PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Ketesse 50 mg/2 ml, injeksjonsvæske, oppløsning eller konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver ampulle på 2 ml inneholder: deksketoprofen 50 mg (som deksketoprofentrometamol). Hver ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder deksketoprofen 25 mg (som deksketoprofentrometamol). Hjelpestoffer med kjent effekt: 100 mg etanol (96 prosent) og 4,0 mg natriumklorid. For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Injeksjonsvæske, oppløsning eller konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning. Klar og fargeløs oppløsning. ph (7,0-8,0) Osmolaritet (270-328 mosmol/l) 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Symptomatisk behandling av akutte, moderate til sterke smerter, når oral administrasjon ikke er egnet, som ved postoperative smerter, nyrekolikk og smerter i korsryggen. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Voksne: Anbefalt dose er 50 mg hver 8.-12. time. Ved behov kan dette gjentas hver 6. time. Total døgndose bør ikke overskride 150 mg. Ketesse er tiltenkt korttidsbruk, og behandlingen må begrenses til den akutte symptomatiske perioden (ikke over 2 dager). Pasienter bør settes på oral analgetisk behandling når det er mulig. Bivirkninger kan begrenses ved bruk av laveste effektive dose i kortest mulig tid som kreves for å kontrollere symptomene (se pkt. 4.4). Ved moderate til alvorlige postoperative smerter kan Ketesse brukes i kombinasjon med opioidanalgetika, hvis indisert, i samme anbefalte doser som hos voksne (se pkt. 5.1). Pediatrisk populasjon: Sikkerhet og effekt av Ketesse er ikke undersøkt hos barn og unge og er derfor ikke etablert for denne populasjonen. Ketesse bør ikke brukes hos barn og ungdom. Eldre:
Dosejustering er vanligvis ikke nødvendig hos eldre pasienter. På grunn av den fysiologiske reduksjonen i nyrefunksjon hos eldre pasienter, anbefales imidlertid en lavere dose ved lett nedsatt nyrefunksjon: 50 mg total døgndose (se pkt. 4.4). Nedsatt leverfunksjon: Dosen bør reduseres til 50 mg som total døgndose hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh grad 5-9), og leverfunksjonen bør overvåkes nøye (se pkt. 4.4). Ketesse skal ikke brukes hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh grad 10-15) (se pkt. 4.3). Nedsatt nyrefunksjon: Dosen bør reduseres til 50 mg som total døgndose hos pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 60-89 ml/min) (se pkt. 4.4). Ketesse skal ikke brukes hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 59 ml/min) (se pkt. 4.3). Administrasjonsmåte: Ketesse kan gis intramuskulært eller intravenøst: Intramuskulær bruk: innholdet i 1 ampulle (2 ml) Ketesse gis ved langsom injeksjon, dypt i muskelen. Intravenøs bruk: - Intravenøs infusjon: fortynnet oppløsning, tilberedt som beskrevet i pkt. 6.6, skal gis som en langsom intravenøs infusjon, som varer 10-30 minutter. Oppløsningen må alltid beskyttes mot naturlig dagslys. - Intravenøs bolus: ved behov kan innholdet i 1 ampulle (2 ml) Ketesse gis som en langsom intravenøs bolus i løpet av minst 15 sekunder. Instrukser vedrørende håndtering av preparatet: Når Ketesse gis intramuskulært eller som intravenøs bolus, skal oppløsningen injiseres omgående etter at den er trukket opp fra den fargede ampullen (se også pkt. 6.2 og 6.6). Ved administrasjon som intravenøs infusjon skal oppløsningen fortynnes aseptisk og beskyttes mot naturlig dagslys (se også pkt. 6.3 og 6.6). For instruksjoner vedrørende fortynning av legemidlet før administrering, se pkt. 6.6. 4.3 Kontraindikasjoner Ketesse må ikke gis i følgende tilfeller: - pasienter med overfølsomhet overfor virkestoffet, overfor andre NSAIDs, eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1. - pasienter hvor substanser med tilsvarende virkning (f.eks. acetylsalisylsyre og andre NSAIDs) utløser astmaanfall, bronkospasme, akutt rhinitt eller forårsaker nesepolypper, urticaria eller angionevrotisk ødem. - kjente fotoallergiske eller fototoksiske reaksjoner under behandling med ketoprofen eller fibrater. - pasienter med tidligere gastrointestinale blødninger eller perforasjon, forbundet med tidligere NSAID-behandling. - pasienter med aktivt magesår/blødning eller tidligere gastrointestinale blødninger, ulcerasjon eller perforasjon. - pasienter med kronisk dyspepsi. - pasienter som har andre aktive blødninger eller blødningsforstyrrelser. - pasienter med Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt. - pasienter med alvorlig hjertesvikt. - pasienter med moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 59 ml/min). - pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh grad 10-15).
