1. LEGEMIDLETS NAVN Cefonova 2.0 g 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 1 hetteglass inneholder 2.386 g ceftriaksonnatrium som tilsvarer 2.0 g ceftriakson 3. LEGEMIDDELFORM Pulver til infusjonsvæske, oppløsning Hvitt eller gulaktig krystallinsk pulver 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Ceftriakson er indisert for behandling av følgende alvorlige infeksjoner når de er forårsaket av mikroorganismer som er følsomme overfor ceftriakson og hvis det er nødvendig med parenteral behandling (se pkt. 5.1): Pneumoni forårsaket av Gram-negative bakterier Alvorlige øvre urinveisinfeksjoner (inkludert pyelonefritt) hos voksne Akutt bakteriell meningitt Lyme-borreliose (stadium II og III) Behandlingen kan startes opp før resultatene av følsomhetstestene er kjent. Det bør tas hensyn til offisielle retningslinjer for hensiktsmessig bruk av antibakterielle midler. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Administrasjonsmåte Legemidlet bør administreres som intravenøs infusjon etter rekonstituering av oppløsningen ifølge retningslinjene, angitt nedenfor (se pkt. 6.6). Fortynningsmidler som inneholder kalsium (for eksempel Ringers oppløsning eller Hartmanns oppløsning) skal ikke brukes til å rekonstituere hetteglass med ceftriakson eller til ytterligere fortynning av et rekonstituert hetteglass for intravenøs administrasjon, da det kan dannes en utfelling. Utfelling av ceftriaksonkalsium kan også dannes når ceftriakson blandes med kalsiumholdige oppløsninger i den samme intravenøse administrasjonsveien. Derfor skal ikke ceftriakson og kalsiumholdige oppløsninger blandes eller administreres samtidig (se pkt. 4.3, 4.4 og 6.2). Dosering bør avgjøres på grunnlag av alvorlighet og lokalisasjon for infeksjon, følsomhet hos den forårsakende mikroorganismen samt pasientens alder og tilstand. Intravenøse doser på 50 mg/kg bør gis som infusjon over en periode på minst 30 minutter. For andre administrasjonsveier er andre styrker av ceftriakson tilgjengelige.
Normal dosering Legemidlet skal administreres én gang daglig (hver 24. time). Voksne og barn over 12 år 1 2 g (maksimalt 4 g) Spedbarn og barn (3 måneder 12 år) 20 80 mg/kg Barn over 50 kg skal ha samme dose som voksne I tilfeller av alvorlig infeksjon eller infeksjoner forårsaket av middels følsomme mikroorganismer, kan dosen økes opp til 4 g, administrert intravenøst én gang daglig. Cefonova 2,0 g, pulver til injeksjonsvæske, oppløsning, er ikke ment til bruk hos spedbarn under 3 måneder. Eldre: Hos eldre pasienter er doseringsanbefalingene de samme som for voksne uten modifikasjoner. Aldersgruppe Normal dosering Hyppighet Spedbarn og barn (3 måneder 12 år) 20 80 mg/kg én gang daglig <50 kg Voksne og barn over 12 år Eldre Dosering i spesielle situasjoner 1 2 g maksimalt: 4 g én gang daglig Akutt bakteriell meningitt: Voksne og barn over 12 år eller med mer enn 50 kg kroppsvekt: Maksimalt 4 g, administrert én gang daglig. Spedbarn og barn (3 måneder 12 år): Behandlingen bør startes med 100 mg/kg (skal ikke overstige 4 g), administrert én gang daglig. Varigheten av behandlingen er avhengig av sykdomsforløpet og den kausale mikroorganismen. Etter påvisning av den forårsakende bakterien kan dosereduksjon være mulig. Lyme-borreliose (stadium II og III): Voksne og barn over 12 år eller med mer enn 50 kg kroppsvekt: 50 mg/kg (maksimalt: 2 g), administrert én gang daglig i 14 dager. Spedbarn og barn (3 måneder 12 år): 50 mg/kg kroppsvekt (maksimal daglig dose på 2 g), administrert én gang daglig i 14 dager. Nedsatt nyrefunksjon: Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon er det ikke