1. LEGEMIDLETS NAVN Dacepton 10 mg/ml injeksjons-/infusjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 1 ml oppløsning inneholder 10 mg apomorfinhydrokloridhemihydrat. 5 ml oppløsning inneholder 50 mg apomorfinhydrokloridhemihydrat. Hjelpestoff med kjent effekt: Natriummetabisulfitt (E223) 1 mg per ml For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Injeksjons-/infusjonsvæske, oppløsning Oppløsningen er klar og fargeløs eller nesten fargeløs til svakt gul, uten synlige partikler. ph 3,0 4,0. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Behandling av motoriske fluktuasjoner ( on-off -fenomen) hos pasienter med Parkinsons sykdom som ikke kan kontrolleres tilfredsstillende med et oralt antiparkinsonmiddel. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Valg av pasienter hvor injeksjoner med Dacepton 10 mg/ml er egnet: Pasienter som velges ut til behandling med Dacepton 10 mg/ml bør være i stand til å gjenkjenne sine off -symptomer og selv sette injeksjoner eller ha en ansvarlig medhjelper som kan sette injeksjoner for dem ved behov. Pasienter som behandles med apomorfin vil vanligvis måtte starte med domperidon minst to dager før behandlingsstart. Domperidondosen skal titreres til laveste effektive dose og seponeres så snart som mulig. Før det tas beslutning om å starte med domperidon og apomorfinbehandling, skal risikofaktorer for QT-forlengelse hos den enkelte pasient undersøkes nøye for å sikre at fordelen oppveier risikoen (se pkt. 4.4). Oppstart av apomorfinbehandling bør foregå i kontrollerte omgivelser på en spesialistklinikk. Pasienten skal veiledes av en lege med erfaring innen behandling av Parkinsons sykdom (f.eks. nevrolog). Pasientens behandling med levodopa, med eller uten dopaminagonister, bør optimaliseres før oppstart av behandling med Dacepton 10 mg/ml. Voksne Administrasjon Dacepton 10 mg/ml er til subkutan bruk som intermitterende bolusinjeksjon. Dacepton 10 mg/ml kan også gis som en kontinuerlig subkutan infusjon med minipumpe og/eller sprøytedriver (se pkt. 6.6). Apomorfin må ikke gis intravenøst. 1
Skal ikke brukes dersom oppløsningen er blitt grønn. Oppløsningen skal inspiseres visuelt før bruk. Kun klare, fargeløse oppløsninger uten partikler skal brukes. Bestemmelse av terskeldose Riktig dose for hver pasient fastslås ved en økende doseringsplan. Følgende plan foreslås: 1 mg apomorfinhydroklorid (0,1 ml), som er ca. 15-20 mikrogram/kg, kan injiseres subkutant under en hypokinetisk eller off -periode og pasienten observeres i 30 minutter for motorisk respons. Ved manglende eller utilstrekkelig respons injiseres en ny dose på 2 mg apomorfinhydroklorid (0,2 ml) subkutant og pasienten observeres for respons i ytterligere 30 minutter. Dosen kan økes med økende injeksjoner med minst førti (40) minutters mellomrom, til det oppnås en tilfredsstillende motorisk respons. Etablering av behandling Når riktig dose er bestemt kan det gis én subkutan injeksjon i nedre abdomen eller på yttersiden av låret ved først tegn på en off -episode. Det kan ikke utelukkes at absorpsjonen kan variere på forskjellige injeksjonssteder hos samme person. Pasienten bør derfor observeres den påfølgende timen for å vurdere kvaliteten på behandlingsresponsen. Det kan foretas dosejusteringer i samsvar med pasientens respons. Optimal dosering av apomorfinhydroklorid varierer individuelt, men når den er fastslått forblir den relativt konstant hos den enkelte pasient. Forholdsregler for fortsatt behandling Døgndosen av Dacepton 10 mg/ml varierer mye mellom pasienter, vanligvis innenfor området 3 til 30 mg, gitt som 1 til 10 injeksjoner og av og til så mange som 12 separate daglige injeksjoner. Det anbefales at total døgndose av apomorfinhydroklorid ikke overskrider 100 mg og at hver bolusinjeksjon ikke overskrider 10 mg per time. I kliniske studier har det vanligvis vært mulig å foreta en viss reduksjon i levodopadosen. Denne effekten varierer betydelig mellom pasienter og må håndteres med forsiktighet av en erfaren lege. Når behandlingen er etablert, kan behandling med domperidon gradvis reduseres hos noen pasienter, men kun hos noen få seponeres med positivt utfall, uten oppkast eller hypotensjon. Kontinuerlig infusjon Pasienter som har vist en god on -perioderespons i den innledende fasen av apomorfinbehandlingen, men utilfredsstillende totalkontroll med intermitterende injeksjoner, eller som trenger mange og hyppige injeksjoner (flere enn 10 per døgn), kan starte med eller bytte til kontinuerlig subkutan infusjon med minipumpe og/eller sprøytedriver som følger: Kontinuerlig infusjon startes med en hastighet på 1 mg apomorfinhydroklorid (0,1 ml) per time og økes i samsvar med individuell respons. Økninger i infusjonshastigheten skal ikke overskride 0,5 mg per time og ikke være hyppigere enn hver 4. time. Infusjonshastigheten kan variere mellom 1 mg og 4 mg (0,1 ml og 0,4 ml) per time, tilsvarende 0,015 0,06 mg/kg/time. Infusjoner bør kun gå mens pasienten er våken. Hvis ikke pasienten har alvorlige problemer om natten, anbefales ikke 24 timers infusjoner. Toleranse overfor behandlingen synes ikke å oppstå så lenge det er en periode om natten uten behandling på minst 4 timer. I alle tilfeller bør infusjonssted byttes hver 12. time. Pasienter kan trenge å supplere sin kontinuerlige infusjon med intermitterende bolusdoser ved behov, som anvist av legen. En reduksjon i dosen av andre dopaminagonister kan vurderes ved kontinuerlig infusjon. 2
Pediatrisk populasjon Dacepton 10 mg/ml er kontraindisert hos barn og ungdom under 18 år (se pkt. 4.3). Eldre Eldre er godt representert i pasientpopulasjonen med Parkinsons sykdom og utgjør en høy andel av de som er undersøkt i kliniske studier med Dacepton 10 mg/ml. Behandlingen av eldre pasienter med Dacepton 10 mg/ml har ikke vært forskjellig fra den hos yngre pasienter. Ekstra forsiktighet anbefales imidlertid ved oppstart av behandling hos eldre pasienter på grunn av risikoen for postural hypotensjon. Nedsatt nyrefunksjon En doseringsplan tilsvarende den som anbefales for voksne og eldre kan følges hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.4). 4.3 Kontraindikasjoner Hos pasienter med respirasjonshemming, demens, psykotiske lidelser eller leverinsuffisiens. Apomorfinhydroklorid skal ikke gis til pasienter som har en on -respons på levodopa med alvorlig dyskinesi eller dystoni. Dacepton 10 mg/ml skal ikke gis til pasienter med kjent overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1. Samtidig bruk av ondansetron (se pkt. 4.5). Dacepton 10 mg/ml er kontraindisert hos barn og ungdom under 18 år. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Apomorfinhydroklorid skal gis med forsiktighet til pasienter med nyre-, lunge- eller kardiovaskulær sykdom og personer utsatt for kvalme og oppkast. Ekstra forsiktighet anbefales ved oppstart av behandling hos eldre og/eller svekkede pasienter. Da apomorfin kan gi hypotensjon, selv når det gis forbehandling med domperidon, bør det utvises forsiktighet hos pasienter med underliggende hjertesykdom og hos pasienter som tar vasoaktive legemidler som antihypertensiva, og spesielt hos pasienter med underliggende postural hypotensjon. Da apomorfin, spesielt ved høy dose, kan medføre QT-forlengelse, bør det utvises forsiktighet ved behandling av pasienter med risiko for torsades de pointes arytmi. Ved bruk i kombinasjon med domperidon, skal risikofaktorer hos den enkelte pasient undersøkes nøye. Dette bør gjøres før behandlingsstart og under behandling. Viktige risikofaktorere omfatter alvorlig underliggende hjertesykdom som stuvningssvikt, alvorlig nedsatt leverfunksjon og signifikant elektrolyttforstyrrelse. Legemidler som kan påvirke elektrolyttbalanse, CYP3A4-metabolisme eller QT-tid skal også vurderes. Det anbefales å overvåke for påvirkning av QTc-tiden. EKG bør tas: - før behandling med domperidon - i behandlingens startfase - deretter når klinisk indisert Pasienten skal instrueres om å rapportere mulige hjertesymptomer, inkludert palpitasjoner, synkope og nesten-synkope. De skal også rapportere kliniske endringer som kan medføre hypokalemi, som gastroenteritt og oppstart av diuretisk behandling. Risikofaktorer skal sjekkes ved hvert legebesøk. 3
Apomorfin er forbundet med lokale subkutane effekter. Disse kan av og til reduseres ved å bytte injeksjonssted eller muligens ved bruk av ultralyd (hvis tilgjengelig) for å unngå områder med knuter og indurasjon. Hemolytisk anemi og trombocytopeni er rapportert hos pasienter behandlet med apomorfin. Hematologiprøver bør tas regelmessig som med levodopa når det gis samtidig med apomorfin. Forsiktighet anbefales ved kombinasjon av apomorfin og andre legemidler, spesielt de med smalt terapeutisk vindu (se pkt. 4.5). Nevropsykiatriske problemer foreligger hos mange pasienter med langtkommen Parkinsons sykdom. Det er holdepunkter for at nevropsykiatriske forstyrrelser hos enkelte pasienter kan forverres av apomorfin. Spesiell forsiktighet bør utvises når apomorfin brukes hos disse pasientene. Apomorfin har vært forbundet med søvnighet, og andre dopaminagonister kan være forbundet med plutselige søvnepisoder, spesielt hos pasienter med Parkinsons sykdom. Pasienter må informeres om dette og rådes til å utvise forsiktighet ved kjøring eller bruk av maskiner under behandling med apomorfin. Pasienter som har erfart søvnighet må avstå fra å kjøre eller bruke maskiner. En dosereduksjon eller seponering av behandlingen kan også vurderes. Impulskontrollforstyrrelser Pasienter bør regelmessig sjekkes for utvikling av impulskontrollforstyrrelser. Pasienter og omsorgspersoner bør gjøres oppmerksomme på at atferdssymptomer på impulskontrollforstyrrelser, som patologisk spilleavhengighet, økt libido og hyperseksualitet, tvangsmessig forbruk av penger eller innkjøp, overspising og tvangsmessig spising kan forekomme hos pasienter som behandles med dopaminagonister, slik som apomorfin. Dosereduksjon/gradvis seponering bør vurderes ved utvikling av slike symptomer. Dopamin-dysreguleringssyndrom (DDS) er en vanedannende lidelse som resulterer i overdreven bruk av produktet hos noen pasienter som behandles med apomorfin. Pasienter og omsorgspersoner bør bli advart mot risikoen for å utvikle DDS før behandlingsstart. Dacepton 10 mg/ml inneholder natriummetabisulfitt som i sjeldne tilfeller kan medføre alvorlige allergiske reaksjoner og bronkospasme. Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) per 10 ml, dvs. så godt som natriumfritt. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Det er nesten helt sikkert at pasienter utvalgt til behandling med apomorfinhydroklorid kommer til å ta andre legemidler mot Parkinsons sykdom samtidig. I begynnelsen av behandlingen med apomorfinhydroklorid bør pasienten overvåkes for uvanlige bivirkninger eller tegn på forsterket effekt. Antipsykotika kan ha en antagonistisk effekt ved bruk sammen med apomorfin. Det er en mulig interaksjon mellom klozapin og apomorfin, men klozapin kan også brukes til å redusere symptomer på nevropsykiatriske komplikasjoner. Dersom antipsykotika må brukes hos pasienter med Parkinsons sykdom som behandles med dopaminagonister, kan en gradvis reduksjon av apomorfindosen vurderes ved administrasjon med minipumpe og/eller sprøytedriver (symptomer på malignt antipsykotikasyndrom er rapportert i sjeldne tilfeller ved brå seponering av dopaminerg behandling). Mulige effekter av apomorfin på andre legemidlers plasmakonsentrasjon er ikke undersøkt. Derfor anbefales forsiktighet ved kombinasjon av apomorfin med andre legemidler, spesielt de med smalt terapeutisk område. 4
Antihypertensiva og legemidler med hjerteeffekter Selv når det gis sammen med domperidon kan apomorfin forsterke disse legemidlenes antihypertensive effekt (se pkt. 4.4). Det anbefales å unngå administrasjon av apomorfin sammen med andre legemidler som forlenger QTtiden. Basert på rapporter om uttalt hypotensjon og tap av besvissthet når apomorfin ble gitt sammen med ondansetron, er samtidig bruk av apomorfin og ondansetron kontraindisert. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det er ingen erfaring med bruk av apomorfin hos gravide kvinner. Reproduksjonsstudier hos dyr indikerer ingen teratogene effekter, men doser gitt til rotter som er toksiske for moren kan medføre pustestans hos nyfødte. Mulig risiko for mennesker er ukjent. Se pkt. 5.3. Dacepton 10 mg/ml skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig. Amming Det er ukjent om apomorfin blir skilt ut i morsmelk. Det bør foretas vurdering av fordeler og ulemper for barn og mor for å avgjøre hvorvidt amming eller behandling med Dacepton 10 mg/ml skal avbrytes, tatt i betraktning fordelene av amming for barnet og fordelene av behandling for moren. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Apomorfinhydroklorid har liten eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasienter som behandles med apomorfin og opplever søvnighet og/eller plutselige søvnepisoder må informeres om at de må avstå fra å kjøre eller delta i aktiviteter (f.eks. bruke maskiner) hvor redusert årvåkenhet kan sette dem eller andre i fare for alvorlige skader eller dødsfall, til slike tilbakevendende episoder og søvnighet har opphørt (se også pkt. 4.4). 4.8 Bivirkninger Svært vanlige: ( 1/10) Vanlige: ( 1/100 til <1/10) ( 1/1000 til <1/100) Sjeldne: ( 1/10 000 til <1/1000) Svært sjeldne: (<1/10 000) Ikke kjent: (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data) Sykdommer i blod og lymfatiske organer Forstyrrelser i immunsystemet Psykiatriske lidelser Hemolytisk anemi og trombocytopeni er rapportert hos pasienter behandlet med apomorfin. Sjeldne: Eosinofili har i sjeldne tilfeller forekommet ved behandling med apomorfinhydroklorid. Sjeldne: På grunn av innholdet av natriummetabisulfitt kan det oppstå allergiske reaksjoner (inkludert anafylaksi og bronkospasme). Svært vanlige: 5
Nevrologiske sykdommer Karsykdommer Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointestinale sykdommer Hud- og underhudssykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Undersøkelser Hallusinasjoner Vanlige: Nevropsykiatriske forstyrrelser (inkludert forbigående lett forvirring og synshallusinasjoner) har forekommet ved behandling med apomorfinhydroklorid. Ikke kjent: Impulskontrollforstyrrelser Patologisk spilleavhengighet, økt libido og hyperseksualitet, tvangsmessig forbruk av penger eller innkjøp, overspising og tvangsmessig spising kan forekomme hos pasienter som behandles med dopaminagonister, slik som apomorfin (se pkt. 4.4). Aggresjon, agitasjon. Vanlige: Forbigående sedasjon med hver dose av apomorfinhydroklorid i begynnelsen av behandlingen kan forekomme. Dette går vanligvis over i løpet av de første ukene. Apomorfin er forbundet med søvnighet. Svimmelhet / ørhet er også rapportert. Apomorfin kan indusere dyskinesi i on -perioder som kan være alvorlige i noen tilfeller, og hos noen få pasienter medføre seponering av behandlingen. Apomorfin har vært forbundet med plutselige søvnepisoder. Se også pkt. 4.4. Ikke kjent: Synkope Postural hypotensjon ses mindre hyppig og er vanligvis forbigående (se pkt. 4.4). Vanlige: Gjesping er rapportert ved apomorfinbehandling. Pustevansker er rapportert. Vanlige: Kvalme og oppkast, spesielt ved førstegangs oppstart av apomorfinbehandling, vanligvis som følge av at domperidon ikke gis (se pkt. 4.2). Lokalt og generalisert utslett er rapportert. Svært vanlige: De fleste pasienter får reaksjoner på injeksjonsstedet, spesielt ved kontinuerlig bruk. Disse kan omfatte subkutane knuter, indurasjon, erytem, ømhet og pannikulitt. Forskjellige andre lokale reaksjoner (som irritasjon, kløe, blåmerker og smerter) kan også forekomme. Nekrose og sår på injeksjonsstedet er rapportert. Ikke kjent: Perifert ødem er rapportert. Positiv Coombs test er rapportert hos pasienter som får apomorfin. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å 6
melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk, www.legemiddelverket.no/meldeskjema. 4.9 Overdosering Det er liten klinisk erfaring med overdosering med apomorfin ved denne administrasjonsmåten. Symptomer på overdosering kan behandles empirisk som foreslått nedenfor: Kraftig emese kan behandles med domperidon. Respirasjonshemming kan behandles med nalokson. Hypotensjon: relevante tiltak bør iverksettes, f.eks. heve sengens fotende. Bradykardi kan behandles med atropin. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antiparkinsonmidler, dopaminerge midler, dopaminagonister, ATC-kode: N04BC07 Virkningsmekanisme Apomorfin er en direkte stimulant av dopaminreseptorer, og selv om det har både D1- og D2- reseptoragonistegenskaper, deler det ikke transport- eller metabolismeveier med levodopa. Hos intakte forsøksdyr undertrykker administrasjon av apomorfin utløsningshastigheten i nigrostriatale celler og ved lav dose er det funnet å medføre en reduksjon i lokomotoraktivitet (antatt å representere presynaptisk hemming av endogen dopaminfrisetting), men dets effekt på motorisk invaliditet ved Parkinsons sykdom medieres sannsynligvis ved postsynaptiske reseptorseter. Denne bifasiske effekten ses også hos mennesker. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Etter subkutan injeksjon av apomorfin kan forløpet beskrives ved en tokompartmentmodell, med en distribusjonshalveringstid på 5 (±1,1) minutter og en eliminasjonshalveringstid på 33 (±3,9) minutter. Klinisk respons korrelerer godt med apomorfinnivået i cerebrospinalvæsken, og distribusjon av virkestoffet beskrives best ved en tokompartmentmodell. Apomorfin absorberes raskt og fullstendig fra subkutant vev, noe som korrelerer med den raskt innsettende kliniske effekten (4-12 minutter), og virkestoffets korte kliniske virketid (ca. 1 time) forklares ved dets raske clearance. Minst ti prosent av apomorfins metabolisme skjer ved glukuronidering og sulfonering, og andre metabolismeveier er ikke beskrevet. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Studier av subkutan toksisitet ved gjentatt dosering indikerer ingen spesiell fare for mennesker, utover informasjonen som er tatt med i andre deler av preparatomtalen. In vitro-gentoksisitetsstudier har vist mutagene og klastogene effekter, sannsynligvis forårsaket av oksidasjonsprodukter av apomorfin. Apomorfin var imidlertid ikke gentoksisk i de gjennomførte in vivo-studiene. 7
Apomorfins effekt på reproduksjon er undersøkt hos rotter. Apomorfin var ikke teratogent hos denne arten, men det ble registrert at doser som er toksiske for moren kan medføre tap av mors omsorg og pustestans hos nyfødte. Karsinogenitetsstudier er ikke utført. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Natriummetabisulfitt (E223) Saltsyre (til ph-justering) Natriumhydroksid (til ph-justering) Vann til injeksjonsvæsker 6.2 Uforlikeligheter Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt. 6.6. 6.3 Holdbarhet Uåpnet: 30 måneder Etter anbrudd, brukes umiddelbart. Kast ubrukt innhold. Holdbarhet etter fortynning (hvis relevant): Kjemisk og fysisk bruksstabilitet er vist i inntil 24 timer ved 15 C 25 C når preparatet fortynnes med natriumklorid 0,9 %. Fra et mikrobiologisk synspunkt bør preparatet brukes omgående. Dersom det ikke brukes omgående er bruker ansvarlig for oppbevaringstid og -betingelser før bruk, vanligvis ikke lenger enn 24 timer ved 15 ºC til 25 C, hvis ikke åpning og fortynning er utført under kontrollerte og validerte aseptiske forhold. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevar ampullene i ytteresken for å beskytte mot lys. Skal ikke oppbevares i kjøleskap eller fryses. 6.5 Emballasje (type og innhold) Ampuller av klart, fargeløst type I glass innholdende 5 ml injeksjons-/infusjonsvæske, oppløsning i pakninger med 1, 5 eller 10 ampuller. Flerpakninger: 5 x 1, 10 x 1, 2 x 5, 5 x 5, 10 x 5, 3 x 10 og 10 x 10 Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Skal ikke brukes dersom oppløsningen er blitt grønn. Oppløsningen skal inspiseres visuelt før bruk. Kun klare og fargeløse til svakt gule oppløsninger uten partikler i uskadede beholdere skal brukes. Kun til engangsbruk. Ikke anvendt legemiddel bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 8
Kontinuerlig infusjon og bruk av minipumpe og/eller sprøytedriver Valg av minipumpe og/eller sprøytedriver som skal brukes, og nødvendige doseringsinnstillinger, bestemmes av legen i samsvar med pasientens behov. Dacepton 10 mg/ml er kompatibelt med natriumkloridoppløsning 0,9 % (9 mg/ml). 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN EVER Neuro Pharma GmbH A-4866 Unterach Østerrike 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 11-8741 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 22.08.2012 Dato for siste fornyelse: 9.6.2016 10. OPPDATERINGSDATO 02.11.2016 9