikasjoner er basert på komponentene og gjelder ikke bare for den aktuelle kombinasjonen. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Kardiovaskulære/respiratoriske reaksjoner Som for andre øyedråper blir virkestoffene absorbert systemisk. På grunn av den betablokkerende komponenten, timolol, kan de samme kardiovaskulære-, lunge- og andre bivirkninger som ses ved systemiske betablokkere forekomme. Hyppigheten av systemiske bivirkninger etter lokal administrasjon i øyet er lavere enn ved systemisk administrasjon. For å redusere systemisk absorpsjon, se punkt 4.2. Hjertesykdom Hos pasienter med kardiovaskulære sykdommer (for eksempel koronar hjertesykdom, Prinzmetalangina og hjertesvikt) og hypotensjon bør behandling med betablokkere vurderes kritisk og behandling med andre virkestoffer bør vurderes. Pasienter med kardiovaskulære sykdommer bør holdes øye med for tegn på forverring av disse sykdommene og for bivirkninger. På grunn av deres negative effekt på ledningsevnen bør betablokkere kun gis med forsiktighet til

3 pasienter med 1. grads hjerteblokk. Vaskulære sykdommer Pasienter med alvorlige perifere sirkulasjonsforstyrrelser/lidelser (for eksempel alvorlige former av Raynauds sykdom eller Raynauds syndrom) bør behandles med forsiktighet. Respiratoriske sykdommer Respiratoriske reaksjoner, inkludert død som følge av bronkospasme hos pasienter som har astma, er rapportert etter administrering av noen betablokkere til bruk i øynene. Dorzolamide/Timolol Teva bør brukes med forsiktighet til pasienter med mild/moderat kronisk obstruktiv lungesykdom og kun dersom den potensielle fordelen oppveier den potensielle risikoen. Nedsatt leverfunksjon Det foreligger ikke studier på bruk av Dorzolamide/Timolol Teva hos pasienter med nedsatt leverfunksjon, og legemidlet bør derfor brukes med forsiktighet hos disse pasientene. Immunologi og overfølsomhet Som med andre øyedråper kan virkestoffene tas opp systemisk. Dorzolamid inneholder en sulfonamidgruppe, som også forekommer i sulfonamider. De samme bivirkningene som ses ved systemisk administrering av sulfonamider, kan derfor forekomme ved lokal administrering. Ved tegn på alvorlige reaksjoner eller overfølsomhet skal behandlingen seponeres. Tilsvarende lokale, okulære bivirkninger som er observert ved bruk av dorzolamidhydroklorid øyedråper er observert ved bruk av Dorzolamide/Timolol.Teva Dersom slike reaksjoner oppstår, bør seponering av Dorzolamide/Timolol Teva vurderes. Anafylaktiske reaksjoner Ved bruk av betablokkere kan pasienter som har en anamnese med atopi eller alvorlig anafylaktisk reaksjon mot en rekke allergener, bli mer følsomme ved gjentatt belastning med slike allergener og ikke respondere på vanlig adrenalindose som brukes til behandling av anafylaktiske reaksjoner. Samtidig behandling med andre legemidler Samtidig behandling med følgende legemidler er ikke anbefalt: dorzolamid og perorale karboanhydrasehemmere Bruk av to lokale betablokkere er ikke anbefalt (se pukt 4.5). Effekten på intraokulært trykk eller de kjente effektene av systemisk betablokkade kan bli potensiert når timolol gis til pasienter som allerede står på en systemisk betablokker. Responsen til disse pasientene bør observeres tett. Seponering av behandlingen Som med systemiske betablokkere bør behandlingen trappes ned gradvis dersom seponering av timolol øyedråper er nødvendig. Ytterligere effekter av betablokkere