nødvendig å forandre dosen av ceftriakson, forutsatt at leverfunksjonen er normal. Bare i tilfeller ved nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <10 ml/min) bør ikke den daglige dosen av ceftriakson overstige 2 g. Ved samtidig alvorlig nedsatt nyre- og leverfunksjon og hos barn med ekstremt nedsatt nyrefunksjon, bør serumkonsentrasjonene overvåkes regelmessig og dosen justeres etter behov. Pasienter som gjennomgår hemodialyse eller peritoneal dialyse trenger ikke en ekstra dose med ceftriakson etter dialysen.serumkonsentrasjonene bør imidlertid overvåkes for å avgjøre om det er nødvendig med
dosejusteringer siden eliminasjonsraten hos disse pasientene kan være nedsatt. Hos pasienter på kontinuerlig ambulatorisk peritoneal dialyse (CAPD) kan ceftriakson administreres enten intravenøst eller det kan, i tilfelle infeksjoner som er forbundet med CAPD, tilsettes direkte i dialysevæsken (for eksempel 1-2 g ceftriakson i den første dialysevæsken på den pågjeldende behandlingsdagen). (se pkt. 6.6). Nedsatt leverfunksjon: Dosendring er ikke nødvendig hos pasienter med leversykdom, forutsatt at nyrefunksjonen er normal (se pkt. 4.8). Varighet av behandlingen Den normale varigheten av behandlingen er avhengig av responsen. I likhet med generell antibiotisk behandling bør administrasjonen av ceftriakson fortsette i minst 48-72 timer etter at pasienten er blitt afebril eller det er påvist at bakteriell eradiksjon er oppnådd. Doseanbefalingene for spesielle indikasjoner bør tas med i vurderingen. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor ceftriakson eller overfor andre cefalosporiner. Tidligere umiddelbar og/eller alvorlig hypersensitivitet overfor et penicillin eller ethvert annet beta-laktamlegemiddel (se også pkt. 4.4). Ceftriakson er kontraindisert hos: premature nyfødte opp til en korrigert alder på 41 uker (uke i svangerskapet + leveuker) og hos nyfødte (opptil 28 dager) med - gulsott eller som har - hypoalbuminemi eller acidose fordi dette er forhold hvor bindingen av bilirubin sannsynligvis kan skades - påkrevet (eller det forventes å bli påkrevet) med intravenøs kalsiumbehandling eller kalsiumholdige infusjoner på grunn av risikoen for utfellinger av ceftriaksonkalsium (se pkt. 4.4, 4.8 og 6.2). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Hypersensitivitet/anafylaktiske reaksjoner Det er påkrevet med ekstra forsiktighet for å fastslå andre typer av tidligere hypersensitivitetsreaksjoner overfor penicillin eller andre beta-laktam-legemidler på grunn av kryssallergi (for kontraindikasjoner på grunn av hypersensitivitetsreaksjoner, se pkt 4.3). Hypersensitivitetsreaksjoner kan forekomme i alle alvorlighetsgrader opp til anafylaktisk sjokk (se pkt. 4.8). Hypersensitivitetsreaksjoner overfor ceftriakson er mer sannsynlig hos pasienter med andre typer av hypersensitivitetsreaksjoner eller astma bronkiale. Injeksjoner med ceftriakson bør brukes med særlig forsiktighet hos pasienter med allergisk diatese fordi
hypersensitivitetsreaksjoner kommer hurtigere og har et alvorligere forløp etter intravenøs injeksjon (se pkt. 4.8). Hvis det oppstår en hypersensitivitetsreaksjon på ceftriakson, skal Cefonova 2,0 g seponeres umiddelbart og hensiktsmessige nødtiltak må igangsettes. Interaksjon med kalsiumholdige legemidler Det er beskrevet fatale reaksjoner med kalsium-ceftriakson-utfellinger i lunger og nyrer hos premature og fullbårne nyfødte under 1 måned. Minst en av disse hadde fått ceftriakson og kalsium til forskjellige tider og gjennom forskjellige intravenøse innganger. I tilgjengelige vitenskapelige data finnes det ingen rapporter om