PK/PD og artsuavhengige brytningspunkter Truls Leegaard AFA-kurset 2013
FARAKOKINETIKK Vert Opptak Fordeling Utskillelse IUNFORSVAR Antibiotika ikroorganisme FARAKODYNAIKK Antibiotikaeffekt på infeksjonsstedet
Farmakokinetikk Allment: Det kroppen gjør med legemiddelet, eller legemiddelets vei gjennom legemet ikrobiologisk: Resulterer i en antibiotikakonsentrasjon Farmakodynamikk Allment: Det legemiddelet gjør med kroppen/ mikroben ikrobiologisk: Forholdet mellom konsentrasjon og den antibakterielle effekt
Det vi ønsker å vite når det gjelder antibiotikadoseringen er:
Hvor mye?
Hvor ofte?
Pk/pd parametre som har innflytelse på antibiotikabehandling F C max t max Biotilgjengelighet, andelen av dosen som absorberes intakt; iv. midler har 100% biotilgjengelighet; po midler varierer med absobsjonen - vanligvis noe mindre enn iv. aksimas serumkonsentrasjon etter en enkel eller flere doser Tiden det tar å nå C max etter dosering t 1/2elim Halveringstid/eliminasjonstiden; tiden det tar å redusere toppkonsentrasjonen 50% AUC Arealet under konsentrasjons-tidskurven
400 Konsentrasjon 300 200 100 0 0 2.5 5 7.5 10 Tid (timer)
40,00 35,00 30,00 Concentration (mg/l) 25,00 20,00 15,00 10,00 5,00 0,00 0,000 2,000 4,000 6,000 8,000 10,000 12,000 14,000 Time (h)
Log CFU/ml Typer av drapskurver in vitro 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 3 5 Control 1 x IC 4 x IC 8 x IC 16 x IC Timer Drap minimalt konsentrasjonavhengig f.eks. beta-laktamer
Tid over IC Antibiotika konsentrasjon IC Tid over IC = Tid over IC Tid tiden serumkonsentrasjonen av fritt antibiotikum er over IC, uttrykt som en prosentandel av doseringsintervallet Predicting Efficacy: Slide 8
Antibakteriell effekt av ß-laktamer (in vivo) Dødelighet etter 4 dagers terapi (%) 100 80 60 40 20 0 0 20 40 60 Tid over IC (%) 80 100
β-laktam antibiotika Tid over IC Karbapenemer > penicilliner > cefalosporiner Typen infeksjon viktig, ved mer alvorlige infeksjoner påkrevet med lengre tid > IC Konsekvens: doseres ofte og i moderate doser
Typer av drapskurver in vitro Log CFU/ml 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 3 5 Control 1 x IC 4 x IC 8 x IC 16 x IC Hours Drap tydelig konsentrasjonavhengig f.eks. aminoglykosider & fluorkinoloner
AUC/IC Antibiotika konsentrasjon AUC AUC AUC / IC = Tid 24 timers arealet av fritt serumkonsentrasjon delt på IC. Predicting Efficacy: Slide 8
Kinoloner Effekt korrelerer best med AUC/IC AUC (0-24)/IC > 100 Konsekvens: doseres hyppig nok til å komme > 100
Cmax/IC Cmax Antibiotika konsentrasjon Cmax / IC = Tid den maksimale frie serumkonsentrasjonen delt på IC Predicting Efficacy: Slide 8
Aminoglykosider Konsentrasjons-avhengig drap. Konsekvens: doseres sjeldent og i høye doser Cmax/IC > 10 Tidligere ofte døgndosen fordelt x 3, nå ofte samme døgndosen x 1
Forskjeller mellom resistens- bestemmelser in vitro og in vivo In vitro In vivo Statiske konsentrasjoner Variable konsentrasjoner optimale vekstvilkår Variable vilkår Fysiologisk ph Variabel ph Protein-fritt medium Albumin, glykoproteiner Avleses etter 24 timer Kan ikke bestemmes Intet immunsystem Leukocytter, makrofager Konstant inokulum (ofte lavt) Variabelt inokulum
Graden av antibiotikapenetrasjon til infeksjonsstedet er viktig for bakteriologisk effekt β β β β β β Bakterier, som f.eks pneumokokker, samler seg i klynger i det interstitielle rom β-laktam antibiotika befinner seg stort sett i det interstitielle rom akrolid antibiotika akkumuleres stort sett intracellurært
Postantibiotisk effekt (PAE) Postantibiotisk effekt (PAE) Postantibiotisk sub-ic effekt PALE - postantibiotisk leukocytt-effekt
9 Postantibiotisk effekt av benzylpenicillin mot S. pyogenes 8 7 2.3 h log10 cfu/ml 6 Control PAE 5 4 3 0 2 4 6 8 10 12 h Odenholt et al. SJID, 1988
Antibakteriell effekt Parameter Tid over IC 24-timers AUC/IC idler Penicilliner, cefalosporiner, karbapenemer, aztreonam, makrolider, klindamycin, vankomycin/teikoplanin Fluorkinoloner, metronidazol, azitromycin, tetracykliner, quinpristin/dalfopristin Toppkons/IC Aminoglykosider i dyremodeller
Kasuistikk 1 17 år jente, tidligere frisk, plutsetlig syk, høyfebril, sår hals, svelgvansker, hodepine, lett redusert allmentilstand. Ved u.s.: klinisk tonsilitt, CRP 140 Gir: Apocillin (fenoxymetylpenicillin). Cmax etter 1g: 10 mg/l, proteinbinding 80%, halveringstid 30 min, IC 0,03 mg/l for Gruppe A str. (Str. pyogenenes)
Kasuistikk 1 1) 1g x 2 2) 2g x 2 3) 2g x 3 4) 1g x 4?