- pasienter med blødningstendens og andre koagulasjonsforstyrrelser. - pasienter med alvorlig dehydrering (forårsaket av oppkast, diaré eller utilstrekkelig væskeinntak). - i tredje trimester av graviditet og i ammeperiode (se pkt. 4.6). Ketesse er kontraindisert ved nevraksial (intratekal eller epidural) administrasjon pga. etanolinnholdet. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Gis med forsiktighet til pasienter med allergiske tilstander i anamnesen. Bruk av Ketesse samtidig med NSAIDs, inkludert cyklooksygenase-2-selektive hemmere, bør unngås. Bivirkninger kan begrenses ved å bruke minste effektive dose i den korteste perioden som kreves for å kontrollere symptomer (se pkt. 4.2, og gastrointestinal og hjerte-karrisiko under). Gastrointestinal sikkerhet Gastrointestinalblødning, ulcerasjon eller perforasjon, som kan være fatalt, er rapportert med alle NSAIDs når som helst under behandling, med eller uten varselsymptomer eller anamnese med alvorlige gastrointestinale komplikasjoner. Hvis gastrointestinalblødning eller ulcerasjon oppstår hos pasienter som får Ketesse, skal behandlingen seponeres. Risikoen for gastrointestinalblødning, ulcerasjon eller perforation er høyere ved høye NSAID-doser, hos pasienter med sår i anamnesen, spesielt hvis komplisert ved blødning eller perforasjon (se pkt. 4.3), og hos eldre. Eldre har økt forekomst av bivirkninger av NSAIDs, spesielt gastrointestinalblødning og perforasjon som kan være fatalt (se pkt. 4.2). Disse pasientene bør starte behandlingen på laveste tilgjengelige dose. NSAIDs bør gis med forsiktighet til pasienter med gastrointestinal sykdom (ulcerøs kolitt, Crohns sykdom) i anamnesen da tilstanden kan forverres (se pkt. 4.8). Som med alle NSAIDs, må eventuell anamnese med øsofagitt, gastritt og/eller magesår sjekkes for å sikre komplett remisjon før oppstart av behandling med deksketoprofentrometamol. Pasienter med gastrointestinale symptomer eller gastrointestinal sykdom i anamnesen bør overvåkes for fordøyelsesforstyrrelser, spesielt gastrointestinalblødning. Kombinasjonsbehandling med forebyggende midler (f.eks. misoprostol eller protonpumpehemmere) bør vurderes hos disse pasientene, og også hos pasienter med behov for samtidig lavdose acetylsalisylsyre eller andre legemidler som kan øke gastrointestinal risiko (se under og pkt. 4.5). Pasienter med gastrointestinal toksisitet i anamnesen, spesielt hvis eldre, bør rapportere uvanlige abdominale symptomer (særlig gastrointestinalblødning), spesielt i tidlig fase behandlingen. Det bør utvises forsiktighet hos pasienter som samtidig får legemidler som kan øke risikoen for ulcerasjon eller blødning, som orale kortikosteroider, antikoagulantia som warfarin, selektive serotoninreopptakshemmere og hemmere av blodplateaggregasjon som acetylsalisylsyre (se pkt. 4.5). Renal sikkerhet Forsiktighet bør utvises hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Hos disse pasientene kan bruk av NSAID-preparater føre til forverret nyrefunksjon, væskeretensjon og ødem. Forsiktighet er også påkrevet hos pasienter som står på diuretika, eller er utsatt for å utvikle hypovolemi, fordi det medfører økt risiko for nyretoksisitet. Tilstrekkelig væskeinntak bør sikres under behandling for å hindre dehydrering og den mulige økte risikoen for nyretoksisitet. Som alle NSAIDs kan deksketoprofen øke urinstoff og kreatinin i plasma. Som andre prostaglandinsyntesehemmere kan deksketoprofen knyttes til bivirkninger i nyresystemet som kan medføre glomerulær nefritt, interstitiell nefritt, renal papillærnekrose, nefrotisk syndrom og akutt nyresvikt. Eldre pasienter har med større sannsynlighet nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2).