bekreftede intravaskulære utfellinger hos pasienter annet enn hos nyfødte som ble behandlet med ceftriakson og oppløsninger med kalsium eller andre kalsiumholdige legemidler. In vitro-studier viste at nyfødte har forhøyet risiko for utfellinger med ceftriaksonkalsium sammenlignet med andre aldersgrupper. Ceftriakson skal ikke, hos noen aldersgrupper, blandes eller administreres samtidig med noen andre kalsiumholdige intravenøse oppløsninger, ikke en gang via forskjellige infusjonsinnganger eller forskjellige infusjonssteder. Hos pasienter som er eldre enn 28 dager, kan imidlertid ceftriakson og kalsiumholdige oppløsninger administreres sekvensielt etter hverandre hvis det anvendes infusjonslinjer på forskjellige steder eller hvis infusjonslinjene skiftes eller skylles grundig med fysiologisk saltvannsoppløsning mellom hver infusjon for å unngå utfelling. Hos pasienter som må ha kontinuerlig infusjon med kalsiumholdige TPNoppløsninger må helsepersonell vurdere bruk av andre antibakterielle behandlinger som ikke har den samme risikoen for utfellinger. Hvis det anses nødvendig å bruke ceftriakson hos pasienter som trenger kontinuerlig ernæring, kan TPN-oppløsninger og ceftriakson administreres samtidig, men da via forskjellige infusjonslinjer på forskjellige steder. Alternativt kan infusjonen av TPN-oppløsningen stoppes mens ceftriakson infunderes forutsatt at infusjonslinjene skylles mellom hver oppløsning. (se pkt. 4.3, 4.8, 5.2 og 6.2). Ceftriakson-utfellinger i galleblæren Ceftriakson kan felles ut i galleblæren hos pasienter i alle aldre, men sannsynligheten er større hos spedbarn og små barn som vanligvis får en større dose ceftriakson i forhold til kroppsvekten. Hos barn bør doser på over 80 mg/kg kroppsvekt unngås på grunn av den økte risikoen for utfellinger i gallen. Det finnes ingen klare holdepunkter for utvikling av gallesten eller akutt kolecystitt hos barn eller spedbarn som behandles med ceftriakson. Det anbefales konservativ behandling av utfelling av ceftriakson i galleblæren. Det er observert skygger av utfellinger av ceftriaksonkalsium som er blitt oppfattet som gallestener på ultralydbilder av galleblæren, vanligvis ved høye terapeutiske doser. Disse stenene er sjelden forbundet med symptomer og vil i de fleste tilfeller forsvinne når behandlingen seponeres. Det er svært sjeldent rapportert pankreatitt hos pasienter som er behandlet med ceftriakson. Flere pasienter hadde risikofaktorer for kolestase eller gallestener, kirurgi, alvorlig sykdom eller total parenteral ernæring. Ceftriaksons rolle som utløsende faktor for pankreatitt kan ikke utelukkes. Pediatrisk populasjon Det finnes ikke tilstrekkelige data for behandling av barn under 3 måneder. Hos nyfødte (særlig premature) som kan utvikle bilirubin encefalopati, kan ceftriakson fortrenge bilirubin fra serumalbumin og deretter øke den frie konsentrasjonen av bilirubin. Pasienter med nedsatt nyre- og leverfunksjon Ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon, ledsaget av leversvikt, er det påkrevet en dosereduksjon som angitt i pkt. 4.2. I tilfelle av samtidig nedsatt nyre- og leverfunksjon bør serumnivåene av ceftriakson overvåkes med jevne mellomrom. Antibiotikaassosiert kolitt
Det er rapportert pseudomembranøs kolitt i forbindelse med nesten alle antibiotika, også ceftriakson. Denne diagnosen bør vurderes hos pasienter som utvikler diaré under eller etter behandling med ceftriakson (se pkt. 4.8). Hematologiske reaksjoner Det er rapportert immunmediert hemolytisk anemi hos pasienter som er behandlet med cefalosporiner, også ceftriakson. Det er rapportert alvorlige tilfeller av hemolytisk anemi, også fatale tilfeller, under behandling av voksne og barn (se pkt. 4.8). Hvis anemi utvikles under behandlingen, bør diagnosen cefalosporinmediert anemi vurderes og ceftriakson bør seponeres inntil etiologien er klarlagt. Det er rapportert tilfeller av agranulocytose (<500/mm 3 ). De fleste tilfellene oppstod 10 dager etter oppstart av behandlingen eller etter totaldosering på 20 g eller mer (se Overvåking). Overvåking Overvåking av nyre- og leverfunksjon og hematologiske parametre med jevne mellomrom er indisert under langtidsbehandling (se pkt. 4.8). Hudreaksjoner I sjeldne tilfeller har pasienter under behandling med ceftriakson utviklet eksfolliative hudreaksjoner som Stevens-Johnson-(SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN) (se pkt. 4.8). Pasienter som utvikler hudutslett bør overvåkes nøye og ceftriakson må seponeres hvis hudskaden utvikler seg. Interaksjoner med biologiske prøver Coombs test kan gi falske positive resultater i sjeldne tilfeller under behandling med ceftriakson. Ikke-enzymatiske metoder for glukosebestemmelse i urin kan gi falske positive resultater. Derfor bør bestemmelse av glukose i urinen under ceftriaksonbehandling utføres enzymatisk. Ceftriakson kan føre til falske positive resultater ved bestemmelse av galaktose i blodet. Infeksjoner som er vanskelige å behandle Ved infeksjoner med mistenkt eller påvist Pseudomonas aeruginosa bør det tas med i vurderingen at det er høye resistensrater (>60 %) for ceftriakson i hvert fall i noen europeiske land, se pkt.5.1. Ved infeksjoner som er forårsaket av Pseudomonas aeruginosa med påvist følsomhet overfor ceftriakson, er det påkrevet med kombinasjon med aminoglykosider for å unngå sekundær resistens. Ved infeksjoner forårsaket av andre bakterier hos pasienter med nøytropenfeber bør intervensjonsbehandling med ceftriakson kombineres med et aminoglykosid. Superinfeksjoner Hver administrasjon av antibiotika kan føre til formering av patogener som er resistente mot det anvendte virkestoffet. Tegn på påfølgende sekundære infeksjoner med slike patogener (inkludert candida og sopp) skal følges opp. Sekundære infeksjoner skal behandles deretter (se pkt.5.1). Pasienter på natriumdiett Dette legemidlet inneholder 7,2 mmol (eller 166 mg) natrium per dose. Dette må tas med i vurderingen for pasienter på en kontrollert natriumdiett. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Andre antibiotika
Ceftriakson viser baktericid effekt og bør ikke kombineres med bakteriostatiske antibiotika (for eksempel kloramfenikol og tetracyklin) da det kan oppstå en antagonistisk effekt. Aminoglykosider: I tilfeller av samtidig administrasjon av cefalosporiner og aminoglykosider er det rapportert en økt risiko for oto- og nefrotoksisitet. Dosejustering kan være nødvendig. Dessuten skal disse legemidlene administreres hver for seg for å unngå fysiokjemisk uforlikelighet mellom ceftriakson og aminoglykosidet. Orale prevensjonsmidler I likhet med andre antibiotika kan ceftriakson påvirke tarmfloraen og det kan føre til lavere østrogenabsorpsjon og redusere effekten av kombinasjonspiller. Følgelig bør andre ikke-hormonelle prevensjonsmetoder tas i bruk under ceftriaksonbehandling. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Det foreligger ikke tilstrekkelig data på bruk av ceftriakson til gravide kvinner. Ceftriakson passerer placenta. Dyrestudier indikerer ingen reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3). Som en forsiktighetsregel bør ceftriakson bare brukes under graviditet etter at ansvarlig lege har gjort en vurdering av nytte/risiko, særlig under første trimester. Ceftriakson utskilles i lave konsentrasjoner i morsmelk. Ceftriakson bør bare brukes etter at ansvarlig lege har gjort en vurdering av nytte/risiko. Diaré og soppinfeksjoner i slimhinner kan oppstå hos det diende barnet slik at det kan bli nødvendig å avslutte ammingen.muligheten for sensibilisering bør tas med i betraktningen. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Tilgjengelige data tyder ikke på at ceftriakson har noen påvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Imidlertid skal bivirkninger slik som hypotensjon eller vertigo (se pkt. 4.8) tas i betraktning. 4.8 Bivirkninger Det er rapportert sjeldne, alvorlige og i noen tilfeller fatale bivirkninger hos premature og fullbårne barn (alder <28 dager) som har blitt behandlet med intravenøst ceftriakson og kalsium. Utfellinger av ceftriaksonkalsiumsalt er observert i lunger og nyrer post mortem. Den høye risikoen for utfellinger hos nyfødte skyldes deres lave blodvolum og den forlengede halveringstiden til ceftriakson sammenlignet med hos voksne (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2). Følgende bivirkninger, reversible enten spontant eller etter seponering av behandling, er observert i forbindelse med bruk av ceftriakson: Organsystemklasse Infeksiøse og parasittære sykdommer Sykdommer i blod og lymfatiske organer Vanlige ( 1/100 til <1/10) Mindre vanlige ( 1/1 000 til <1/100) Sjeldne ( 1 /10 000 til <1 /1 000) Mykose i genitaltrakten Eosinofili, leukopeni, granulocytopeni Svært sjeldne (< 1/10 000) Koagulasjonsforstyrrelser, anemi inkludert Ikke kjent, kan ikke anslås ut i fra tilgjengelige data Agranulocytose (se pkt. 4,8).
Forstyrrelser i immunsystemet Feber Anafylaktiske eller anafylaktoide reaksjoner. Nevrologiske sykdommer Hodepine, svimmelhet Gastrointestinale sykdommer Diaré, kvalme, oppkast, stomatitt, glossitt. Sykdommer i lever- og galleveier Symptomatisk utfelling av ceftriaksonkalsiumsalt i galleblæren, økning av leverenzymer (ASAT, ALAT), økning av alkalisk fosfatase. Hud- og underhudssykdommer Eksem, allergisk dermatitt, pruritus, utslett, ødem, erythema multiforme. Sykdommer i nyre og urinveier Hematuri Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Stevens-Johnson syndrom, toksisk epidermal nekrolyse. Flebitt etter intravenøs administrasjon. Dette kan reduseres ved langsom injeksjon (over 2-4 minutter) hemolytisk anemi (se pkt. 4.4), trombocytopeni. Pseudomembranøs enterokolitt (se pkt. 4.4), pankreatitt (se pkt. 4.4), gastrointestinal blødning. Utfellinger i nyrene hos pediatriske pasienter. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: www.legemiddelverket.no/meldeskjema. 4.9 Overdosering Symptomer på overdose Typiske tegn på overdosering er ennå ikke rapportert, men det kan forventes å tilsvare bivirkningsprofilen. Kolikk opptrer svært sjeldent sammen med nefropatier eller gallesten når det ble anvendt høye doser som ble administrert hyppigere og hurtigere enn anbefalt. Behandling av overdose Høye serumkonsentrasjoner av ceftriakson kan ikke reduseres ved hemodialyse eller peritoneal dialyse. Det finnes intet spesifikt antidot. Symptomatiske behandlingstiltak er indisert. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Cefalosporiner og andre relaterte substanser, ATC-kode: J01DD04 Virkningsmekanisme Ceftriakson har baktericid effekt som resultat av hemming av syntesen av den bakterielle celleveggen. Ceftriakson har høy grad av stabilitet i nærvær av beta-laktamaser, produsert av Gram-negative og Grampositive bakterier. In vitro er det sett synergistisk effekt mellom ceftriakson og aminoglykosider på visse Gram-negative bakterier.
Resistensmekanisme Ceftriakson er aktiv mot organismer som produserer noen typer av beta-laktamase, for eksempel TEM-1. Det blir imidlertid inaktivert av beta-laktamaser som effektivt kan hydrolysere cefalosporiner, slik som mange av beta-laktamasene med utvidet spektrum og kromosomale cefalosporinaser, for eksempel AmpC type enzymer. Ceftriakson kan ikke forventes å være aktivt overfor flertallet av bakterier med penicillinbindende proteiner som har redusert affinitet overfor beta-laktam legemidler. Resistens kan også bli mediert ved bakterielle impermeabilitet eller ved bakteriell drug efflux pumper. Mer enn én av disse fire resistensmekanismene kan være tilstede i den samme organismen. Brytningspunkter Ceftriakson (EUCAST) kliniske MIC brytningspunkter Følsomme (mg/l) Resistente (mg/l) Enterobacteriaceae 1 >2 Staphylococcus spp. -* -* Haemophilus influenzae 0,12 >0,12 Moraxella catarrhalis 0,12 >0,12 Neisseria gonorrhoea 0,12 >0,12 Neisseria meningitides 0,12 >0,12 Streptococcus A,B,C,G** 0,5 >0,5 Streptococcus pneumonia 0,5 >2 Ikke-arts-relaterte*** 1 >2 * Følsomhet hos stafylokokker overfor cefalosporiner er basert på følsomhet for meticillin. ** Følsomhet hos streptokokkgruppene A, B og G kan baseres på følsomhet overfor benzylpenicillin. *** Ikke-artsrelaterte brytningspunkter har blitt bestemt hovedsakelig på basis av farmakokinetikk/farmakodynamikk-data og er uavhengige av MIC distribusjoner av spesifikke arter. De er bare til bruk for spesifikke arter som ikke er nevnt i tabellen. Mikrobiologi Prevalensen av overført resistens kan variere geografisk og med tid for utvalgte arter og lokal informasjon om resistens er derfor nødvendig, spesielt ved behandling av alvorlige infeksjoner. Ekspertråd bør søkes, hvis nødvendig, for de typene av infeksjoner hvor resistensforhold kan være usikre. Arter Vanligvis følsomme arter Gram-positive aerobe Staphylococcus aureus*(mssa = meticillin-følsomme stammer) Streptococcus agalactiae Streptococcus bovis Streptococcus pyogenes* Streptococcus pneumoniae*
Arter Gram-positive anaerobe Peptococcus niger Peptostreptococcus spp. Gram-negative aerobe Citrobacter koseri 1 Escherichia coli* 1 Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae * Klebsiella pneumoniae* 1 Klebsiella oxytoca* 1 Moraxella catarrhalis* Morganella morganii 1 Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis* Proteus mirabilis* 1 Proteus vulgaris 1 Providencia spp.1 Salmonella spp.1 Serratia spp.1 Arter hvor overfør resistens kan være et problem Gram-positive aerobe Staphylococcus epidermidis* $ (MSSE = meticillin-følsomme stammer) Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus hominis Gram-negative aerobe Citrobacter freundii 1 Enterobacter spp. 1,3 Pseudomonas aeruginosa $ 2 Naturlig resistente arter Gram-positive aerobe Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus MRSA (= meticillin-følsomme stammer) Staphylococcus epidermis MRSE (= meticillin-følsomme stammer)
Arter Gram-positive anaerobe Clostridium difficile Gram-negative aerobe Acinetobacter spp. Achromobacter spp. Aeromonas spp. Alcaligenes spp. Flavobacterium spp. Legionella gormanii Stenotrophomonas maltophilia Gram-negative anaerobe Bacteroides spp. Andre Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Legionella pneumophila Mycobacterium spp. Mycoplasma spp. Rickettsia spp. Ureaplasma urealyticum Treponema pallidum * Klinisk effekt er vist for følsomme isolater på godkjente kliniske indikasjoner $ Arter med naturlig middels følsomhet 1 Noen stammer produserer induserbare eller stabilt undertrykkede kromosomal-kodede cefalosporinaser og ESBLs (beta-laktamaser med utvidet spektrum) og er dermed klinisk resistente overfor cefalosporiner 2 Ved mistenkt eller påvist Pseudomonasinfeksjon er kombinasjonen med et aminoglykosid nødvendig. 3 Klinisk effekt er påvist for følsomme isolater av Enterobacter cloacae og Enterobacter aerogenes på godkjente kliniske indikasjoner. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Ceftriakson er et cefalosporin til parenteral administrasjon. Ceftriakson blir ikke absorbert etter oral administrasjon. Etter en dose på 1 2 g vil konsentrasjonen overstige MIC-verdiene for de fleste infeksjonsfremkallende patogener i mer enn 24 timer i mer enn 60 forskjellige vev (inkludert lunger, hjerte, galleveier, lever, tonsiller, mellomøret, neseslimhinner, benvev) og i mange vevsvæsker (inkludert cerebrospinalvæske, pleuravæske samt prostata- og synovialvæske).
Absorpsjon: Ceftriakson absorberes ikke fra gastrointestinaltrakten og gis derfor som intravenøs administrasjon. Distribusjon Proteinbinding: ca. 95 % (avtar med økende plasmakonsentrasjon) Distribusjonsvolumet er 7-12 liter. Etter intravenøs administrasjon diffunderer ceftriakson til interstitialvæsken og baktericid konsentrasjon vedvarer i 24 timer. Passerer blod-hjernebarrieren. Serumnivåer: Ceftriakson penetrerer betente hjernehinner hos nyfødte, spedbarn og barn. I CSF blir maksimumskonsentrasjoner på 18 mg/l oppnådd etter ca. 4 timer ved intravenøs dose på 50 100 mg/kg. Hos voksne pasienter med meningitt oppnås terapeutiske konsentrasjoner i løpet av 2 24 timer med dose på 50 mg/kg. Ceftriakson går over i placenta og utskilles i morsmelk ved lave konsentrasjoner. Biotransformasjon Ingen metabolisme i blod eller nyrer. I gastrointestinaltrakten omdannes ceftriakson til inaktive metabolitter. Eliminasjon Halveringstid: ca. 8 timer. Hos spedbarn under 8 dager og hos eldre som er over 75 år er gjennomsnittlig halveringstid vanligvis 2-3 ganger lenger. Utskillelse: Total plasma clearance er 10-22 ml/min, renal clearance er 5-12 ml/min. Hos voksne utskilles 50-60 % uforandret i urinen, hovedsakelig ved glomerulær filtrasjon og 40-50 % utskilles uforandret i leveren. Hos nyfødte utskilles ca. 70 % av dosen i urinen. Ikke-linearitet Farmakokinetikken til ceftriakson er ikke-lineær med hensyn til dosen. Ikke-lineariteten forklares ved doseavhengig reduksjon av binding til plasmaproteiner som fører til en tilsvarende økning i distribusjon og eliminasjon. Med unntak av eliminasjonshalveringstiden, er alle farmakokinetiske parametere doseavhengige. Gjentatt dosering med 0,5 til 2 g resulterer i 15 36 % høyere akkumulasjon enn for enkeltdoser. Farmakokinetikk i spesielle kliniske situasjoner Eldre over 75 år: Halveringstiden for plasmaeliminasjon for ceftriakson er øket ca. 2-3 ganger sammenlignet med hos unge voksne. I den første leveuken skilles 80 % av dosen ut gjennom urinen. I den første måneden faller dette til nivåer som tilsvarer nivåene hos voksne. Hos spedbarn under 8 dager er gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid vanligvis 2-3 ganger lengre enn hos unge voksne. Pasienter med nedsatt nyre- og/eller leverfunksjon: Pasienter med nedsatt nyrefunksjon har økt utskillelse av ceftriakson til gallen. Pasienter med nedsatt leverfunksjon har økt renal utskillelse av ceftriakson. Eliminasjonshalveringstiden for ceftriakson i plasma er nesten uendret i disse pasientgruppene. Pasienter med både nedsatt nyre- og leverfunksjon kan ha øket eliminasjonshalveringstid av ceftriakson i plasma. I tilfeller av terminal nyresvikt er halveringstiden utpreget høyere og når ca. 14 timer.
5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Bivirkninger (for eksempel gastrointestinale forstyrrelser og nefrotoksisitet) som er forbundet med høye parenterale doser av cefalosporiner, har vist seg å være reversible hos dyr ved gjentatt dosering. Etter høye doser av ceftriakson var diaré, dannelse av gallesten og nefropati observert hos aper og hunder. Ceftriakson har ingen effekt på fertilitet eller reproduksjon. Det er ikke vist å ha noen mutagen aktivitet. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Ingen 6.2 Uforlikeligheter Oppløsninger som inneholder ceftriakson må ikke blandes med eller tilsettes til andre substanser. Det må det ikke brukes fortynningsmidler som inneholder kalsium (for eksempel Ringers oppløsning, Hartmanns oppløsning) til rekonstituering av hetteglass med ceftriakson eller til ytterligere fortynning av rekonstituert hetteglass til intravenøs administrasjon, da det kan dannes utfellinger. Ceftriakson må ikke blandes eller administreres samtidig med kalsiumholdige oppløsninger (se pkt. 4.2, 4.3, 4.4 og 4.8). 6.3 Holdbarhet 2 år (pulver) Rekonstituert oppløsning: Det er vist kjemisk og fysisk stabilitet i 24 timer ved 2-8 C. Fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet brukes umiddelbart. Dersom det ikke brukes umiddelbart, er oppbevaringstid og oppbevaringsforhold brukerens ansvar og bør ikke være lenger enn 24 timer ved 2-8 C. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 ºC. Rekonstituert oppløsning: Se pkt. 6.3. 6.5 Emballasje (type og innhold) Cefonova 2.0 g, pulver til infusjonsvæske, oppløsning, leveres i type II klare hetteglass på 60 ml av glass med en gummipropp i klorobutylelastomer og forseglet med et aluminiumslokk. Hetteglassene er pakket i esker som inneholder 1, 5, 10 eller 50 hetteglass. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering
Intravenøs infusjon Cefonova 2,0 g, pulver til infusjonsvæske, oppløsning, oppløses i 40 ml i en av følgende kalsiumfrie infusjonsoppløsninger (ferdig volum 41,0 ml, konsentrasjon 49 mg/ml): - Vann til injeksjon - Natriumkloridoppløsning 0,9 % - Natriumkloridoppløsning 0,9 % og dekstroseoppløsning 5 % - Glukoseoppløsning 5 % - Glukoseoppløsning 10 % - HAES-sterile 6 % oppløsning - HAES-sterile 10 % oppløsning Se også informasjonen i pkt. 6.2. Infusjonen bør administreres i løpet av minst 30 minutter. Når det rekonstitueres for intravenøs infusjon, vil det hvite til gulaktige pulveret gi en blek gul til ravfarget oppløsning. Rekonstituerte oppløsninger skal inspiseres visuelt. Kun klare oppløsninger fri for synlige partikler skal brukes. Det rekonstituerte produktet er bare til engangsbruk og ubrukt oppløsning skal destrueres. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Dr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH Werksweg 2 D-92551 Stulln Tyskland 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 05-3439 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE 13.10.2005 / 11.07.2011 10. OPPDATERINGSDATO 04.11.2013