4 Hypoglykemi/diabetes Betablokkere bør administreres med forsiktighet til pasienter utsatt for spontan hypoglykemi eller til pasienter med labil diabetes fordi betablokkere kan maskere tegn og symptomer på akutt hypoglykemi. Betablokkere kan også maskere tegn på hypertyreoidisme. Brå seponering av behandling med betablokkere kan føre til en forverring av symptomene. Behandling med betablokkere kan forsterke symptomene på myasthenia gravis. Kirurgisk anestesi Betablokkerende øyemidler kan blokkere systemiske beta-agonistiske effekter, for eksempel av adrenalin. Anestesilegen bør informeres når pasienten står på timolol. Ytterligere effekter av karboanhydrasehemmere Behandling med perorale karboanhydrasehemmere er assosiert med urolitiasis som følge av syre-baseforstyrrelser, spesielt hos pasienter med nyrestein i anamnesen. Selv om det ikke er observert syre-baseforstyrrelser ved bruk av Dorzolamide/Timolol Teva, er det rapportert om sjeldne tilfeller av urolitiasis. Da Dorzolamide/Timolol Teva inneholder en lokal karboanhydrasehemmer som absorberes systemisk, kan pasienter med nyrestein i anamnesen ha økt risiko for urolitiasis ved behandling med Dorzolamide/Timolol Teva. Annet Hos pasienter med akutt trangvinkelglaukom kreves terapeutisk intervensjon i tillegg til okulære hypotensive legemidler. Det foreligger ikke studier på bruk av Dorzolamide/Timolol Teva hos pasienter med akutt trangvinkelglaukom. Korneal sykdom Det er rapportert om korneaødem og irreversibel korneadekompensasjon hos pasienter som allerede har kroniske korneadefekter og/eller har foretatt intraokulære inngrep under behandling med dorzolamid. Lokal dorzolamid skal brukes med forsiktighet hos disse pasientene. Betablokkere til bruk i øynene kan gi tørre øyne. Pasienter med korneal sykdom bør behandles med forsiktighet. Koroidal avløsning Tilfeller av koroidal avløsning samtidig med okulær hypotoni er rapportert ved administrering av væskesuppresjonsbehandling (for eksempel timolol, acetazolamid) etter filtreringsprosedyrer. Som ved bruk av andre antiglaukompreparater er det rapportert om noen tilfeller av redusert respons på timololmaleat øyedråper etter langvarig behandling. I kliniske studier der 164 pasienter er fulgt i minst tre år, er det imidlertid ikke observert noen betydelig forskjell i gjennomsnittlig intraokulært trykk etter initial stabilisering. Kontaktlinser Dorzolamide/Timolol Teva inneholder konserveringsmidlet benzalkoniumklorid, som kan forårsake

5 øyeirritasjon. Kontakt med myke kontaktlinser skal unngås. Pasienten skal ta ut kontaktlinsene før bruk av øyedråpene og vente i 15 minutter før de settes inn igjen. Benzalkoniumklorid er kjent for å misfarge myke kontaktlinser. Barn Se punkt Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Det er ikke utført spesifikke interaksjonsstudier med Dorzolamide/Timolol Teva Det er ikke utført spesifikke interaksjonsstudier med timolol. Det er imidlertid et potensial for additive effekter resulterende i hypotensjon og/eller utpreget bradykardi når øyedråper av betablokkertypen blir administrert samtidig med perorale kalsiumantagonister, betablokkere, antiarytmika, (inkludert amiodaron), digitalisglykosider, parasympatomimetika og guanetidin, narkotika og monoaminoksidasehemmere (MAO-hemmere). Forsterket systemisk betablokade (dvs. redusert hjertefrekvens, depresjon) er rapportert under kombinasjonsbehandling med CYP2D6-hemmere (f.eks. kinidin, fluoksetin, paroksetin) og timolol. Selv om Dorzolamide/Timolol Teva alene har liten eller ingen effekt på pupillstørrelsen er det rapportert om enkelte tilfeller av mydriasis ved samtidig bruk av øyedråper av betablokkertypen og adrenalin. Betablokkere kan øke den hypoglykemiske effekten av antidiabetika. Perorale betablokkere kan forsterke rebound-hypertensjon forbundet med seponering av klonidin. I kliniske studier er Dorzolamide/Timolol Teva brukt samtidig med følgende systemiske legemidler uten påviste bivirkninger: ACE-hemmere, kalsiumantagonister, diuretika, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler inkludert acetylsalisylsyre, og hormoner (f.eks. østrogen, insulin, tyroksin). 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Dorzolamide/Timolol Teva bør ikke brukes under graviditet. Dorzolamid Det er ikke tilstrekkelige kliniske data fra eksponerte graviditeter. Dorzolamid har hatt teratogen effekt på kaniner ved maternotoksiske doser (se punkt 5.3). Timolol Det er ikke tilstrekkelige data for bruk av timolol til gravide. Timolol bør ikke brukes under graviditet med mindre dette er helt nødvendig.