Kasuistikk 1: 1) 1 g x 2 80% proteinbinding: 1 g gir fri og aktiv konsentrasjon på 2 mg/l 2-1 - 0,5-0,25-0,125-0,0625-0,03125 6 x 30 min = 3 timer 3 t x 2/døgn = 6 t/døgn over IC
Kasuistikk 1: 2) 2 g x 2 80% proteinbinding: 2 g gir fri og aktiv konsentrasjon på 4 mg/l 4-2 - 1-0,5-0,25-0,125-0,0625-0,03125 7 X 30 min = 3,5 timer 3,5 t x 2/døgn = 7 t/døgn over IC
Kasuistikk 1: 3) 2 g x 3 80% proteinbinding: 2 g gir fri og aktiv konsentrasjon på 4 mg/l 4-2 - 1-0,5-0,25-0,125-0,0625-0,03125 7 x 30 min = 3,5 timer 3,5 t x 3/døgn = 11,5 t/døgn over IC
Kasuistikk 1: 4) 1 g x 4 80% proteinbinding: 1 g gir fri og aktiv konsentrasjon på 2 mg/l 2-1 - 0,5-0,25-0,125-0,0625-0,03125 6 x 30 min = 3 timer 3 t x 4/døgn = 12 t/døgn over IC
Ikke artsspesifikke brytningspunkter når og hvordan skal de anvendes
Hva er brytningspunkter? Kliniske brytningspunkter anvendes i mikrobiologiske laboratorier for å kategorisere mikroorganismer som klinisk følsomme (S), intermediært følsomme (I) eller resistente (R) avhengig av følsomhetstesting i et veldefinert standard testsystem. Laboratorierapporten, med kategoriene S, I eller R for hvert antimikrobielle middel, gir veiledning til klinikere om et bestemt middel kan anvendes i behandlingen eller ikke Kliniske brytningspunkter bør derfor skille mellom pasienter som med stor sannsynlighet kommer til å respondere på antibiotikabehandlingen eller ikke. outon et al, CI 2012
Hvordan lager EUCAST kliniske brytningspunkter? Dette inkluderer evaluering av effekt i eksperimenter og kliniske studier for å avklare farmakodynamiske mål som AUC/IC ratio eller T> IC, middlets farmakokinetiske egenskaper og onte Carlo simuleringer for å beregne variasjoner i doseringer i pasientpopulasjoner. Sannsynligheten for å nå det ønskede mål (PTA - probability of target attainment) bestemmes så for et antall farmakodynamiske parametre og ut fra onte Carlo simuleringer. Brytningspunktet som beregnes evalueres ift bakteriepopulasjonens vill-type, speselle resistensmekanismer og andre relevant informasjon. De farmakokinetiske/ farmakodynamiske brytningspunkter som settes er de som i EUCASTs brytningspunkttabeller kalles ikke-artsrelaterte brytningspunkter. outon et al, CI 2012
Probability of target attainment (%) for various pharmacodynamic targets for 1 g ceftazidime given three times daily IC (mg/l) %ft > IC 30 40 50 60 0.5 100 100 100 100 1 100 100 100 100 2 100 100 100 100 4 100 100 100 100 8 100 99 84 42 16 54 10 1 0 32 0 0 0 0
Eucast SOP 2.0 - Harmonization of breakpoints for existing antimicrobial agents Non-species related breakpoints determined mainly on the basis of Pk/Pd data and independent of specific species are presented. These are for use only for species that have not been given a species-specific breakpoint and not for those species where susceptibility testing is not recommended.
Når skal de anvendes? Kun relevant for species som ikke har egne brytningspunkttabeller Kan anvendes der det står IE Skal ikke anvendes der det står -