Antidot etter høydose metotreksat. I kombinasjon med fluorouracil til behandling av colorektalcancer i avansert stadium.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Calciumfolinate Teva 10 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Kalsiumfolinat tilsvarende folinsyre10 mg/ml For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Injeksjonsvæske, oppløsning 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Antidot etter høydose metotreksat. I kombinasjon med fluorouracil til behandling av colorektalcancer i avansert stadium. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Avhengig av metotreksatdose. Første dose gis normalt 24 timer etter påbegynt metotreksatbehandling. Vanlig dosering er 15 mg hver 6. time gitt 10 ganger. De første doser gis vanligvis langsomt i.v., senere kan peroral dosering gis. Serumnivået av metotreksat bør følges, spesielt ved mistanke om forsinket eliminasjon. Dersom serumnivået av metotreksat 24 timer etter tilførselen overstiger 2 x 10-5 M eller om den etter 48 timer overstiger 2 x 10-6 M, skal dosen kalsiumfolinat økes og gis som langsom i.v. infusjon. Om serumkonsentrasjonen av metotreksat etter 72 timer overstiger 2 x 10-7 M, skal ytterligere 4 doser kalsiumfolinat á 15 mg gis hver 6. time, enten peroralt, i.m. eller i.v. Kalsiumfolinat bør gis til metotreksatkonsentrasjonen er lavere enn 5 x 10-8 M. Ved overdosering av metotreksat bør kalsiumfolinat tilføres parenteralt, og dosen bør være like stor som den tilførte metotreksatdosen. Behandlingen bør starte innen 1 time etter forgiftningen. Ved behandling med kalsiumfolinat/5-fluorouracil: Kalsiumfolinat gis i en dose av 200 mg per m 2 kroppsflate som langsom intravenøs injeksjon i minst 3 minutter fulgt av 5-fluorouracil 370 mg per m 2 kroppsflate gitt som intravenøs injeksjon. Behandlingen gjentas daglig i 5 dager. Femdagersbehandlingen kan gis med 4 ukers (28 dager) intervall i 2 omganger og siden med 4-5 ukers (28-35 dager) intervall om pasienten har kommet seg fra foregående behandlings toksiske effekter. Dosen av 5-fluorouracil bør justeres i forhold til hvordan pasienten tolererte den foregående behandlingen. Kalsiumfolinat-dosen behøver ikke justeres. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor kalsiumfolinat eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Pernisiøs anemi eller andre anemier som skyldes vitamin B12-mangel. For bruk av kalsiumfolinat i kombinasjon med metotreksat eller 5-fluorouracil under graviditet og amming, se pkt. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming og preparatomtaler for legemidler som inneholder metotreksat og 5-fluorouracil.

2 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Kalsiumfolinat skal kun gis som intramuskulær eller intravenøs injeksjon og må ikke gis intratekalt. Generelt Kalsiumfolinat skal kun brukes i kombinasjon med metotreksat eller 5-fluorouracil under oppfølging av lege med erfaring i bruk av kjemoterapi ved cancer. Kalsiumfolinatbehandling kan maskere pernisiøs anemi og andre anemier som skyldes vitamin B12- mangel. Mange cytotoksiske legemidler direkte eller indirekte hemmere av DNA-syntesen fører til makrocytose (hydroksykarbamid, cytarabin, merkaptopurin, tioguanin). Slik makrocytose bør ikke behandles med folinsyre. Hos epilepsipasienter som behandles med fenobarbital, fenytoin, primidon og suksinimider er det en risiko for økt anfallsfrekvens grunnet reduksjon i plasmakonsentrasjon av antiepileptika. Klinisk monitorering, eventuelt monitorering av plasmakonsentrasjonen og om nødvendig, tilpasning av dosen av det antiepileptiske legemidlet under kalsiumfolinatbehandlingen og etter seponering, anbefales (se også pkt. 4.5 Interaksjoner). Kalsiumfolinat/5-fluorouracil Kalsiumfolinat kan forsterke den toksiske risikoen av 5-fluorouracil, særlig hos eldre eller svekkede pasienter. De vanligste manifestasjonene er leukopeni, mukositt, stomatitt og/eller diaré, som kan være dosebegrensende. Når kalsiumfolinat og 5-fluorouracil brukes i kombinasjon, må 5- fluorouracildosen reduseres mer ved toksisitet enn hvis 5-fluorouracil brukes alene. Kombinasjonsbehandling med 5-fluorouracil/kalsiumfolinat bør verken startes eller vedlikeholdes hos pasienter med symptomer på gastrointestinal toksisitet, uavhengig av alvorlighetsgraden, inntil alle symptomer er fullstendig borte. Siden diaré kan være et tegn på gastrointestinal toksisitet må pasienter med diaré monitoreres nøye inntil symptomene er fullstendig borte, fordi en rask klinisk svekkelse med døden til følge kan forekomme. Hvis diaré og/eller stomatitt forekommer, anbefales det å redusere dosen med 5-fluorouracil inntil symptomene er fullstendig borte. Særlig eldre og pasienter med lav fysisk kapasitet grunnet sykdom, er utsatt for denne type toksisitet. Derfor bør det utvises spesiell forsiktighet når disse pasientene behandles. Hos eldre pasienter og pasienter som har fått preliminær strålebehandling anbefales det å begynne med en redusert dose 5-fluorouracil. Kalsiumfolinat/metotreksat Se preparatomtalen for metotreksat for spesifikke opplysninger om reduksjon av metotreksattoksisitet. Kalsiumfolinat har ingen effekt på ikke-hematologisk toksisitet av metotreksat slik som nefrotoksisitet etter utfelling av metotreksat og/eller metabolitten i nyrene. Pasienter som opplever forsinkelse i første del av metotreksateliminasjon vil sannsynligvis utvikle reversibel nyresvikt og alle toksiske reaksjoner assosiert med metotreksat (se preparatomtalen for metotreksat). Eksisterende eller metotreksatindusert nyresvikt er potensielt assosiert med forsinket ekskresjon av metotreksat og kan øke behovet for høyere doser eller forlenget bruk av kalsiumfolinat. For høye kalsiumfolinatdoser må unngås siden det kan svekke antitumoraktiviteten av metotreksat, særlig tumor i CNS hvor kalsiumfolinat akkumuleres etter gjentatte behandlinger. Resistens overfor metotreksat som et resultat av nedsatt membrantransport tyder også på resistens for folinsyrebehandling siden begge legemidlene deler samme transportsystem.

3 Utilsiktet overdosering med folatantagonister, som f.eks. metotreksat, krever øyeblikkelig hjelp. Når tiden mellom metotreksatadministrasjonen og kalsiumfolinatbehandlingen øker, avtar den antitoksiske effekten av kalsiumfolinat. Muligheten for at pasienten tar andre legemidler som interagerer med metotreksat (som f.eks. legemidler som kan interferere med metotreksateliminasjonen eller binding til serumalbumin) bør alltid vurderes når unormale laboratorieverdier eller klinisk toksisitet observeres. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Kalsiumfolinat bør ikke gis sammen med folsyreantagonister (f.eks. sulfonamider (som sulfadiazin og sulfametoksazol), trimetoprim og pyrimetamin) ettersom effekten av folsyreantagonistene da enten reduseres eller fullstendig nøytraliseres. Kalsiumfolinat kan redusere effekten av antiepileptika: fenobarbital, primidon, fenytoin og suksinimider, og kan øke anfallsfrekvensen (en nedsatt plasmakonsentrasjon av enzyminduserende antikonvulsiva kan observeres fordi den hepatiske metabolismen øker siden folat er en av kofaktorene) (se også pkt. 4.4 og 4.8). Samtidig behandling med kalsiumfolinat og 5-fluorouracil har vært vist å øke effekten og toksisiteten av 5-fluorouracil (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.8). 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Det er ingen tilstrekkelige og velkontrollerte kliniske studier utført på gravide eller ammende kvinner. Det er ikke utført formelle reproduksjonstoksiske studier på dyr med kalsiumfolinat. Det er ingen indikasjon på at folsyre induserer skadelige effekter hvis det gis under svangerskapet. Under graviditet skal metotreksat kun gis hvis absolutt nødvendig, og hvis fordelen av behandlingen av moren oppveier den mulige skaden på fosteret. Gjennomføres behandling med metotreksat eller andre folatantagonister til tross for graviditet og amming, er det ingen begrensninger i bruken av kalisumfolinat for å redusere toksisitet eller motvirke effektene. Bruk av 5-fluorouracil er vanligvis kontraindisert under graviditet og amming; dette gjelder også for kombinasjonen kalsiumfolinat og 5-fluorouracil. Se preparatomtaler for legemidler som inneholder metotreksat, andre folatantagonister og 5- fluorouracil. Amming Det er ukjent om kalsiumfolinat blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Kalsiumfolinat kan brukes under amming hvis det anses nødvendig i forhold til den terapeutiske indikasjonen. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Legemidlet antas ikke å påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Bivirkninger forbundet med kalsiumfolinat, er angitt nedenfor etter organklassesystem og frekvens. Frekvenser er definert som: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til < 1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100), sjeldne ( 1/ til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000) og ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Forstyrrelser i immunsystemet