6 For å redusere den systemiske absorpsjonen, se punkt 4.2. Epidemiologiske studier har ikke avslørt malformative effekter, men vist en risiko for intra-uterin vekstretardasjon når betablokkere administreres oralt. I tillegg har tegn og symptomer på betablokkade (for eksempel bradykardi, hypotensjon, pusteproblemer og hypoglykemi) blitt observert hos nyfødte når betablokkere har blitt gitt inntil fødselen.dersom dorzolamid/timolol administreres rem til fødselen, bør det nyfødte barnet overvåkes nøye de første dagene. Amming Det er ukjent om dorzolamid går over i morsmelken hos mennesker. Dorzolamid gitt til diegivende rotter har gitt redusert vekst av avkommet. Betablokkere går over i morsmelk. Ved terapeutiske doser av timolol i øyedråper er det imidlertid ikke sannsynlig at det er tilstrekkelige mengder tilstede i morsmelken til å produsere kliniske symptomer av betablokkade hos barnet. For å redusere systemisk absorpsjon, se punkt 4.2. Amming frarådes dersom behandling med dorzolamide/timolol er nødvendig. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Mulige bivirkninger som tåkesyn kan påvirke enkelte pasienters evne til å kjøre bil og/eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger I kliniske studier er det ikke observert bivirkninger som er spesifikke for Dorzolamide/Timolol Teva. Bivirkningene har vært begrenset til de som tidligere var rapportert for dorzolamidhydroklorid og/eller timololmaleat. I likhet med andre lokale legemidler for øynene blir timolol absorbert inn i den systemiske sirkulasjonen. Dette kan gi tilsvarende bivirkninger som de som er sett med systemiske betablokkere. Hyppigheten av systemiske bivirkninger etter lokal administrasjon til øynene er lavere enn ved systemisk administrasjon. Listede bivirkninger inkluderer reaksjoner sett innen klassen av betablokkere til bruk i øynene. I kliniske studier ble 1035 pasienter behandlet med Dorzolamide/Timolol. TevaBehandlingen med Dorzolamide/Timolol Teva ble seponert hos rundt 2,4 % av pasientene grunnet lokale, okulære bivirkninger, og hos rundt 1,2 % av pasientene grunnet lokale bivirkninger som tydet på allergi eller overfølsomhet (som øyelokkbetennelse og konjunktivitt). Følgende bivirkninger er rapportert med Dorzolamide/Timolol Teva eller et av innholdsstoffene, enten i kliniske studier eller etter at legemidlet kom på markedet. [Svært vanlige: ( 1/10), Vanlige: ( 1/100 til <1/10), Mindre vanlige: ( 1/1000 til <1/100), og Sjeldne: ( 1/ til <1/1000); ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data)] Forstyrrelser i immunsystemet Dorzolamid/Timolol Sjeldne: tegn og symptomer på systemiske allergiske reaksjoner, inkludert angioødem,

7 urticaria, kløe, utslett, anafylaksi. Timololmaleat oftalmisk oppløsning Sjeldne: tegn og symptomer på allergiske reaksjoner, inkludert angioødem, urticaria, lokalisert og generalisert utslett, anafylaksi. Ikke kjent: kløe Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Timololmaleat oftalmisk oppløsning Ikke kjent: hypoglykemi Psykiatriske lidelser Mindre vanlige: depresjon* Sjeldne: insomnia*, mareritt*, hukommelsestap Nevrologiske sykdommer Dorzolamidhydroklorid øyedråper, oppløsning: Vanlige: hodepine* Sjeldne: svimmelhet*, parestesi* : Vanlige: hodepine* Mindre vanlige: svimmelhet*, besvimelse* Sjeldne: parestesi*, økning i tegn og symptomer på myasthenia gravis, nedsatt seksualdrift*, cerebrovaskulære hendelser,* cerebral iskemi Øyesykdommer Dorzolamid/timolol Svært vanlige: en brennende og stikkende følelse Vanlige: konjunktival injeksjon tåkesyn, korneaerosjon, kløe i øyet/øynene, tåreflod Dorzolamidhydroklorid øyedråper, oppløsning Vanlige: øyelokkbetennelse*, øyelokkirritasjon* Mindre vanlige: iridosyklitt* Sjeldne: irritasjon inkludert rødhet*, smerte*, skorpedannelse på øyelokk*, transient myopi (som forsvant etter seponering av behandlingen), korneaødem*, okulær hypotoni*, koroidal avløsning (etter filtrasjonskirurgi)* Vanlige: tegn og symptomer på øyeirritasjon inkludert blefaritt*, keratitt*, redusert sensitivitet i kornea, tørre øyne*

