Dorzolamid/Timolol Actavis 20 mg/ml + 5 mg/ml øyedråper, oppløsning

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Dorzolamid/Timolol Actavis 20 mg/ml + 5 mg/ml øyedråper, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 1 ml inneholder 20 mg dorzolamid (som dorzolamidhydroklorid) og 5 mg timolol (som timololmaleat). Hjelpestoffer: 1 ml øyedråpeløsning inneholder 0,075 mg benzalkonklorid. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Øyedråper, oppløsning. Klar, lett viskøs, fargeløs væskeløsning. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Dorzolamid/Timolol Actavis er indisert for behandling av forhøyet intraokulært trykk hos pasienter med åpenvinklet glaukom eller pseudoeksfoliativt glaukom når topikal betablokkerbehandling monoterapi ikke er tilstrekkelig. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Vanlig dose er 1 dråpe Dorzolamid/Timolol Actavis i (konjunktivalsekken til) det affiserte øyet/øynene 2 ganger daglig. Hvis annen øyemedisin brukes, skal de to preparatene administreres med minst 10 minutters mellomrom. Barn: Effekten hos barn er ikke fastslått. Sikkerhet hos barn under to år er ikke fastslått. (For mer informasjon om sikkerhet hos barn 2 og < 6 år, se pkt. 5.1). Pasientene bør instrueres i å vaske hendene før bruk og unngå berøring av øyet eller området rundt øyet med avdrypningsspissen. For å sikre korrekt dosering skal størrelsen på avdrypningsspissen ikke økes. Pasientene bør informeres om at hvis øyedråpene håndteres feil, kan de bli kontaminert med

2 alminnelige bakterier som er kjent for å forårsake øyeinfeksjoner. Alvorlig skade på øyet og påfølgende tap av synet kan bli resultatet hvis kontaminerte oppløsninger blir brukt. Pasientene bør få informasjon om korrekt håndtering av Dorzolamid/Timolol Actavis øyeråper. Instruksjoner for bruk: 1. Før øyedråpene tas i bruk første gang, må man forsikre seg om at forseglingsremsen på toppen av flasken er ubrutt. Et mellomrom mellom flasken og hetten er normalt for uåpnete flasker. 2. Ta av hetten på flasken. 3. Bøy pasientens hode bakover og trekk nedre øyelokk forsiktig ned slik at det dannes en liten lomme mellom øyelokket og øyet. 4. Snu flasken og press på flasken inntil en enkelt dråpe drypper inn i øyet. IKKE BERØR ØYET ELLER ØYELOKKET MED AVDRYPNINGSSPISSEN. 5. Gjenta punkt 3 og 4 for det andre øyet ved behov. 6. Sett hetten på flasken og skru den tett til umiddelbart etter at den er brukt. Ved nasolakrimal okklusjon eller lukking av øyelokkene i 2 minutter, reduseres den systemiske absorpsjonen. Dette kan resultere i en reduksjon av systemiske bivirkninger, og en økning i lokal aktivitet. 4.3 Kontraindikasjoner Dorzolamid/Timolol Actavis er kontraindisert hos pasienter med: overfølsomhet overfor ett av eller begge virkestoffene eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene. reaktiv luftveissykdom, inkludert bronkialastma eller bronkialastma i anamnesen, eller alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom sinusbradykardi, sick sinus -syndrom sinoatrial blokk, AV-blokk grad II eller III som ikke er kontrollert med pacemaker, ukontrollert hjertesvikt, kardiogent sjokk alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min) eller hyperkloremisk acidose overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1 Dette er basert på de enkelte komponentene og er ikke unikt for kombinasjonen. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Som for andre topikale øyedråper, blir dorzolamid/timolol absorbert systemisk. Pga. den beta-adrenerge komponenten timololmaleat, kan samme type kardiovaskulære, pulmonale og andre bivirkninger sett ved systemiske beta-adrenerge blokkere forekomme. Hyppigheten av systemiske bivirkninger etter administrasjon av topikale øyedråper er lavere enn ved systemisk administrasjon. For å redusere systemisk absorpsjon, se 4.2. Kardio-respiratoriske reaksjoner Hos pasienter med kardiovaskulære sykdommer (f.eks koronar hjertesykdom, Prinzmetals angina og hjertesvikt) og hypotensjon, bør behandling med betablokkere vurderes grundig og behandling med andre virkestoffer må vurderes. Pasienter med kardiovaskulære sykdommer bør overvåkes for tegn på forverring av disse sykdommene og for bivirkninger.

3 Hos pasienter med hjerteblokk grad I må betablokkere brukes med forsiktighet pga. sin negative effekt på overledningstiden. Pasienter med alvorlige perifere sirkulatoriske forstyrrelser/lidelser (f.eks alvorlig Raynaud s sykdom eller Raynaud s syndrom) bør behandles med forsiktighet. På grunn av innhold av timololmaleat bør hjertesvikt være adekvat kontrollert før behandling med Dorzolamid/Timolol Actavis startes. Hos pasienter med alvorlig hjertesykdom i anamnesen skal tegn på hjertesvikt observeres og pulsen kontrolleres. Respiratoriske og kardiale reaksjoner, inkludert dødsfall på grunn av bronkospasme hos pasienter med astma og i sjeldne tilfelle dødsfall assosiert med hjertesvikt, er rapportert etter administrering av timololmaleat. Dorzolamid/timolol bør brukes med forsiktighet hos pasienter med mild/moderat kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) og bare dersom potensiell nytte oppveier potensiell risiko. Nedsatt leverfunksjon Dorzolamid/Timolol er ikke undersøkt hos pasienter med nedsatt leverfunksjon, og bør derfor anvendes med forsiktighet hos disse pasientene. Immunologi og overfølsomhet Som for andre topikale øyedråper, kan dette legemidlet absorberes systemisk. Dorzolamid er et sulfonamid. Derfor kan samme typer bivirkninger som ses ved systemisk administrasjon av sulfonamider, oppstå ved topikal bruk, inkludert alvorlige reaksjoner som Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. Hvis tegn på alvorlige reaksjoner eller overfølsomhet oppstår, seponeres behandlingen av preparatet. Lokale bivirkninger i øynene, som ligner på de bivirkningene som er observert ved øyedråper med dorzolamidhydroklorid, er observert med Dorzolamid/Timolol. Hvis slike reaksjoner observeres, bør seponering av Dorzolamid/Timolol Actavis overveies. Anafylaktiske reaksjoner Pasienter med atopi eller alvorlige anafylaktiske reaksjoner mot en rekke allergener i anamnesen, kan bli mer sensitive overfor gjentatt tilfeldig diagnostisk eller terapeutisk belastning med disse allergenene, når de blir behandlet med betablokkere. Det er mulig at disse pasientene ikke vil respondere på vanlige adrenalindoser som brukes for å behandle anafylaktiske reaksjoner. Samtidig behandling med andre medikamenter Følgende medikamenter er ikke anbefalt brukt samtidig med Dorzolamid/Timolol Actavis: - dorzolamid og orale karboanhydrasehemmere - topikale beta-adrenerge blokkere Andre betablokkere Effekten på intraokulært trykk eller kjente effekter av systemisk betablokade kan forsterkes når timolol brukes hos pasienter som allerede bruker en systemisk betablokker. Reaksjonen til disse pasientene bør observeres nøye. Bruk av to topikale beta-adrenerge blokkere anbefales ikke (se avsnitt 4.5.) Seponering av behandling På samme måte som ved systemiske betablokkere, skal en eventuell seponering av øyedråper med

4 timolol hos pasienter med koronar hjertesykdom, skje gradvis. Tilleggseffekter ved betablokkering Ettersom betablokkere kan maskere tegn og symptomer på akutt hypoglykemi, bør betablokkere brukes med forsiktighet til pasienter utsatt for spontan hypoglykemi eller til pasienter med labil diabetes. Behandling med betablokkere kan også maskere visse tegn på hypertyreose. Brå seponering av behandling med betablokkere kan medføre forverring av symptomene. Behandling med betablokkere kan forverre symptomene på myasthenia gravis. Tilleggseffekter av karboanhydrasehemming Behandling med orale karboanhydrasehemmere har vært assosiert med urolitiasis som følge av syrebase-forstyrrelser, særlig hos pasienter med nyresten i anamnesen. Selv om ingen syre-baseforstyrrelser er sett med Dorzolamid/Timolol, er det rapportert tilfeller av urolitiasis. Siden Dorzolamid/Timolol Actavis inneholder en topikalt administrert karboanhydrasehemmer som absorberes systemisk, kan pasienter med nyresten i anamnesen ha høyere risiko for urolitiasis ved bruk av Dorzolamid/Timolol Actavis. Annet Pasienter med akutt trangvinklet glaukom krever behandling utover okulære hypotensive midler. Dorzolamid/Timolol øyedråper har ikke vært undersøkt hos pasienter med akutt trangvinklet glaukom. Sykdommer i kornea Korneaødem og irreversibel korneaskade har vært rapportert hos pasienter som fra før har kroniske korneadefekter og/eller en anamnese med intraokulær kirurgi ved bruk av dorzolamid. Lokal dorzolamid må derfor brukes med forsiktighet hos disse pasientene. Oftalmiske betablokkere kan fremkalle tørrhet i øynene. Pasienter med sykdommer i kornea bør behandles med forsiktighet. Korodial avløsning Tilfeller av koroidal avløsning samtidig med okulær hypotoni har vært rapportert etter kataraktoperasjoner når midler som hemmer kammervannsproduksjonen, er gitt (f.eks timolol, acetazolamid). Som ved bruk av andre anti-glaukommidler er det hos noen pasienter rapportert redusert respons av timololmaleat ved langvarig behandling av øynene. I kliniske studier med 164 pasienter som ble fulgt i minst tre år, så man imidlertid ingen signifikant forskjell i gjennomsnittlig intraokulært trykk etter initial stabilisering. Kirurgisk anestesi Oftalmologiske betablokk preparater kan blokkere systemisk beta-agnostisk effekt f.eks av adrenalin. Anestesilegen bør informeres når pasienten bruker timolol. Kontaktlinsebruk Dorzolamid/Timolol Actavis inneholder konserveringsmidlet benzalkonklorid, som kan føre til øyeirritasjon. Benzalkonklorid kan føre til misfarging av myke kontaktlinser. Kontaktlinser fjernes før øyedråpene gis. Vent i minst 15 minutter før de settes inn igjen. Bruk hos barn Se pkt. 5.1.

5 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Spesifikke interaksjonsstudier med andre legemidler er ikke utført med dorzolamid/timolol. I kliniske studier har dorzolamid/timolol blitt brukt sammen med følgende systemiske legemidler uten tegn på skadelige interaksjoner: ACE-hemmere, kalsiumkanalblokkere, diuretika, ikke-steroide antiinflammatoriske midler, inkludert acetylsalisylsyre, og hormoner (f.eks. østrogen, insulin, tyroksin). Muligheten for additive effekter og utvikling av hypotensjon og/eller utpreget bradykardi er imidlertid til stede når timololmaleat øyedråper gis sammen med perorale kalsiumantagonister, katekolamintappende legemidler eller beta-adrenerge blokkere, antiarytmika (inkludert amiodaron), digitalisglycosider, parasympatomimetika, narkotiske midler, monoaminoksydase-(mao-)hemmere og guanetidin. Forsterket systemisk beta-blokade (dvs. nedsatt hjertefrekvens, depresjon) har vært rapportert under kombinasjonsbehandling med CYP2D6-hemmere (for eksempel kinidin, SSRI-er) og timolol. Dorzolamid-komponenten i Dorzolamid/Timolol Actavis er en karboanhydrasehemmer som kan absorberes systemisk selv om den administreres lokalt. I kliniske studier var dorzolamidhydroklorid øyedråper ikke assosiert med syre-base-forstyrrelser. Slike forstyrrelser har imidlertid vært rapportert i forbindelse med perorale karboanhydrasehemmere og har i noen tilfeller ført til interaksjoner (f.eks. toksisitet i forbindelse med høydose salisylsyrebehandling). Derfor bør muligheten for slike interaksjoner overveies hos pasienter som behandles med Dorzolamid/Timolol Actavis. Selv om Dorzolamid/Timolol Actavis alene har ingen eller svært liten effekt på pupillstørrelsen, har bruk av timololmaleat øyedråper sammen med adrenalin ført til rapporter av mydriasis i noen tilfeller. Betablokkere kan øke den hypoglykemiske effekten av antidiabetika. Orale beta-adrenerge blokkere kan føre til en forverring av rebound hypertensjon som kan oppstå ved seponering av klonidin. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det foreligger ikke tilstrekkelig data for bruk av dorzolamid/timolol hos gravide kvinner. Dorzolamid/timolol bør ikke brukes under graviditeten dersom ikke helt nødvendig. For å redusere systemisk absorpsjon, se 4.2. Dorzolamid Det foreligger ingen adekvate kliniske data på bruk under graviditet. Hos kaniner har dorzolamid fremkalt teratogen effekt ved doser som er toksiske for mordyret (se pkt. 5.3). Timolol Epidermiologiske studier har ikke avdekket misdannelser men viste en risiko for intrauterin vekstretardasjon når betablokkere gis peroralt. Tegn og symptomer på beta-blokade (f.eks bradykardi, hypotensjon, respiratorisk ubehag og hypoglykemi) har i tillegg blitt observert hos nyfødte når

6 betablokkere har blitt brukt frem til fødselen. Dersom dorzolamid/timolol brukes frem til fødselen, bør nyfødte overvåkes nøye de første levedagene. Amming Det er ikke kjent om dorzolamid utskilles i morsmelk hos mennesker. Dorzolamid gitt til diegivende rotter har gitt redusert vekst av avkommet. Betablokkere utskilles i morsmelk. Ved terapeutiske doser dorzolamid/timolol i øyedråper er det imidlertid ikke sannsynlig at det vil være tilstrekkelige mengder tilstede i morsmelken til å gi kliniske symptomer på beta-blokade hos nyfødte. For å redusere systemisk absorpsjon, se Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke utført studier på påvirkningen av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Mulige bivirkninger som sløret syn kan påvirke noen av pasientenes evne til å kjøre bil eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger I kliniske studier har det ikke blitt observert spesifikke bivirkninger for Dorzolamid/Timolol. Bivirkninger har vært begrenset til dem som tidligere er rapportert for dorzolamidhydroklorid og/eller timololmaleat. Generelt sett var de vanligste bivirkningene av mild karakter og medførte ikke seponering av behandlingen. I kliniske studier ble 1035 pasienter behandlet med Dorzolamid/Timolol øyedråper. Omtrent 2,4 % av alle pasientene avbrøt behandlingen med Dorzolamid/Timolol pga. lokale okulære bivirkninger; omtrent 1,2 % av alle pasientene avbrøt pga. lokale bivirkninger som tyder på allergi eller overfølsomhet (slik som øyelokksbetennelse og konjunktivitt). Som for andre øyedråper, absorberes timolol i systemisk sirkulasjon. Det kan føre til lignende bivirkninger som sett ved systemiske betablokkere. Hyppigheten av systemiske bivirkninger etter bruk av øyedråper er lavere enn ved systemisk bruk. Oppførte bivirkninger inkluderer reaksjoner sett ved oftalmologiske betablokkere. Følgende bivirkninger er rapportert for Dorzolamid/Timolol øyedråper eller et av virkestoffene enten i kliniske studier eller i perioden etter markedsføring: [Svært vanlige: ( 1/10), Vanlige: ( 1/100 til <1/10), Mindre vanlige: ( 1/1 000 til <1/100), Sjeldne: ( 1/ til <1/1 000), Svært sjeldne (<1/10 000) og Ikke kjent (kan ikke anslås uti fra tilgjengelige data)]. Forstyrrelser i immunsystemet Ikke kjent: systemiske allergiske reaksjoner inkludert angioødem, urtikaria, lokalisert og generalisert utslett, pruritus, anafylaktisk reaksjon. Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

7 Ikke kjent: hypoglykemi Nevrologiske sykdommer og psykiatriske lidelser Dorzolamidhydroklorid øyedråper: Vanlige: hodepine* Sjeldne: svimmelhet*, parestesier* Vanlige: hodepine* Mindre vanlige: svimmelhet*, depresjon* Sjeldne: søvnløshet*, mareritt*, hukommelsestap, parestesier*, forverring av symptomer på myasthenia gravis, nedsatt libido*, cerebrovaskulær hendelse* Øyesykdommer Dorzolamid/timolol øyedråper: Svært vanlige: Svie og brennende følelse Vanlige: konjunktival injeksjon, tåkesyn, korneal erosjon, okulær kløe, tåreflod Dorzolamidhydroklorid øyedråper: Vanlige: øyelokkinflammasjon*, øyelokkirritasjon* Mindre vanlige: iridosyklitt* Sjeldne: irritasjon med rødhet*, smerte*, belegg på øyelokkene*, forbigående nærsynthet (forsvant ved seponering)*, korneaødem*, okulær hypotoni*, koroidal avløsning (etter katarakt-operasjon)* Vanlige: tegn og symptomer på okulær irritasjon (feks. brenning, stikking, kløe, tårer, rødhet) inkludert blefaritt*, keratitt*, nedsatt korneal sensibilitet, tørre øyne* Mindre vanlige: synsforstyrrelser inkludert refraksjonsendringer (i noen tilfeller pga. seponering av miotika)* Sjeldne: ptose, dobbeltsyn, koroidal avløsning (etter katarakt-operasjon) (se avsnitt 4.4)* Ikke kjent: tåkesyn, korneaerosjon Sykdommer i øre og labyrint Sjeldne: tinnitus* Hjerte- og karsykdommer Mindre vanlige: bradykardi*, synkope* Sjeldne: hypotensjon*, brystsmerter*, hjertebank*, ødem*, arytmi*, kongestiv hjertesvikt*, hjerteblokk*, hjertestans*, cerebral iskemi, klaudikasjon, Raynaud s fenomen*, kalde hender og føtter* Ikke kjent: atrioventrikulær blokk og hjertesvikt

8 Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Dorzolamid/timolol øyedråper: Vanlige: sinusitt Sjeldne: kortpustethet, respirasjonssvikt, rhinitt Dorzolamidhydroklorid øyedråper: Sjeldne: epistakse* Mindre vanlige: dyspné* Sjeldne: bronkospasme (hovedsakelig hos pasienter med tidligere bronkospastisk sykdom)*, hoste* Gastrointestinale sykdommer Dorzolamid/timolol øyedråper: Svært vanlige: dysgeusi Dorzolamidhydroklorid øyedråper: Vanlige: kvalme* Sjeldne: irritasjon i halsen, tørr munn* Mindre vanlige: kvalme*, dyspepsi* Sjeldne: diaré, tørr munn* Ikke kjent: abdominal smerte og oppkast Hud- og underhudssykdommer Dorzolamid/timolol øyedråper: Sjeldne: kontaktdermatitt, Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrolyse Dorzolamidhydroklorid øyedråper: Sjeldne: utslett* Sjeldne: håravfall*, psoriasislignende utslett eller forverring av psoriasis* Ikke kjent: hudutslett Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sjeldne: Systemisk lupus erythematosus Ikke kjent: myalgi Sykdommer i nyre og urinveier Dorzolamid/timolol øyedråper: Mindre vanlige: nyresten

9 Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Sjeldne: Peyronies sykdom* Ikke kjent: seksuell dysfunksjon, redusert libido Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Dorzolamid/timolol øyedråper: Sjeldne: tegn og symptomer på systemisk allergisk reaksjon, inkludert angoiødem, urtikaria, pruritus, utslett, anafylaksi, sjeldent bronkospasme Dorzolamidhydroklorid øyedråper: Vanlige: asteni/tretthet* Mindre vanlige: asteni/tretthet* *Disse bivirkningene ble også sett for dorzolamid/timolol øyedråper etter markedsføring. Laboratoriefunn Dorzolamid/timolol øyedråper er i kliniske studier ikke forbundet med noen klinisk signifikante endringer i elektrolyttene. 4.9 Overdosering Det finnes ingen data fra mennesker med hensyn til overdosering ved uhell eller forsettlig inntak av dorzolamid/timolol øyedråper. Det har vært rapportert utilsiktet overdosering med timololmaleat øyedråper som resulterte i systemiske virkninger svarende til dem som ses ved systemiske beta-adrenerge blokkerende midler, slik som svimmelhet, hodepine, kortpustethet, bradykardi, bronkospasme og hjertestans. De mest alminnelige tegn og symptomer på overdosering med dorzolamid er elektrolytt-forstyrrelser, utvikling av acidose og mulige virkninger på sentralnervesystemet. Informasjon om human overdose av dorzolamidhydroklorid tatt bevisst eller ved et uhell, er begrenset. Søvnighet er rapportert når dorzolamidhydroklorid er tatt oralt. Ved lokalbehandling er følgende rapportert: kvalme, svimmelhet, hodepine, tretthet, unormale drømmer og dysfagi. Behandlingen bør være symptomatisk og støttende. Serumelektrolyttnivå (særlig kalium) og ph-nivå i blodet bør monitoreres. Undersøkelser har vist at timolol ikke er dialyserbart. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Glaukommidler og miotika, Betablokkere, Timolol kombinasjoner. ATC-kode:S01E D51