4 Svært sjeldne: allergiske reaksjoner inkludert anafylaktoide/anafylaktiske reaksjoner og urtikaria. Psykiatriske lidelser Sjeldne: insomnia, agitasjon og depresjon etter høye doser. Gastrointestinale sykdommer Sjeldne: gastrointestinale sykdommer etter høye doser. Nevrologiske sykdommer Sjeldne: økt anfallsfrekvens hos epileptikere (se også pkt. 4.5). Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Mindre vanlige: feber har vært observert etter administrasjon av kalsiumfolinat oppløsning for injeksjon. Kombinasjonsbehandling med 5-fluorouracil: Generelt er sikkerhetsprofilen avhengig av det anvendte regimet for 5-fluorouracil på grunn av økning i 5-fluorouracil-indusert toksisitet: Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Ikke kjent: Hyperammonemi Sykdommer i blod og lymfatiske organer Svært vanlige: benmargssvikt, inkludert dødelige tilfeller Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Svært vanlige: mukositt, inkludert stomatitt og cheilitt. Dødsfall har forekommet som følge av mukositt. Hud- og underhudssykdommer Vanlige: palmar-plantar erytrodysestesi Månedlige regimer: Gastrointestinale sykdommer Svært vanlige: oppkast og kvalme Ingen økning av annen 5-fluorouracil-indusert toksisitet (f.eks. nevrotoksisitet). Ukentlige regimer: Gastrointestinale sykdommer Svært vanlige: diaré med høyere grad av toksisitet og dehydrering, som resulterer i sykehusinnleggelse for behandling, og til og med død. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod 4.9 Overdosering

5 Det er ingen rapporter på sekvele hos pasienter som har fått signifikant større doser kalsiumfolinat enn anbefalt. For store doser kalsiumfolinat kan likevel nøytralisere den kjemoterapeutiske effekten av folsyreantagonister. Forekommer overdoser av kombinasjonen 5-fluorouracil og kalsiumfolinat skal instruksjonen for overdosering ved 5-fluorouracil følges. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antidot, folsyrederivat. ATC-kode: V03A F03. Virkningsmekanisme/farmakodynamiske effekter Kalsiumfolinat er et salt av folininsyre. Folininsyre består av en blanding av diastereoisomerene av 5- formyltetrahydrofolsyre. Substansen opphever virkningen av folsyreantagonister som metotreksat, trimetoprim og pyrimetamin. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Distribusjon Distribueres til alle vev, med høyest konsentrasjon i cerebrospinalvæsken. Biotransformasjon Kalsiumfolinat metaboliseres i tarmmucosa til 5-metyltetrahydrofolat som er den aktive metabolitt. Eliminasjon Utskilles i urin. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Ingen prekliniske data av sikkerhetsmessig betydning foreligger. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Natriumklorid, natriumhydroksid, saltsyre, vann til injeksjonsvæsker 6.2 Uforlikeligheter Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt Holdbarhet 2 år. Etter anbrudd er holdbarhet høyst 12 timer ved romtemperatur eller 24 timer ved kald lagring. Ferdig tilberedt injeksjonsvæske: Produktet er stabilt i 24 timer etter blanding med fysiologisk saltvann, Ringers oppløsning til injeksjon, 5% og 10% glukoseoppløsning til injeksjon. 6.4 Oppbevaringsbetingelser

6 Oppbevares i kjøleskap (2 C - 8 C). Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen for å beskytte mot lys. 6.5 Emballasje (type og innhold) Hetteglass med klorbutylgummi-kork og aluminiumsforsegling. Enkeltpakninger: 5 ml, 10 ml, 20 ml, 30 ml og 100 ml. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Teva Sweden AB, Helsingborg, Sverige 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 19. oktober OPPDATERINGSDATO