8 Mindre vanlige: synsforstyrrelser inkludert refraksjonsendringer (grunnet seponering av miotika i enkelte tilfeller)* Sjeldne: ptose, diplopi, koroidal avløsning (etter filtrasjonskirurgi, se punkt 4.4)* Ikke kjente: kløe, tårer, rødhet, tåkesyn, korneal erosjon Sykdommer i øre og labyrint Sjeldne: tinnitus* Hjertesykdommer Mindre vanlige: bradykardi* Sjeldne: brystsmerter*, palpitasjon*, ødem*, arytmi*, kongestiv hjertesvikt*, hjertestans*, hjerteblokk Ikke kjente: hjertesvikt, atrioventrikulært blokk Karsykdommer Sjeldne: hypotensjon*, klaudikasjon, Raynauds fenomen*, kalde hender og føtter Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Dorzolamid/timolol Vanlige: sinusitt Sjeldne: kortpustethet, lungesvikt, rihinitt, sjeldent bronkospasme Dorzolamidhydroklorid øyedråper, oppløsning Sjeldne: epistaksis* Mindre vanlige: dyspné* Sjeldne: bronkospasme (oftest hos pasienter som allerede har bronkospastisk sykdom)* respirasjonssvikt, hoste* Gastrointestinale sykdommer Dorzolamid/timolol Svært vanlige: dysgeusi Dorzolamidhydroklorid øyedråper, oppløsning Vanlige: kvalme* Sjeldne: halsirritasjon, munntørrhet* Mindre vanlige: kvalme*, dyspepsi* Sjeldne: diaré, munntørrhet* Ikke kjente: dysgeusi, magesmerter, oppkast

9 Hud- og underhudssykdommer Dorzolamid/timolol Sjeldne: kontaktdermatitt, Steven-Johnson syndrom, toksisk epidermal nekrolyse Dorzolamidhydroklorid øyedråper, oppløsning Sjeldne: utslett* Sjeldne: alopesi*, psoriasislignende utslett eller forverring av psoriasis* Ikke kjente: hudutslett Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sjeldne: systemisk lupus erythematosus Ikke kjente: myalgi Sykdommer i nyre og urinveier Dorzolamid/timolol Mindre vanlige: urolitiasis Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Sjeldne: Peyronies sykdom*, redusert libido Ikke kjente: seksuell dysfunksjon Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Dorzolamidhydroklorid øyedråper, oppløsning Vanlige: asteni/tretthet* Timololmaleat øyedråper Mindre vanlige: asteni/tretthet* *Disse bivirkningene ble også observert med dorzolamid/timolol etter at legemidlet kom ut på markedet. Laboratoriefunn I kliniske studier er dorzolamid/timolol ikke assosiert med elektrolyttforstyrrelser av klinisk betydning. 4.9 Overdosering Det foreligger ingen data fra mennesker når det gjelder overdosering ved utilsiktet eller tilsiktet inntak av dorzolamid/timolol..