10 Virkningsmekanisme Dorzolamid/Timolol Actavis øyedråper består av to komponenter: dorzolamidhydroklorid og timololmaleat. Hver av de to komponentene reduserer forhøyet intraokulært trykk ved å redusere kammervæskesekresjonen, men ved forskjellige virkningsmekanismer. Dorzolamidhydroklorid er en potent hemmer av human karboanhydrase II. Hemming av karboanhydrase i øyets ciliære prosesser reduserer kammervæskesekresjonen, antagelig ved reduksjon av dannelsen av bikarbonationer med etterfølgende reduksjon i natrium- og væsketransporten. Timololmaleat er en ikke-selektiv adrenerg betablokker. Den nøyaktige virkningsmekanismen bak timololmaleats reduksjon av det intraokulære trykket er ikke klart fastslått per i dag, men en fluoresceinstudie og tonografistudier indikerer at hovedeffekten er relatert til redusert intraokulær væskedannelse. I noen studier er imidlertid også en lett økning av utløpshastigheten observert. Den kombinerte effekten av disse to midlene fører til en ytterligere reduksjon i det intraokulære trykket sammenlignet med når hvert av midlene gis hver for seg. Etter topikal administrasjon reduserer Dorzolamid/Timolol Actavis øyedråper forhøyet intraokulært trykk enten det er forbundet med glaukom eller ikke. Forhøyet intraokulært trykk er en stor risikofaktor i patogenesen av optisk nerveskade og tap av synsfelt som følge av glaukom. Dorzolamid/Timolol Actavis øyedråper forårsaker ikke pupillekonstriksjon og reduserer intraokulært trykk uten de vanlige bivirkningene, som for eksempel nattblindhet, akkomodasjonsspasmer og pupillkonstriksjon. Farmakodynamiske effekter: Kliniske effekter: Voksne pasienter Det ble utført kliniske studier med en varighet på opptil 15 måneder for å sammenligne preparatets (gitt morgen og kveld) evne til å redusere det intraokulære trykket sammenlignet med individuell og samtidig administrert 0,5 % timolol og 2,0 % dorzolamid hos pasienter med glaukom eller okulær hypertensjon hvor samtidig behandling ble vurdert som egnet. Både ubehandlede pasienter og pasienter som var utilstrekkelig kontrollert på timolol monoterapi, deltok. Størstedelen av pasientene ble behandlet med lokale betablokkere i monoterapi før innlemmingen i studien. I en analyse av de kombinerte studiene var dorzolamid/timolols evne (gitt morgen og kveld) til å redusere det intraokulære trykket større enn ved monoterapi med enten 2 % dorzolamid (tre ganger daglig) 0,5 % timolol (gitt morgen og kveld). Dorzolamid/timolols evne (gitt morgen og kveld) til å redusere det intraokulære trykket tilsvarte den reduksjonen som ble sett ved samtidig behandling med dorzolamid (gitt morgen og kveld) og timolol (gitt morgen og kveld). Dorzolamid/timolols evne (gitt morgen og kveld) til å redusere det intraokulære trykket ble påvist ved målinger til ulike tidspunkter i løpet av dagen, og denne effekten ble opprettholdt ved langtidsbehandling. Barn Det er blitt utført en tre måneder lang kontrollert studie, med det primære målet å dokumentere sikkerheten ved behandling av barn under 6 år med 2 % dorzolamidhydroklorid øyedråper. I denne studien på barn 2 år og <6 år som ikke hadde fått redusert sitt intraokulære trykk tilstrekkelig med dorzolamid eller timolol som monoterapi, fikk 30 pasienter behandling med dorzolamid/timolol øyedråper i en åpen fase av studien. Effekten hos disse pasientene er ikke fastslått. I denne lille gruppen pasienter ble behandling med dorzolamid/timolol øyedråper to ganger daglig generelt godt tolerert. 19 pasienter fullførte behandlingen, og 11 pasienter avbrøt behandlingen pga. operasjon, endret

11 medisinering eller av andre årsaker. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Dorzolamidhydroklorid: Absorpsjon: Dorzolamidhydroklorid gitt som øyedråper virker direkte på øyet og kan gis i betydelig lavere dose enn perorale karboanhydrasehemmere, og gir derfor mindre systemisk påvirkning. I kliniske studier resulterte dette i en reduksjon i det intraokulære trykket uten syre-base-forstyrrelser eller endringer i elektrolytt-karakteristika, som ses for perorale karboanhydrasehemmere. Distribusjon: Gitt topikalt når dorzolamid den systemiske sirkulasjon. For å kunne vurdere størrelsen av systemisk karboanhydrasehemming etter topikal administrering, målte man konsentrasjonene av aktiv substans og metabolitter i erytrocytter og plasma, og karboanhydrase-inhibering i erytrocytter. Ved kronisk dosering akkumuleres dorzolamid i erytrocytter pga. selektiv binding til CA-II, mens ekstremt lave konsentrasjoner av fritt legemiddel opprettholdes i plasma. Metabolisme: Morsubstansen omdannes til en enkel N-desethylmetabolitt, som hemmer CA-II i mindre grad, men i tillegg hemmer den et mindre aktivt isoenzym (CA-I). Metabolitten akkumuleres også i erytrocytter, hvor den bindes primært til CA-I. Proteinbinding: Dorzolamid bindes moderat til plasmaproteiner (ca. 33%). Eliminasjon: Dorzolamid utskilles primært uforandret i urinen. Metabolitten utskilles også i urinen. Når behandlingen stoppes, skilles dorzolamid ut av erytrocyttene non-lineært, noe som resulterer i et raskt fall i legemiddelkonsentrasjonen initialt, fulgt av en mer langsom eliminasjonsfase med en halveringstid på omkring fire måneder. Når dorzolamid ble gitt peroralt for å simulere den maksimale systemiske påvirkning etter lokal langtidsadministrasjon i øyet, ble steady state nådd innen 13 uker. Ved steady state var det nesten ikke fritt stoff eller metabolitt i plasma. Pasientfaktorer: CA-hemming i erytrocytter var mindre enn det som antas å være nødvendig for å oppnå en farmakologisk effekt på nyrefunksjonen eller åndedrett.tilsvarende farmakokinetiske resultater ble observert etter kronisk topikal administrering av dorzolamid/timolol. Noen eldre pasienter med nedsatt nyrefunksjon (anslått kreatininclearance ml/min) hadde imidlertid høyere metabolittkonsentrasjoner i erytrocytter, men ingen betydningsfull forskjell i karboanhydraseinhibering. Ingen klinisk signifikante systemiske bivirkninger kunne føres tilbake til dette funnet. Timololmaleat: Den systemiske påvirkningen av timolol ble bestemt i en studie hvor plasmakonsentrasjonen av timololmaleat ble målt hos 6 personer etter administrering av timololmaleat øyedråper 0,5 % to ganger daglig. Gjennomsnittlig peak-plasmakonsentrasjonen var 0,46 ng/ml etter morgendosen og 0,35 ng/ml

12 etter kveldsdosen. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Den okulære og systemiske sikkerhetsprofilen for de individuelle komponentene er godt kjent. Dorzolamid Hos kaniner som fikk dorzolamid i toksiske doser for mordyret, forbundet med metabolsk acidose, ble det sett misdannelser i ryggvirvlene hos avkommet. Timolol Det er ikke vist noen teratogen effekt i dyrestudier. Det er heller ikke sett noen okulære bivirkninger hos dyr behandlet med topikal dorzolamidhydroklorid og timololmaleat eller ved samtidig behandling med dorzolamidhydroklorid og timololmaleat. Det ble ikke vist potensiell mutagen effekt for noen av komponentene i in vitro- og in vivo-studier. Derfor forventes det ingen signifikant risiko for human sikkerhet med terapeutiske doser av Dorzolamid/Timolol Actavis øyedråper. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Mannitol (E421) Hydroksyetylcellulose Natriumsitrat (E331) Natriumhydroksid (E524) (til ph-justering) Benzalkonklorid Vann til injeksjonsvæsker 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 2 år Etter at flasken er åpnet: 28 dager 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) Hvit, ugjennomsiktig, medium-density polyethylen øyedråpeflaske med forseglet LDPE-

13 avdrypningsspiss og HDPE-skrutopp med forseglingsremse i en pappeske. Pakningsstørrelse: 1, 3 eller 6 flasker med 5 ml. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi Hafnarfjordur Island 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO