1. LEGEMIDLETS NAVN Methotrexate Teva 100 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Metotreksat 100 mg/ml For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Konsentrat til infusjonsvæske 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Ved akutt leukemi, høymaligne lymfomer, bensarkom, maligne trofoblastsvulster. Metastaserte svulster, særlig brystkreft og plateepitelsvulster i lunge-, hode- og halsregionen. Høydosebehandling ved akutt leukemi hos barn, høymaligne lymfomer, bensarkomer, enkelte plateepitelkarsinomer i halsregionen og bronkialcancer. Profylakse mot CNS-affeksjon ved akutt leukemi og høymaligne lymfomer. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Metotreksat må bare foreskrives av leger som har kjennskap til preparatets egenskaper og virkningsmåte. Vanligvis i kombinasjonsterapi. Ved akutt leukemi brukes ofte peroral vedlikeholdsbehandling. Ellers foretrekkes parenteral dosering, som kan gis i.v. og intraarterielt. Dosen beregnes pr. m 2 kroppsoverflate. Ved nedsatt nyre- og benmargsfunksjon (f.eks. hos eldre), hos pasienter som tidligere er strålebehandlet mot større deler av benmargen, og til pasienter som har fått langvarig kjemoterapi eller har uttalt benmargsinfiltrasjon (metastaser) doseres med forsiktighet. Metotrexat kan retineres ekstracellulært i pleuravæske, ascites og store tumormasser. Dette kan virke som et reservoar for metotrexat og føre til høye plasmakonsentrasjoner i lang tid og derved store bivirkninger. Antidot (kalsiumfolinat) må gis ved metotrexatdoser overstigende 100 mg. Høydosebehandling defineres som doser > 1000 mg. Doseringen er individuell og varierer innen meget vide grenser. Høydoseterapi gis vanligvis som infusjon i løpet av 24 timer. Slik behandling forutsetter tilførsel av kalsiumfolinat samt mulighet for måling av metotrexatkonsent-rasjonen i serum. Akutt lymfatisk leukemi: Barn: Avhengig av risikogruppe gis inntil 8000 mg/m 2 kroppsoverflate i.v. Voksne: 500 mg/m 2 kroppsoverflate gis 2 ganger i løpet av induksjonsfasen. Brystkreft, plateepitelsvulster i lunge-øre-, nese-og halsregionen: Gis i.v. i kombinasjonsterapi ofte i doser på 30-50 mg/m 2. Osteogent sarkom: Kan gis i.v. i doser fra 60-12000 mg/m 2. Maligne lymfomer: Individuell dosering avhengig av risikogruppe. Trofoblast tumores: Inntil 1000 mg/m 2 kombinert med andre cytostatika med 7-14 dagers intervall. Det gis ytterligere 2 kurer etter at HCGverdiene er normalisert. Eldre- På grunn av nedsatt lever- og nyrefunksjon og reduserte folatlagre bør metotrexat brukes med ekstrem forsiktighet til eldre pasienter. En dosereduksjon bør vurderes og disse pasientene bør monitoreres tett for tidlige tegn på toksisitet. 4.3 Kontraindikasjoner Lever, nyre- eller benmargsskade. Reumatoide lungeforandringer eller lungesykdom. Kjent overfølsomhet for metotreksat. Amming. Alkoholisme Ved høydosebehandling: Nedsatt nyrefunkjson, ascites og omfattende pleuraeskudat. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Dødsfall har blitt rapportert ved bruk av metotreksat i behandling av malignitet, det bør derfor kun brukes ved livstruende neoplastiske sykdommer. Metotreksat bør brukes med ekstrem forsiktighet til pasienter med nyresvikt, magesår, ulcerøs kolitt, ulcerøs stomatitt, diaré og også til unge barn og eldre. Symptomer på gastrointestinal toksisitet, vanligvis først manifestert som diaré og ulcerøs stomatitt, gjør det nødvendig å avbryte behandlingen. Hvis ikke, kan det forekomme hemoragisk enteritt og død på grunn av intestinal perforering. Dersom det oppstår oppkast, diaré eller stomatitt som resulterer i dehydrering, bør metotreksat avbrytes inntil bedring.
Som for andre cytostatika kan metotrexat indusere tumor lysis syndrom hos pasienter med hurtigvoksende tumorer. Passende støttende og farmakologiske tiltak kan forebygge eller lindre denne tilstanden. Alvorlige, noen ganger fatale hudreaksjoner som Stevens-Johnson syndrom, toksisk epidermal nekrolyse (Lyell s syndrom) og erythema multiforme har blitt rapportert etter noen dager etter administrering av en enkelt eller flere doser av metotreksat. Lungesymptomer og tegn som for eksempel en tørr ikke-reproduktiv hoste, feber, hoste, brystsmerter, dyspné, hypoksemi og et infiltrat sett ved lungerøntgen, eller en ikke-spesifikk pneumonitt, kan også være indikasjon på en potensiell farlig lesjon, og kreve avbrudd av behandlingen og en grundig undersøkelse. Lungelesjoner kan forekomme ved alle doser. Metotreksatindusert lungesykdom kan oppstå på ethvert tidspunkt av behandlingen, og har blitt rapportert ved doser så lave som 7,5 mg/uke. Det er ikke alltid fullstendig reversibelt. Det er behov for å ekskludere infeksjon (inkludert pneumonia). Den immunologiske responsen ved samtidig vaksinasjon kan bli nedsatt da metotreksat har en noe immunosuppressiv aktivitet. En kraftig reaksjon kan bli resultatet av samtidig bruk av en levende vaksine, og dette er derfor vanligvis ikke anbefalt. Det har vært rapportert disseminerte vaksineinfeksjoner etter koppervaksinering hos pasienter som fikk metotrexatbehandling. Metotrexat kan forårsake hepatotoksisitet, leverfibrose og cirrhose, men vanligvis kun etter langvarig bruk. Behandling bør ikke startes opp eller bør avbrytes dersom enhver unormal leverfunksjons test er tilstede eller utvikles under behandling. Akutt forhøyede verdier av leverenzymer sees ofte. Disse er vanligvis forbigående og asymptomatiske og synes ikke å være prediktive for påfølgende leversykdom. Vedvarende leverabnormiteter og/eller reduksjon av serumalbumin kan være indikatorer på alvorlig levertoksisitet. Leverbiopsi etter vedvarende bruk viser ofte histologiske endringer, og fibrose og cirrhose har blitt rapportert. Malignt lymfom kan forekomme hos pasienter som får lavdose metotreksat. I slike tilfelle må behandling avbrytes. Dersom ikke lymfomet viser tegn på spontan regresjon er det nødvendig med oppstart av annen cytostatikabehandling. Folatmangel kan øke toksisiteten av metotreksat. Lever- og nyrefunksjonstester bør utføres før og under behandlingen og røntgen thorax bør tas før behandlingen starter. Full blodstatus bør kontrolleres minst en gang i uken og særlig bør senkning i antall leukocytter overvåkes. Ved tegn til leukopeni bør behandlingen avsluttes eller dosen reduseres. Benmargsbiopsi bør utføres ved behov. Lungefunksjonstester kan være hensiktsmessig ved mistanke om metotreksatindusert lungesykdom. Metotreksat bør brukes med stor forsiktighet når det foreligger aktiv infeksjon. Metotreksat har immunosuppressiv aktivitet og kan føre til alvorlige eller fatale infeksjoner. Høydosebehandling: Plasmakonsentrasjonen av metotreksat bør bestemmes regelmessig. Høydosebehandling skal alltid kombineres med kalsiumfolinat (antidot) som doseres individuelt. Når metotreksat gis i høye doser bør det sørges for en alkalisk diurese med høy væskegjennomstrømning. Dette er et forebyggende tiltak mot utfelling av metotrexat eller dens metabolitter i de renale tubuli. Evaluering av mental evne med spesifikke kognitive tester er nødvendig for å oppdage tidlige tegn på kognitiv svikt. Metotreksat gitt sammen med strålebehandling kan gi økt risiko for bløtdels- og benvevsnekroser. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon NSAID NSAID hemmer renal prostaglandisyntese og derved renal gjennomblødning og den tubulære sekresjonen av metotreksat, noe som gir økt toksisitet. Ved høydosebehandling bør kombinasjonen unngås. Ved lavdosebehandling bør forsiktighet utvises og nyrefunksjonen kontrolleres, som hovedregel bør kombinasjonen unngås. Penicilliner Penicilliner kan hemme den tubulære sekresjonen av metotreksat og gi økt toksisitet. Probenecid Probenecid kan hemme den tubulære sekresjonen av metotreksat og gi økt toksisitet. Protonpumpehemmere Protonpumpehemmere kan hemme den tubulære sekresjonen av metotreksat og gi økt toksisitet.
Andre potensielle hepatotoksiske midler Pasienter som får samtidig behandling med metotreksat og andre potensielle hepatotoksiske midler (for eksempel alkohol, leflunomid, azatioprin, sulfasalazine) bør monitoreres tett for mulig økt risiko for hepatotoksisitet. Legemidler med høy plasmaproteinbinding Legemidler med høy grad av plasmaproteinbinding (slike som salicylater, sulfonamider, tetracykliner, fenytoin, p-aminobenzosyre)kan fortrenge metotreksat som er proteinbundet i stor grad, og øke potensialet for toksisitet ved samtidig administrering. Folatantagonister Det har blitt rapportert sjelden at bruk av folatantagonister for eksempel trimetoprim, cotrimoxazol samtidig med metotreksat kan gi benmargssuppresjon. Orale antibiotika og ikke-absorberbare bredspektrede antibiotika Orale antibiotika, slike som tetracykliner og ikke-absorberbare bredspektrede antibiotika kan nedsette intestinal absorpsjon av metotreksat eller interferere med den enterohepatiske sirkulasjonen ved å hemme tarmfloraen og undertrykke den bakterielle metabolismen av metotreksat. Salisylsyrederivater Salisylsyrederivater kan hemme den tubulære sekresjonen av metotreksat og gi økt toksisitet. Teofyllin Metotreksat kan hemme metabolismen av teofyllin. Ved samtidig behandling bør plasmakonsentrasjonen av teofyllin følges og dosen eventuelt reduseres. Trimetoprim/sulfametoxazol Behandling med trimetoprim/sulfametoxazol etter metotreksatbehandling har i sjeldne tilfeller forårsaket akutt megaloblastisk pancytopeni. Retinoider Pasienter på samtidig behandling med metotreksat og etretinat eller andre retinoider bør overvåkes nøye på grunn av mulig økt risiko for hepatotoksisitet. Cisplatin Cisplatin og metotreksat hemmer hverandres renale sekresjon. Strålebehandling Metotreksat gitt sammen med strålebehandling kan gi økt risiko for bløtdels- og benvevsnekroser. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet: Metotreksat er embryotoksisk og kan indusere abort. Det er også rapportert om misdannelser hos barn født etter metotreksatbehandling i første trimester. Fertile kvinner bør ikke starte med metotreksat før graviditet er utelukket.meotreksat må ikke brukes under graviditet. Amming:Metotreksat går over i morsmelk. Det er mulig at barn som ammes kan skades. Metotreksat må ikke brukes under amming (se pkt. 4.3 Kontraindikasjoner). Fertilitet Metotreksat påvirker spermatogenesen, og derfor bør pasienter som får metotreksat og deres partnere gis passende råd. Befruktning bør unngås i minst 6 måneder etter at behandling med metotreksat er stoppet. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Legemidlet antas ikke å påvirke evnen til å kjøre bil eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger Bivirkningsfrekvens og alvorlighetsgrad er avhengig av tilført dose, eksposisjonstid og administreringsmåte. Tilførsel av kalsiumfolinat etter høydosebehandling med metotrexat motvirker eller reduserer de fleste bivirkninger. Ved tegn til leukopeni anbefales det at behandlingen midlertidig avsluttes. Vanlige: (> 1/100) Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet: Sykdomsfølelse, tretthet, frysninger, feber og hodepine, svimmelhet, mukositt. Sykdommer i blod og lymfatiske organer: Benmargshemming i form av leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni og anemi, selv ved lave doser.benmargs-depresjon, pancytopeni Gastrointestinale sykdommer: Stomatitt særlig ved høydosebehandling, kvalme, oppkast, anoreksi og diaré. Hud- og underhudssykdommer: Utslett ved høydosebehandling i form av erytem, urtikaria, Alopeci (håravfall). Nevrologiske sykdommer: Kjemisk araknoiditt, subakutt neurotoksisitet, nekroserende demyliniserende, leukoencefalopati.
Sykdommer i lever og galleveier: Enkeltinjeksjoner kan medføre forbigående stigning av transaminasenivået i serum. Hepatitt ved høydosebehandling. Sykdommer i nyre og urinveier: Nedsatt nyrefunksjon særlig ved høydosebehandling. Sykdommer i respirasjonsorganer: interstitiell pneumonitt Infeksiøse og parasittære sykdommer: Infeksjoner, herpes zoster, pneumoni Mindre Gastrointestinale sykdommer: Gastrointestinale blødninger, ulcerasjoner og enteritt. vanlige: Hud- og underhudssykdommer:. Reaktivering av fototoksisitet ved høydosebehandling, Kløe, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom), Sykdommer i lever og galleveier: Ved lave metotreksatdoser gitt hyppigere enn 12 dager per måned kan irreversibel fibrose og cirrhose oppstå. Ved lave metotreksatdoser gitt sjeldnere enn 12 dager per måned kan langvarig transaminasestigning uten leverpåvirkning oppstå.redusert serumalbumin Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett: Osteoporose, Artralgi/myalgi Nevrologiske sykdommer: Epileptiske anfall og hodepine ved høydoseterapi. Hemiparese Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer: Fertilitetsforstyrrelser som defekt oogenose og spermatogenese, forbigående oligospermi, menstruasjonsforstyrrelser og infertilitet. Sykdommer i nyre og urinveier: Nedsatt nyrefunksjon ved konvensjonelle doser, Nefropati Øyesykdommer: Konjunktivitt. Forstyrrelser i immunsystemet: Allergiske reaksjoner. Immunosuppresjon. Stoffskifte- og ernærings-betingede sykdommer: Diabetes Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster og polypper): Lymfom Infeksiøse og parasittære sykdommer: Opportunistiske infeksjoner, inkludert fatale infeksjoner Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum: Pulmonell fibrose, pneumonit med ikke produktiv hoste. Sjeldne Karsykdommer: Vaskulitt i hender og føtter. Perikarditt, perikardiell effusjon, hypotensjon, tilfeller av tomboemboli, Tromboembolske (< hendelser (arteriell trombose, cerebral trombose, dyp venetrombose,lungeemboli,) Nevrologiske sykdommer parese, hemmet taleevne, 1/1000) inkludert dysartri og afasi Hud- og underhudssykdommer: Økt pigmentering, akne, ekkymose Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer:, Redusert libido, impotens. Infeksiøse og parasittære sykdommer: Sepsis Psykiatriske lidelser: humørendringer, Depresjon og konfusjon Øyesykdommer: Synsforstyrrelser, sløret syn Gastrointestinale sykdommer: Gingivitt, melena, enteritt Lungesykdom forårsaket av metotreksat er en potensielt farlig komplikasjon som kan oppstå når som helst under behandlingen. Denne bivirkningen er blitt rapportert ved så små doser som 7,5 mg per uke, og er ikke alltid fullstendig reversibel. Symptomer fra lungene kan bety at behandlingen må avsluttes og at en grundig lungeundersøkelse bør gjennomføres. Dødsfall har forekommet. Nevrologiske sykdommer:cns-bivirkninger er vanligst og alvorligst etter intratekal tilførsel. Kjemisk araknoiditt kan opptre noen timer etter slik tilførsel og kjennetegnes av hodepine, ryggsmerter, brekning, feber og pleocytose i cerebrospinalvæsken lignende den ved bakteriell meningitt. Kjemisk araknoiditt forsvinner gjerne etter noen dager. Subakutt neurotoksisitet av metotreksat, vanligvis etter hyppig gjentatt intratekal tilførsel, påvirker hovedsakelig motoriske funksjoner i hjerne og ryggmarg. Paraplegi, tetraplegi, dysfunksjon i cerebellum, kranial nerveparalyse og krampe kan forekomme. Nekrotiserende demyliniserende leukoencefalopati, som kan oppstå måneder eller år etter påbegynt intratekal behandling. Tilstanden kjennetegnes av progressiv neurologisk forverring med snikende forløp. Til slutt kan alvorlig demens, dysartri, ataksi,spastisitet, kramper og koma opptre. Leukoencefalopati utvikles først og fremst ved store intratekale doser metotreksat kombinert med kranial stråleterapi og/eller systemisk tilført metotreksat. 4.9 Overdosering I følge erfaring etter markedsføring har overdosering av metotreksat vanligvis forekommet ved oral og intratekal administrering, selv om intravenøs og intramuskulær overdosering også er rapportert. Akutt overdosering med metotreksat vil føre til alvorlig myelosuppresjon og gastrointestinal toksisitet med anoreksi, progressivt vekttap og blodig diaré. Antidot: Kalsiumfolinat. Kalsiumfolinat bør gis så snart som mulig, helst innen den første timen, i doser som er lik eller større enn metotreksatdosen. Når tidsintervallet mellom administreringen av metotreksat og oppstart av kalsiumfolinat øker, reduseres kalsiumfolinats effekt på å motvirke toksisitet. Monitoringen av serumkonsentrasjon av metotreksat er essensiell for å bestemme den optimale dose og behandlingsvarighet av kalsiumfolinat. Ved massiv overdosering kan adekvat væsketilførsel og urinalkalisering være nødvendig for å hindre utfelling av legemidlet og/eller dets metabolitter i nyretubuli. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Cytostatikum. Folsyreanalog. ATC-kode: L01B A01. Virkningsmekanisme: Inhiberer enzymet dihydrofolatreduktase som omdanner folsyre til tetrahydrofolat. Reduserte folater er nødvendige for å
overføre 1-karbon-enheter i en rekke forskjellige biokjemiske reaksjoner, som f.eks. DNA og RNA, og er nødvendig for celledeling. Metotrexat tas opp i cellen via samme transportsystem som folatene, og virker derfor også ved å konkurrere om transportsystemet inn i cellen. Meget høye doser metotrexat kan gis fordi man kan oppheve effekten ved å gi kalsiumfolinat. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Distribusjon: Fordeles lett til vevene. Maks. serumkonsentrasjon 0,5-1 time etter i.v. tilførsel. Proteinbinding: Ca. 50%. Fordeling: Høyest konsentrasjon i nyre, galleblære, milt, lever og hud. Ved konvensjonell dosering, i liten grad til cerebrospinal-væsken, ved høydosebehandling overgang til cerebrospinalvæsken. Eliminasjon: Halveringstid: Trefasisk: 0,75 time, 2-3 timer og 10 timer. Den første halveringstiden reflekterer distribusjonsfasen, den andre primært renal clearance. Den terminale halveringstiden skyldes enterohepatisk resirkulasjon og inntrer 6-24 timer etter konvensjonell dosering og 30-48 timer etter høydose. Utskillelse:Ved lav dose utskilles ca. 90% uomdannet i urinen i løpet av 24 timer. Ved høydosebehandling utskilles 7-30% som 7-OH-metotrexat i urinen, en metabolitt med relativ liten aktivitet. Den har lav løslighet og kan være medvirkende årsak til metotrexats nefrotoksisitet. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata I toksisitesstudier i dyr var hovedmålorganene det hemolymfopoetiske system, magetarmsystemet, lunger, lever, nyrer, testikler og hud. Metotreksat var genotoksisk i flere in vivo og in vitro forsøk. Metotreksat var toksisk for reproduksjonsorganene i hanndyr og embryotoksisk og teratogent i mus, rotter og kaniner. Ingen karsinogene effekter er funnet i dyrestudier. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Natriumhydroksid og vann til injeksjonsvæsker. 6.2 Uforlikeligheter Kan fortynnes med natriumklorid 9 mg/ml infusjonsvæske og glukose 50 mg/ml infusjonsvæske. Blandingen bør skje aseptisk. 6.3 Holdbarhet 30 måneder for 100 mg/ml Hetteglassene er ikke tilsatt konserveringsmiddel, og er beregnet til engangsbruk. Eventuell overskytende oppløsning eller oppløsning med utfelt substans kasseres. På grunn av faren for mikrobiell kontaminasjon bør bruksferdig oppløsning benyttes snarest mulig etter tilberedning. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Lysfølsom, oppbevares i kartongen i mellom 15-25 o C, beskyttet mot lys. Ferdig tilberedte infusjonsblandinger skal av mikrobiologiske årsaker benyttes innen 12 timer, når blandingen er gjort på avdelingen. Hvis blandingen er gjort på apotek i LAF-benk og deretter oppbevart i kjøleskap er holdbarhetstiden 24 timer. 6.5 Emballasje (type og innhold) Hetteglass: 10 ml, 50 ml, 10x10 ml, 10x50 ml 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Konsentrat til infusjonsvæske 100 mg/ml må fortynnes før bruk. Kan direkte tilsettes intravenøs infusjon. Beskyttelsestiltak ved tilberedning 1. Benytt om mulig alltid avtrekksskap ved arbeid med Methotrexate Teva. Benytt hansker og beskyttelsesfrakk. Er ikke avtrekksskap tilgjengelig benyttes også munnbind og vernebriller. 2. Brukte flasker, kanyler, sprøyter etc. skal ansees som risikoavfall og kastes i beholdere merket Risikoavfall. Avfallet bør behandles etter gjeldende rutiner for risikoavfall. 3. Følg nedenstående retningslinjer hvis søl av Methotrexate Teva skulle oppstå: beskyttelsesklær tas på hvis dette ikke alllerede er gjort (se punkt 1) knust glass behandles som risikoavfall (se punkt 2) søl tørkes opp med et absorberende materiale, som behandles som risikomateriale. kontaminerte flater skylles grundig med rikelig mengder kaldt vann og tørkes deretter av. Tørkematerialet behandles som risikoavfall. 4. Ved søl på huden, skyll med store mengder rennende kaldt vann og vask deretter grundig med såpe og vann. Kontakt lege ved bestående besvær. 5. Ved søl i øynene skyll omhyggelig med store mengder vann. Oppsøk øyelege umiddelbart.
7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Teva Sweden AB, Box 1070, 251 10 Helsingborg, Sverige. 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 6997 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE 26.03.1985 / 08.05.2009 10. OPPDATERINGSDATO 16.04.2013