10 Det er rapportert om utilsiktet overdosering av timololmaleat øyedråper, og den systemiske effekten tilsvarte den som ses ved systemiske betablokkere, som svimmelhet, hodepine, kortpustethet, bradykardi, bronkospasme og hjertestans. De tegnene og symptomene som oftest kan forventes ved overdoser av dorzolamid, er elektrolyttubalanse, utvikling av en acidotisk tilstand samt mulig effekt på sentralnervesystemet. Det foreligger kun begrenset informasjon om overdosering hos mennesker ved utilsiktet eller tilsiktet inntak av dorzolamidhydroklorid. Det er rapportert om søvnighet ved oralt inntak. Ved lokal påføring er det rapportert om følgende: kvalme, svimmelhet, hodepine, tretthet, unormale drømmer og dysfagi. Behandling: Behandlingen bør være symptomatisk og støttende. Elektrolyttnivået i serum (spesielt kalium) og phverdien i blodet bør overvåkes. Studier har vist at timolol ikke er lett dialyserbart. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: (Glaukommidler og miotika betablokkere) ATC-kode: S01E D51 Virkningsmekanisme Dorzolamide/Timolol Teva består av to komponenter: dorzolamidhydroklorid og timololmaleat. Hver av disse komponentene senker et forhøyet intraokulært trykk ved å redusere utskillelsen av kammervann, men med ulik virkningsmekanisme. Dorzolamidhydroklorid er en potent hemmer av human karboanhydrase II. Karboanhydrasehemming i de ciliære prosessene i øyet reduserer utskillelsen av kammervann, sannsynligvis ved å forsinke dannelsen av bikarbonationer med påfølgende reduksjon i natrium- og væsketransport. Timololmaleat er en ikke-selektiv betareseptorblokker. Den nøyaktige virkningsmekanismen for hvordan timololmaleat senker intraokulært trykk er så langt ikke kjent, selv om en fluoresceinstudie og tonografistudier tyder på at hovedeffekten kan være relatert til redusert kammervannproduksjon. Det ble imidlertid også observert en svak økning i drenasje. Den kombinerte effekten av disse to midlene gir større reduksjon i intraokulært trykk enn hver komponent når de administreres alene. Etter lokal administrering reduserer Dorzolamide/Timolol Teva forhøyet intraokulært trykk uavhengig av om det er assosiert med glaukom. Forhøyet intraokulært trykk er en stor risikofaktor i patogenesen for optisk nerveskade og tap av synsfelt grunnet glaukom. Dorzolamide/Timolol Teva reduserer intraokulært trykk uten bivirkningene som ofte er tilknyttet miotika, som nattblindhet, akkomodasjonsspasmer og pupillkonstriksjon. Farmakodynamiske effekter Kliniske effekter: Kliniske studier på opptil 15 måneders varighet ble utført for å sammenligne den IOT-senkende effekten av Dorzolamide/Timolol Teva to ganger daglig (morgen og kveld) med individuelt og samtidig administrert 0,5 % timolol og 2,0 % dorzolamid hos pasienter med glaukom eller okulær hypertensjon der samtidig behandling ble vurdert som hensiktsmessig i studiene. Dette omfattet både ubehandlede pasienter og pasienter som ikke var adekvat kontrollert med timololbehandling alene.

11 Majoriteten av pasientene fikk monoterapi med lokale betablokkere før studien. I en analyse av de kombinerte studiene var den IOT-senkende effekten av Dorzolamide/Timolol Teva to ganger daglig større enn ved monoterapi med enten 2 % dorzolamid tre ganger daglig eller 0,5 % timolol to ganger daglig. Den IOT-senkende effekten av Dorzolamide/Timolol Teva to ganger daglig tilsvarte effekten ved samtidig behandling med dorzolamid to ganger daglig og timolol to ganger daglig. Den IOTsenkende effekten av Dorzolamide/Timolol Teva to ganger daglig ble påvist ved målinger på flere ulike tidspunkt i løpet av dagen, og effekten vedvarte ved langvarig administrering. Barn Det er utført en tremåneders kontrollert studie, med hovedmål om å dokumentere sikkerheten av 2 % dorzolamidhydroklorid øyedråper hos barn under seks år. Tretti pasienter i aldersgruppen 2 og < 6 år, der IOT ikke var adekvat kontrollert ved monoterapi med dorzolamid eller timolol, fikk Dorzolamide/Timolol Teva i en åpen fase. Effekten hos disse pasientene er ikke avklart. Denne lille gruppen av pasienter hadde generelt sett god toleranse for administrering av Dorzolamide/Timolol Teva to ganger daglig; 19 pasienter fullførte behandlingsperioden, mens behandlingen ble seponert hos 11 pasienter grunnet operasjon, bytte til annet legemiddel eller av andre årsaker. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Dorzolamidhydroklorid: Til forskjell fra orale karboanhydrasehemmere gjør lokal administrering av dorzolamidhydroklorid at virkestoffet kan virke direkte i øyet ved betydelig lavere doser og derfor med mindre systemisk eksponering. I kliniske studier ga dette en reduksjon i intraokulært trykk uten syre-base-forstyrrelsene eller elektrolyttendringene som kjennetegner karboanhydrasehemmere. Dorzolamid når den systemiske sirkulasjonen ved lokal påføring. For å vurdere potensialet for systemisk karboanhydrasehemming etter lokal påføring ble virkestoffet og metabolittkonsentrasjonen i røde blodceller og plasma og karboanhydrasehemming i røde blodceller målt. Ved kronisk dosering akkumuleres dorzolamid i røde blodceller som et resultat av selektiv binding til CA-II, mens ekstremt lave konsentrasjoner av fritt virkestoff opprettholdes i plasma. Moderstoffet danner én enkelt N- desetylmetabolitt som hemmer CA-II i mindre grad enn moderstoffet, men som også hemmer et mindre aktivt isoenzym (CA-I). Metabolitten akkumuleres også i røde blodceller der den hovedsakelig binder seg til CA-I. Dorzolamid binder seg til plasmaproteiner i moderat grad (rundt 33 %). Dorzolamid utskilles stort sett uforandret i urinen, og metabolitten utskilles også i urin. Etter avsluttet behandling utskilles dorzolamid ikke-lineært fra røde blodceller, noe som resulterer i et raskt fall i konsentrasjonen av virkestoffet, etterfulgt av en langsommere eliminasjonsfase med halveringstid på ca. 4 måneder. Når dorzolamid ble gitt peroralt for å simulere maksimal systemisk eksponering etter langvarig, lokal administrering, ble steady state nådd innen 13 uker. Ved steady state var det praktisk talt ingen frie virkestoffer eller metabolitter i plasma; CA-hemming i røde blodceller var mindre enn den som forventes å være nødvendig for en farmakologisk effekt på nyrefunksjon eller respirasjon. Tilsvarende farmakokinetiske resultater ble observert etter kronisk, lokal administrering av dorzolamidhydroklorid. Enkelte eldre pasienter med nedsatt nyrefunksjon (anslåttkreatinclearance ml/min) hadde høyere metabolittkonsentrasjoner i røde blodceller, men ingen betydningsfull forskjell i karboanhydrasehemming. Ingen klinisk signifikante systemiske bivirkninger kunne føres tilbake til dette funnet. Timololmaleat: Den systemiske påvirkningen av timolol ble bestemt i en studie hvor plasmakonsentrasjonen av timololmaleat ble målt hos 6 personer etter administrering av timololmaleat øyedråper 0,5 % to ganger daglig. Gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon var 0,46 ng/ml etter morgendosen og 0,35 ng/ml etter kveldsdosen.

12 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Den okulære og systemiske sikkerhetsprofilen for de individuelle komponentene er godt kjent. Dorzolamid Hos kaniner som fikk maternotoksiske doser av dorzolamid assosiert med metabolsk acidose, ble det sett malformasjoner i ryggvirvlene hos avkommet. Timolol Det er ikke vist noen teratogen effekt i dyrestudier. Det er heller ikke sett noen okulære bivirkninger hos dyr behandlet med lokal dorzolamidhydroklorid eller timololmaleat øyedråper eller ved samtidig behandling med dorzolamidhydroklorid og timololmaleat. Det ble ikke vist potensiell mutagen effekt for noen av komponentene i in vitro og in vivo-studier. Derfor forventes det ingen signifikant risiko for human sikkerhet med terapeutiske doser av Dorzolamide/Timolol Teva øyedråper 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Hydroksyetylcellulose Mannitol Natriumsitratdihydrat Natriumhydroksid (til ph-justering) Benzalkoniumklorid Vann til injeksjonsvæsker 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 2 år. Etter første åpning: maksimum 28 dager. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 30 C. Skal ikke oppbevares i kjøleskap eller fryses. 6.5 Emballasje (type og innhold) Dorzolamide/Timolol Teva 20 mg/ml + 5 mg/ml øyedråper, oppløsning er fylt på en 5 ml hvit LDPEplastflaske med en hvit LDPE-dråpespiss og forseglet med en gul HDPE-hette. Pakningsstørrelser: 1 x 5 ml (én 5 ml flaske)

13 2 x 5 ml (to 5 ml flasker) 3 x 5 ml (tre 5 ml flasker) 6 x 5 ml (seks 5 ml flasker) Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN TEVA Sweden AB Järnvägsgatan 11, PO Box 1070, Helsingborg Sverige 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO