1. LEGEMIDLETS NAVN Thymoglobuline 25 mg pulver til infusjonsvæske, oppløsning. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Kanin anti-human thymocytt immunglobulin 25 mg For hjelpestoffer se pkt. 6.1. Etter rekonstituering med 5 ml oppløsningsvæske inneholder præparatet 5 mg/ml. 3. LEGEMIDDELFORM Pulver til infusjonsvæske, oppløsning. Oppløsning til intravenøs infusjon etter rekonstituering av det frysetørkete produktet. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Behandling av steroid resistent avstøtningsreaksjon etter nyretransplantasjon. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Følgende doseringsforslag kan anvendes som veiledning: 1.5 mg/kg/dag inntil kliniske og biologiske tegn og symptomer bedres, vanligvis i løpet av 3 14 dager. Thymoglobuline gis vanligvis i et terapeutisk regime, som kombinerer flere immunsuppressive stoffer. Den daglige dosen av steroider og intravenøs antihistamin skal gis forut for infusjonen. Thymoglobuline infuseres etter fortynning med natriumklorid 9 mg/ml eller glukose 50 mg/ml. Infuser langsomt inn i en stor vene med høy gjennomstrømmingshastighet. Tilpass infusjonshastigheten således at varigheten ikke er mindre enn fire timer. 4.3 Kontraindikasjoner - Overfølsomhet overfor kaninproteiner eller overfor et eller flere av hjelpestoffene. - Akutte infeksjoner, som etter legens vurdering kontraindiserer ytterligere immunsuppessiv behandling - Vaksinasjon med levende svekket vaksine, på grunn av risikoen for en generalisert infeksjon (mulig letal).
4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Ved bruk av Thymoglobuline skal pasienten overvåkes på sykehus. Bruken skal begrenses til pasienter som har behov for immunsuppressiv behandling ved nyretransplantasjon. Visse alvorlige bivirkninger har relasjon til infusjonshastigheten. Den anbefalte infusjonshastigheten angitt under Administration må følges nøye. Pasientene skal overvåkes nøye og observeres for mulige symptomer som kan oppstå i løpet av hele infusjonsperioden. Spesiell oppmerksomhet bør rettes mot pasienter som tidligere har fått kanin immunglobuliner. Dersom det oppstår bivirkninger må man enten redusere administrasjonshastigheten eller stoppe infusjonen inntil symptomene forsvinner. Ved en anafylaktisk reaksjon skal Thymoglobuline seponeres permanent. I tilfelde av anafylaktisk reaksjon eller sjokk skal behandlingen følge retningslinjene for sjokkbehandling. Blodtelling bør monitoreres i to uker etter avsluttet behandlingsperiode. Reduksjon av dosen bør overveies om blodplate-tallet blir <80 000/mm 3 eller leukocytt-tallet blir <2 500/mm 3. Seponer behandlingen om det oppstår alvorlig trombocytopeni (<50 000/mm 3 ) eller leukopeni (<1500/mm 3 ) som ikke remitterer. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon - Risiko for over-suppresjon ved bruk som del av kombinasjonsterapi. - Thymoglobuline vil kunne indusere antistoffer som reagerer med andre kanin immunglobuliner. - Levende, svekkete vaksiner er kontraindisert (se punkt 4.3). - Thymoglobuline kan interferere med kaninantistoff-baserte ELISA tester i en periode på sirka to måneder etter behandling. 4.6 Graviditet og amming Graviditet: Sikkerheten ved bruk under graviditet er ikke klarlagt da erfaring fra mennesker er utilstrekkelig. Det foreligger heller ikke tilstrekkelige dyrestudier til å utrede eventuelle reproduksjonstoksiske effekter. Preparatet skal ikke brukes under graviditet. Amning: Det er ukjent hvor mye av Thymoglobulin som går over i morsmelk. Det er ikke klarlagt om barn som ammes kan få skadelige effekter. Preparatet skal derfor ikke brukes under amning. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner Ikke relevant. 4.8 Bivirkninger
Rapporterte systemiske bivirkninger omfatter frysninger, feber, svimmelhet, hypotensjon, takykardi, oppkast, dyspné. Lokale reaksjoner så som smerte ved infusjonsstedet eller perifer tromboflebitt har vært rapportert under Thymoglobulinebehandling. Sjeldne, forsinkete allergiske reaksjoner så som serumsyke (feber, kløe, utslett assosiert med artralgi, myalgi) kan forekomme 7-15 dager etter behandlingsstart. Øyeblikkelige, alvorlige allergiske reaksjoner forekommer kun unntaksvis. De vanligste og de mest alvorlige bivirkningene forekommer etter første infusjon. Virkningsmekanismen for disse bivirkningene er sannsynligvis relatert til frigjøring av cytokiner. Premedikasjon med kortikosteroider og antihistaminer nedsetter både frekvensen og alvorlighetsgraden av disse bivirkningene. Reduksjon av infusjonshastigheten eller bruk av et større volum av fortynningsvæske (isotonisk saltvann 9 mg/ml eller glukose 50 mg/ml) kan gi en reduksjon av noen av disse bivirkningene. Bivirkninger i forbindelse med uønskete, kryssreagerende antistoffer Bivirkninger som omfatter leukopeni og trombocytopeni har vært rapportert under og etter Thymoglobuline administrasjon. De kan forekomme i løpet av de første par dagers behandling eller etter avsluttet terapi. Virkningsmekanismen for disse reaksjonene omfatter, at tilstedeværende antistoffer kryssreagerer med neutrofile celler og med blodplater. Overvåking av antall hvite blodlegemer og blodplater minsker alvorlighetsgraden og frekvensen av dette problemet. Bivirkninger i forbindelse med over-suppresjon Bivirkninger som omfatter infeksjonskomplikasjoner (bakterielle, virale og protozoiske) samt sjeldne, maligne tilstander (spesielt lymfoproliferativt syndrom) har blitt rapportert under og etter Thymoglobuline administrasjon. Denne typen av bivirkninger er oftest assosiert med en generell over-suppresjonstilstand. Det må tas i betraktning at all pågående så vel som tidligere immunsuppresjon spiller en rolle i den aktuelle over-suppresjonstilstand. Forbedret behandling når det gjelder bruk av anti-infeksjonsmidler (spesielt antiviral, antifungal, antibiotisk og antiprotozoisk terapi) i tillegg til nedsatt varighet av antilymfocyttmidler har bidratt til å minske forekomsten av bivirkninger assosiert med over-suppresjon. Bivirkninger fremkalt av råvarene brukt i produksjonen Når det administreres medisinske produkter fremstilt fra sera kan infeksjonssykdommer som skyldes overføring av smittestoffer ikke totalt utelukkes. Risikoen for overføring av smittestoffer kontrolleres ved: screening av alle råvarer og reagenser av både human og animalsk opprinnelse i samsvar med gjeldende forskrifter. in-process -kontroll med hensyn på potensielt smittsomme dyresykdommer som kan overføres til menneske, på den måten det nåværende vitenskapelige kunnskapsnivå angir. Serum som er påvist positivt for potensielt humanpatogent agens kasseres. virusinaktivering av reagens av human opprinnelse ved behandling med formaldehyd. et siste produksjonstrinn som omfatter pasteurisering (varmebehandling ved 60 C i 10 timer), der den virusdrepende kapasiteten valideres.
4.9 Overdosering Utilsiktet overdosering (> 5 mg/kg/dag) kan resultere i leukopeni og trombocytopeni. Langvarig bruk kan resultere i alvorlige infeksjoner og vil kunne øke riskoen for lymfomer. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Selektivt immunsuppressive midler, L 04 A A Virkningsmekanisme: Reduksjon av lymfocytter er sannsynligvis den viktigste immunsuppressive virkningen knyttet til Thymoglobuline. T-lymfocytter fjernes fra den perifere sirkulasjonen ved hjelp av komplementavhengig lyse. Etterfølgende doser resulterer i en fortsatt uttømming av T-celler, på grunn av opsonisering, via det mononukleære fagocyttsystemet. Det er påvist at Thymoglobuline genkjenner de fleste av de molekylene som er involvert i T-celle aktiveringskaskaden under organforkastelse så som: CD2, CD3, CD4, CD8, CD11A, CD18,CD25, HLA-DR og HLA klasse 1. Virkning på T-celler: I tillegg til å kunne nedsette antallet av T-celler er Thymoglobuline i stand til å trigge andre lymfocytt-funksjoner som henger sammen med den immunsuppressive effekten. In vitro ved konsentrasjoner på 0,1 mg/ml aktiverer Thymoglobuline T-lymfocytter og stimulerer deres proliferasjon (både CD4 + og CD8 + undergrupper) med syntese av IL-2 og IFN-γ, og ekspresjon av CD25. Denne mitogene aktiviteten involverer primært CD2 pathway. Ved høyere konsentrasjoner hemmer Thymoglobuline cellens proliferative svar på andre mitogener med posttranskripsjonell blokering av IFN-γ og CD25 syntese, men uten reduksjon av IL-2 utskillelsen. Virkning på B-celler: Thymoglobuline aktiverer ikke B-celler in vitro. Den lave risiko for B-celle lymfomer, som er observert blant Thymoglobuline behandlete pasienter kan forklares ved: - en mangel på B-celle aktivering som resulterer i en manglende differensiering til antistoff-produserende celler - en antiproliferativ aktivitet overfor lymfoblastoide og enkelte lymfomatøse B- cellelinjer. Farmakodynamiske effekter: Ved organtransplantasjon får Thymoglobuline-behandlete pasienter en uttalt lymfopeni (definert som mer enn 50 % reduksjon sammenlignet med utgangsverdien)
så tidlig som 1 dag etter påbegynt behandling. Denne lymfopenien vedvarer gjennom hele behandlingsperioden og er fortsatt tilstede etter avsluttet behandling (i gjennomsnitt hadde omtrent 40% av pasientene fått igjen mer enn 50% av det initiale lymfocytt-tallet etter tre måneder). Monitorering av lymfocytt undergruppene (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19, CD25) bekrefter bredden av T-celle spesifikke effekter av Thymoglobuline. Bortsett fra B-lymfocytter og monocytter, viser andre undersøkte undergrupper en dramatisk reduksjon i løpet av de første to ukene (mer enn 85% for CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 og CD57). Monocytter reduseres initialt i mindre grad. B-lymfocytter er nesten ikke påvirket. De fleste av undergruppene fikk igjen mer enn 50% av deres utgangsverdi før det var gått 2 måneder. CD4 reduksjonen har meget lang varighet og kan fortsatt måles etter seks måneder, med en omvendt CD4/CD8 ratio. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Etter den første infusjonen på 1,25 mg/kg (til nyrepasienter), oppnådde man kanin IgG serumnivåer på mellom 10 og 40 μg/ml. Serumnivåene avtar jevnt inntil neste infusjon med en estimert eliminasjons halveringstid på 2-3 dager. Kanin IgG nivået (trough nivå) øger progressivt og når 20 til 170 μg/ml etter endt 11 dagers behandlingstid. Deretter ses et progressivt fall når Thymoglobuline behandlingen opphører. Kanin IgG kan dog stadig måles hos 80% av pasientene etter to måneder. En signifikant immunisering mot kanin IgG observeres hos omtrent 40% av pasientene. I de fleste tilfellene skjer denne immunisering innenfor 15 dager. Pasienter som opplever immunisering viser et hurtigere fall i IgG trough nivå. Denne immunisering vil imidlertid ikke automatisk utelukke en ny behandlingsperiode med Thymoglobuline. For eksempel ved bruk til behandling av akutt nyreforkastelse observeres en fullstendig reversjon hos omtrent 70 % av pasientene, som tidligere har mottatt kanin anti-thymocytt globuliner som induksjon, sammenlignet med 80 % av dem som fikk Thymoglobuline for første gang. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Det foreligger ingen prekliniske data av sikkerhetsmessig betydning. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Glysin Natriumklorid Mannitol 6.2 Uforlikeligheter Instruksjonene som er gitt i punkt 4.4 Forsiktighetsregler, 4.5 Interaksjoner og punkt 6.6 Tilberedning skal følges nøye. Andre oppløsninger, spesielt når det gjelder lipider, blod eller blodderivater må ikke gis samtidig eller via samme infusjonssettet.
6.3 Holdbarhet 3 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved 2 C - 8 C (i kjøleskap). Må ikke fryses. Etter rekonstituering og blanding skal produktet administreres innen 12 timer. 6.5 Emballasje (type og innhold) Glassbeholdere av Type I glass lukket med elastomer propper: - Hetteglass med 25 mg frysetørket produkt 6.6 Instruksjoner vedrørende bruk og håndtering Det frysetørkete produktet rekonstitueres i 5 ml oppløsningsvæske (vann til injeksjonsvæsker). Den daglige dosen skal fortynnes i isotonisk fortynningsvæske (natriumklorid 9 mg/ml eller glukose 50 mg/ml) til et totalt infusjonsvolum på 50-500 ml (vanligvis 50 ml/hetteglass) til intravenøs administrasjon. Man kan anvende et infusjonssett med in-line filtre. Det kan også anvendes en infusjonspumpe. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Holland. 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 96-1728 9. MT-DATO FOR FØRSTE GANG/SISTE FORNYELSE 2003-10-08 / 10. OPPDATERINGSDATO 2007-05-09