Leversikkerhet Forsiktighet bør utvises hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Som andre NSAIDs kan deksketoprofen gi forbigående små økninger i noen leverparametre samt signifikante ALAT- og ASAT-økninger. Ved relevante økninger i slike parametre må behandlingen seponeres. Eldre pasienter har med større sannsynlighet nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2). Kardiovaskulær og cerebrovaskulær sikkerhet Egnet monitorering og rådgivning er påkrevet hos pasienter med tidligere hypertensjon og/eller mild til moderat hjertesvikt, ettersom væskeretensjon og ødem er rapportert i forbindelse med NSAIDbehandling. Særlig forsiktighet bør utvises hos pasienter med tidligere hjertesykdom, spesielt hos de som har hatt episoder med hjertesvikt, ettersom det foreligger økt risiko for hjertesvikt. Kliniske studier og epidemiologiske data indikerer at bruk av NSAID-preparater (særlig ved høye doser og ved langvarig behandling) kan være forbundet med en liten økning i risikoen for arterielle trombotiske hendelser (som for eksempel myokardinfarkt eller slag). Utilstrekkelig datagrunnlag tilsier at en slik risiko ikke kan utelukkes for deksketoprofen trometamol. Følgelig bør pasienter med ukontrollert hypertensjon, hjertesvikt, etablert iskemisk hjertesykdom, perifer arteriell sykdom og/eller cerebrovaskulær sykdom kun behandles med deksketoprofen trometamol etter nøye vurdering. Tilsvarende vurdering bør gjøres før igangsetting av mer langvarig behandling av pasienter med risikofaktorer for kardiovaskulær sykdom (f.eks. hypertensjon, hyperlipidemi, diabetes mellitus, røyking). Alle ikke-selektive NSAID-preparater kan hemme plateaggregering og forlenge blødningstid via hemming av prostaglandinsyntese. Samtidig bruk av deksketoprofen trometamol og profylaktiske doser lavmolekylært heparin i den postoperative perioden, er undersøkt i kontrollerte studier; ingen effekt på koagulasjonsparametre er observert. Uansett, så bør pasienter som får behandling som interfererer med hemostase, som warfarin eller andre coumariner eller hepariner, monitoreres nøye ved bruk av deksketoprofen trometamol (se pkt. 4.5). Eldre pasienter har med større sannsynlighet nedsatt kardiovaskulær funksjon (se pkt. 4.2). Hudreaksjoner Alvorlige hudreaksjoner (noen av dem fatale), inkludert eksfoliativ dermatitt, Steven-Johnson syndrom, og toksisk epidermal nekrolyse, er rapportert en sjelden gang i forbindelse med bruk av NSAID-preparater. Pasienter synes å ha høyere risiko for disse reaksjonene tidlig i forløpet av behandlingen; hos de fleste som rammes, inntreffer slike reaksjoner innen den første måneden av behandlingen. Ketesse bør seponeres ved første tegn på hudreaksjoner, mukosa-affeksjon eller andre tegn på hypersensitivitet. Annen informasjon Særlig forsiktighet bør utvises hos pasienter med: - medfødt forstyrrelse av porfyrinmetabolisme (f.eks. akutt tilbakevendende porfyri) - dehydrering - umiddelbart etter et større kirurgisk inngrep. Om legen vurderer at langvarig behandling med deksketoprofen er nødvendig, bør lever- og nyrefunksjon sjekkes jevnlig. Alvorlige akutte hypersensitivitetsreaksjoner (f.eks. anafylaktisk sjokk) er observert, men svært sjelden. Behandling må seponeres ved første tegn på alvorlige hypersensitivitetsreaksjoner etter inntak av Ketesse. Eventuell påkrevet medisinsk oppfølging p.g.a. slike symptomer, må gjøres av helsepersonell med spesialistkompetanse.
Pasienter med astma kombinert med kronisk rhinitt, kronisk sinusitt, og/eller nasal polypose, har en høyere risiko for allergi mot acetylsalicylsyre og/eller NSAID-preparater enn resten av befolkningen. Tilførsel av dette legemidlet kan føre til astmaanfall eller bronkospasmer, særlig hos individer som er allergiske mot acetylsalicylsyre eller NSAID-preparater (se pkt. 4.3). Unntaksvis kan varicella være årsaken til alvorlige komplikasjoner av infeksjoner i hud og bløtvev. NSAID-preparater kan ikke utelukkes som årsak til forverring av slike infeksjoner. Det er derfor best å unngå bruk av Ketesse i forbindelse med varicella. Ketesse bør gis med forsiktighet til pasienter med hematopoetiske forstyrrelser, systemisk lupus erythematosus eller blandet bindevevssykdom. Som andre NSAIDs kan deksketoprofen maskere symptomene på infeksiøse sykdommer. I isolerte tilfeller er det beskrevet midlertidig forverring av bløtvevsinfeksjoner i forbindelse med bruk av NSAIDs. Pasienter anbefales derfor å kontakte lege omgående hvis tegn på en bakterieinfeksjon oppstår eller forverres under behandling. Hver ampulle Ketesse inneholder 200 mg alkohol, tilsvarende 5 ml øl eller 2,08 ml vin per dose. Skadelig for personer som har alkoholproblemer. Dette bør tas hensyn til hos gravide og ammende kvinner, barn og høyrisikogrupper som pasienter med leversykdommer eller epilepsi. Dette legemiddelet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) per dose, dvs så godt som natriumfritt. Pediatrisk populasjon Sikker bruk hos barn og ungdom har ikke blitt fastslått. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Følgende interaksjoner gjelder ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs) generelt: Ikke anbefalte kombinasjoner: - Andre NSAIDs, inkludert høye doser av salisylater ( 3 g/døgn): bruk av flere NSAIDs sammen kan øke risikoen for gastrointestinalsår og -blødning, ved en synergieffekt. - Antikoagulantia: NSAIDS kan øke effekten av antikoagulantia som warfarin (se pkt. 4.4), grunnet deksketoprofens høye grad av proteinbinding i plasma, hemming av platefunksjon og gastroduodenal slimhinneskade. Hvis kombinasjonen ikke kan unngås, bør det foretas grundig klinisk observasjon samt overvåking av laboratorieverdier. - Heparin: økt blødningsrisiko (grunnet hemming av platefunksjon og gastroduodenal slimhinneskade). Hvis kombinasjonen ikke kan unngås, bør det foretas grundig klinisk observasjon samt overvåking av laboratorieverdier. - Kortikosteroider: økt risiko for gastrointestinal ulcerasjon eller blødning (se pkt. 4.4). - Litium (beskrevet med flere NSAIDs): NSAIDs øker nivået av litium i blod, som kan nå toksiske verdier (redusert nyreutskillelse av litium). Denne parameteren må derfor overvåkes under oppstart, endring og seponering av behandling med deksketoprofen. - Metotreksat brukt i høye doser på 15 mg/uke eller mer: økt hematologisk toksisitet av metotreksat grunnet redusert nyreclearance forårsaket av antiinflammatoriske midler generelt. - Hydantoiner og sulfonamider: disse substansenes toksiske effekter kan øke. Kombinasjoner som krever forsiktighetsregler: - Diuretika, ACE-hemmere, antibakterielle aminoglykosider og angiotensin II-reseptorantagonister: Deksketoprofen kan redusere effekten av diuretika og andre antihypertensiva. Hos noen pasienter med nedsatt nyrefunksjon (f.eks. dehydrerte pasienter eller eldre pasienter med nedsatt nyrefunksjon), kan samtidig bruk av substanser som hemmer cyklooksygenase og ACE-hemmere, angiotensin II-reseptorantagonister eller antibakterielle aminoglykosider medføre ytterligere forverring av nyrefunksjonen. Denne prosessen er vanligvis reversibel. Ved kombinert
foreskrivning av deksketoprofen og et diuretikum er det nødvendig å sikre at pasienten er godt hydrert samt kontrollere nyrefunksjon ved behandlingsstart (se pkt. 4.4). - Metotreksat brukt i lave doser, under 15 mg/uke: økt hematologisk toksisitet av metotreksat grunnet redusert nyreclearance forårsaket av antiinflammatoriske midler generelt. Ukentlig blodtelling de første ukene med kombinasjonen bør utføres. Ved lett nedsatt nyrefunksjon, samt hos eldre bør overvåkingen økes - Pentoksyfyllin: økt blødningsrisiko. Intensiver klinisk oppfølging og sjekk blødningstid oftere. - Zidovudin: risiko for økt toksisitet overfor røde cellelinjer grunnet effekt på retikulocytter, med alvorlig anemi som oppstår en uke etter oppstart med NSAID. Foreta full blodtelling og sjekk retikulocyttall en til to uker etter behandlingsstart med NSAID. - Sulfonylureaderivater: NSAIDs kan øke den hypoglykemiske effekten til sulfonylureaderivater ved fortrengning fra plasmaproteinbindingsseter. Kombinasjoner som krever oppmerksomhet: - Betablokkere: behandling med et NSAID kan redusere deres antihypertensive effekt grunnet hemming av prostaglandinsyntese. - Ciklosporin og tacrolimus: nyretoksisitet kan økes av NSAIDs grunnet renale prostaglandinmedierte effekter. Nyrefunksjonen må måles ved kombinasjonsbehandling. - Trombolytika: økt blødningsrisiko. - Hemmere av blodplateaggregasjon og selektive serotoninreopptakshemmere (SSRIs): økt risiko for gastrointestinalblødning (se pkt. 4.4). - Probenecid: plasmakonsentrasjoner av deksketoprofen kan øke. Denne interaksjonen kan skyldes en hemmingsmekanisme på stedet for nyretubulisekresjon og glukuronisering og krever dosejustering av deksketoprofen. - Hjerteglykosider: NSAIDs kan øke plasmakonsentrasjonen av glykosider. - Mifepriston: Grunnet en teoretisk risiko for at prostaglandinsyntetasehemmere kan påvirke mifepristons effekt, bør ikke NSAIDs brukes før 8-12 dager etter bruk av mifepriston. - Kinolonantibiotika: Dyredata indikerer at høye doser kinoloner i kombinasjon med NSAIDs kan øke risikoen for å utvikle kramper. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Ketesse er kontraindisert i tredje trimester av graviditet og ved amming (se pkt. 4.3). Graviditet Hemming av prostaglandinsyntese kan ha negativ påvirkning på graviditeten og/eller embryo/fosterutviklingen. Data fra epidemiologiske studier indikerer økt risiko for abort og hjertemisdannelser og gastroschisis etter bruk av en prostaglandinsyntesehemmer tidlig i graviditeten. Den absolutte risikoen for hjerte-karmisdannelser var økt fra under 1% til ca 1,5%. Risikoen antas å øke med dose og behandlingstid. Hos dyr er administrasjon av en prostaglandinsyntesehemmer vist å gi økt pre- og postimplantasjonstap og embryo/fosterdødelighet. I tillegg er økt forekomst av ulike misdannelser, inkludert i hjerte-kar, rapportert hos dyr som har fått en prostaglandinsyntesehemmer i den organogenetiske perioden. Dyrestudier med deksketoprofentrometamol har imidlertid ikke vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3). I første og andre trimester av graviditet skal ikke deksketoprofentrometamol gis, hvis ikke strengt nødvendig. Hvis deksketoprofentrometamol brukes av en kvinne som prøver å bli gravid, eller i første og andre trimester av graviditet, skal dosen holdes så lav og behandlingstiden så kort som mulig. I tredje trimester av graviditet kan alle prostaglandinsyntesehemmere utsette fosteret for: - hjerte-lungetoksisitet (med prematur lukking av ductus arteriosus og lungehypertensjon) - nedsatt nyrefunksjon, som kan forverres til nyresvikt med oligohydroamniose, moren og den nyfødte, på slutten av graviditeten, for: - mulig forlenget blødningstid, en hemmende effekt på blodplateaggresjon som kan oppstå selv ved svært lave doser
- hemming av livmorsammentrekninger som kan gi forsinket eller forlenget fødsel. Amming Det er ikke kjent om deksketoprofen utskilles i morsmelk. Fertilitet Som med andre NSAID-preparater, kan bruk av deksketoprofen trometamol svekke kvinnelig fertilitet og anbefales ikke hos kvinner som prøver å bli gravide. Hos kvinner som har vanskeligheter med å bli gravide, eller som gjennomgår infertilitetsundersøkelser, bør seponering av deksketoprofen trometamol vurderes. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Ketesse har liten eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner, grunnet risiko for svimmelhet eller døsighet. 4.8 Bivirkninger Bivirkningene rapportert som mulig relatert til deksketoprofentrometamol i kliniske studier, samt bivirkningene rapportert etter markedsføring av Ketesse 50 mg/2 ml, injeksjonsvæske, oppløsning eller konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning, er presentert nedenfor, klassifisert etter organklassesystem og rangert etter frekvens: ORGANKLASSESYST EM Sykdommer i blod og lymfatiske organer Forstyrrelser i immunsystemet Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Vanlige ( 1/100 til <1/10) Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100) Sjeldne ( 1/10 000 til <1/1000) Svært sjeldne (<1/10 000) --- Anemi --- Nøytropeni, trombocytopeni --- --- Larynx ødem Anafylaktisk reaksjon, inkludert anafylaktisk sjokk --- --- Hyperglykemi, hypoglykemi, hypertriglyseridemi, anoreksi Psykiatriske lidelser --- Søvnløshet --- --- Nevrologiske --- Hodepine, svimmelhet, Parestesi, synkope --- sykdommer søvnighet Øyesykdommer --- Tåkesyn --- --- Sykdommer i øre og --- --- Tinnitus --- labyrint Hjertesykdommer --- --- Ekstrasystole, --- takykardi Karsykdommer --- Hypotensjon, rødming Hypertensjon, overflatisk tromboflebitt --- Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointestinale sykdommer Sykdommer i lever og galleveier Hud- og underhudssykdommer --- --- Bradypné Bronkospasme, dyspné Kvalme, oppkast Magesmerter, dyspepsi, diaré, forstoppelse, hematemese, munntørrhet Magesår, blødende magesår eller magesår med perforasjon (se pkt. 4.4) --- Pankreatitt --- --- Hepatitt, gulsott Levercelleskade --- Dermatitt, pruritus, utslett, økt svetting Urticaria, akne Stevens Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom), angioødem,
Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet --- --- Muskelstivhet, leddstivhet, muskelkramper, ryggsmerter --- --- Akutt nyresvikt, polyuri, nyresmerter, ketonuri, proteinuri --- --- Menstruasjonsforstyrrelser, prostatalidelser Smerter på injeksjonsstedet, reaksjon på injeksjonsstedet, inkl. betennelse, blåmerker eller blødninger Feber, tretthet, smerter, frossenhet, Stivhet, perifert ødem Undersøkelser --- --- Leverfunksjonsforstyrrelser ansiktsødem, lysfølsomhets-reaksjon --- Nefritt eller nefrotisk syndrom --- --- --- Gastrointestinale: De vanligst observerte bivirkningene er av gastrointestinal karakter. Magesår, perforasjon eller gastrointestinalblødning, av og til fatale, spesielt hos eldre, kan oppstå (se pkt. 4.4). Kvalme, oppkast, diaré, flatulens, forstoppelse, dyspepsi, magesmerter, melena, hematemese, ulcerøs stomatitt, forverring av kolitt og Crohns sykdom (se pkt. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler) er rapportert etter administrasjon. Gastritt er observert mindre hyppig. Ødem, hypertensjon og hjertesvikt er rapportert i forbindelse med NSAID-behandling. Som med andre NSAIDs kan følgende bivirkninger oppstå: aseptisk meningitt, som hovedsakelig oppstår hos pasienter med systemisk lupus erythematosus eller blandet bindevevssykdom, og hematologiske reaksjoner (purpura, aplastisk og hemolytisk anemi, i sjeldne tilfeller agranulocytose og benmargshypoplasi). Bulløse reaksjoner, inkludert Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse (svært sjeldne). Kliniske studier og epidemiologiske data indikerer at bruk av enkelte NSAIDs (spesielt i høye doser og som langtidsbehandling) kan være forbundet med en liten økning i risiko for arterielle trombotiske komplikasjoner (f.eks. hjerteinfarkt eller slag) (se pkt. 4.4). Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: www.legemiddelverket.no/meldeskjema. Field Cod 4.9 Overdosering Symptomatologien etter overdosering er ikke kjent. Tilsvarende legemidler har gitt gastrointestinale (oppkast, anoreksi, magesmerter) og nevrologiske (søvnighet, vertigo, desorientering, hodepine) forstyrrelser. Ved utilsiktet eller for stort inntak eller administrasjon, må symptomatisk behandling i samsvar med pasientens kliniske tilstand startes omgående. Deksketoprofentrometamol kan fjernes ved dialyse.
5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Propionsyrederivater ATC-kode: M01A E17 Deksketoprofentrometamol er trometaminsaltet av S-(+)-2-(3-benzoylfenyl)propionsyre, et analgetisk, antiinflammatorisk og antipyretisk legemiddel, som tilhører den ikke-steroide antiinflammatoriske legemiddelgruppen (M01A E). Virkningsmekanisme Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidlers virkningsmekanisme er knyttet til reduksjon av prostaglandinsyntese ved hemming av cyklooksygenase. Spesifikt er det en hemming av omdannelsen av arakidonsyre til sykliske endoperoksider, PGG2 og PGH2, som produserer prostaglandinene PGE1, PGE2, PGF2α og PGD2 samt prostacyklin PGI2 og tromboksaner (TxA2 og TxB2). Videre kan hemming av prostaglandinsyntesen påvirke andre inflammatoriske mediatorer som kininer, og medføre en indirekte virkning i tillegg til den direkte virkningen. Farmakodynamiske effekter Deksketoprofen er vist å hemme COX-1- og COX-2-aktiviteter hos forsøksdyr og mennesker. Klinisk effekt og sikkerhet Kliniske studier utført med flere smertemodeller viste effektiv analgetisk effekt av deksketoprofentrometamol. Den analgetiske effekten av intramuskulært og intravenøst deksketoprofentrometamol ved behandling av moderate til sterke smerter ble undersøkt i flere kirurgiske smertemodeller (ortopedisk og gynekologisk/abdominal kirurgi) samt ved smerter i muskler og skjelett (modell for akutte korsryggsmerter) og nyrekolikk. I de utførte studiene inntraff den analgetiske effekten raskt, med maksimal analgetisk effekt innen 45 minutter. Etter administrasjon av 50 mg deksketoprofen varer den analgetiske effekten vanligvis i 8 timer. Kliniske studier av postoperativ smertebehandling har vist at Ketesse brukt i kombinasjon med opioider reduserer opioidforbruket signifikant. I de postoperative smertestudiene hvor pasienter fikk morfin via pasientstyrt analgesiutstyr, hadde pasienter behandlet med deksketoprofen signifikant mindre morfinbehov (30-45% mindre) enn pasienter i placebogruppen. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Etter intramuskulær administrasjon av deksketoprofentrometamol til mennesker oppnås maksimale konsentrasjoner etter 20 minutter (10-45 min). For enkeltdoser på 25-50 mg er arealet under kurven (AUC) vist å være proporsjonalt med dosen etter både intramuskulær og intravenøs administrasjon. Distribusjon Som for andre legemidler med høy grad av proteinbinding i plasma (99%) er det gjennomsnittlige distribusjonsvolumet under 0,25 l/kg. Halveringstiden for distribusjon og eliminasjon er henholdsvis ca 0,35 timer og 1-2,7 timer. I farmakokinetikkstudier med gjentatt dosering, ble det observert at Cmax og AUC etter siste intramuskulære eller intravenøse dose ikke er forskjellige fra de som oppnås etter en enkeltdose, noe som indikerer at legemidlet ikke akkumuleres.
Biotransformasjon og eliminasjon Etter administrasjon av deksketoprofentrometamol gjenfinnes kun S-(+)-enantiomeren i urin, noe som viser at omdanning til R-(-)-enantiomeren ikke finner sted hos mennesker. Deksketoprofen elimineres hovedsakelig ved glukuronisering etterfulgt av nyreutskillelse. Eldre Hos friske eldre personer (65 år eller mer) var eksponeringen signifikant høyere enn hos unge forsøkspersoner etter enkle og gjentatte orale doser (inntil 55%), mens det ikke var noen statistisk signifikant forskjell i maksimale konsentrasjoner og tid til maksimal konsentrasjon ble nådd. Gjennomsnittlig halveringstid var forlenget etter enkle og gjentatte doser (inntil 48%), og tilsynelatende totalclearance var redusert. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske data basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet, reproduksjonstoksisitet eller immunfarmakologi indikerer ingen spesiell fare for mennesker utover de som allerede er nevnt i andre deler av preparatomtalen. Studier av kronisk toksisitet utført med mus og aper ga et nivå uten observerte bivirkninger (NOAEL) på 3 mg/kg/døgn. Bivirkninger observert ved høye doser var hovedsakelig sårutvikling og gastrointestinalsår som utviklet seg avhengig av dosen. Da det er påvist for hele den farmakologiske gruppen NSAIDs, kan deksketoprofentrometamol forårsake endret embryo- og fosteroverlevelse i dyremodeller, både indirekte, grunnet gastrointestinal toksisitet hos gravide mødre, og direkte på fosterutviklingen. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Etanol (96 %) Natriumklorid Natriumhydroksid (til ph-justering) Vann til injeksjonsvæsker 6.2 Uforlikeligheter Ketesse må ikke blandes i et lite volum (f.eks. i en sprøyte) med oppløsninger av dopamin, prometazin, pentazocin, petidin eller hydroksyzin, da dette vil medføre utfelling av oppløsningen. Fortynnet infusjonsvæske, oppløsning tilberedt som beskrevet i punkt 6.6, må ikke blandes med prometazin eller pentazocin. Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt. 6.6. 6.3 Holdbarhet 4 år. Etter fortynning i henhold til instruksjonene gitt i punkt 6.6, er den fortynnede oppløsningen vist å være kjemisk stabil i 24 timer, ved oppbevaring ved 25 C, forutsatt at den beskyttes mot naturlig dagslys.
Fra et mikrobiologisk synspunkt bør preparatet brukes omgående. Dersom det ikke brukes omgående er bruker ansvarlig for oppbevaringstid og -betingelser før bruk, vanligvis ikke lenger enn 24 timer ved 2-8 C, hvis ikke fortynning har funnet sted under kontrollerte og validerte aseptiske forhold. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevar ampullene i ytteremballasjen for å beskytte mot lys. Oppbevaringsbetingelser etter fortynning av legemidlet, se pkt. 6.3. 6.5 Emballasje (type og innhold) Type I glass fargede ampuller som inneholder 2 ml injeksjonsvæske, oppløsning/konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning. Pakninger inneholder: 1, 5, 6, 10, 20, 50 eller 100 ampuller. Ikke alle pakningsstørrelser er pålagt markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ketesse er vist å være kompatibel ved blanding i små volumer (f.eks. i en sprøyte) med injiserbare oppløsninger av heparin, lidokain, morfin og teofyllin. Ved administrasjon som intravenøs infusjon skal innholdet i 1 ampulle (2 ml) Ketesse fortynnes i et volum på 30 til 100 ml fysiologisk saltvannsoppløsning, glukose eller Ringer laktatoppløsning. Oppløsningen skal fortynnes aseptisk og beskyttes mot naturlig dagslys (se også pkt. 6.3). Den fortynnede oppløsningen er en klar oppløsning. Ketesse fortynnet i et volum på 100 ml fysiologisk saltvanns- eller glukoseoppløsning er vist å være kompatibel med følgende legemidler: dopamin, heparin, hydroksyzin, lidokain, morfin, petidin og teofyllin. Det er ikke funnet adsorpsjon av virkestoffet når fortynnede oppløsninger av Ketesse er oppbevart i infusjonsposer eller administrasjonsutstyr laget av etylvinylacetat (EVA), cellulosepropionat (CP), "Low Density" polyetylen (LDPE) eller polyvinylklorid (PVC). Ketesse er kun til engangsbruk, og ubrukt oppløsning skal kastes. Før administrasjon skal oppløsningen inspiseres visuelt for å sikre at den er klar og fargeløs: den skal ikke brukes dersom det oppdages partikler. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Menarini International Operations Luxembourg SA 1, Avenue de la Gare L-1611 Luxembourg Luxemburg 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 05-3705
9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 2006-03-01 Dato for siste fornyelse: 2007-07-08 10. OPPDATERINGSDATO 18.05.2015