Ett hetteglass inneholder: Ceftriakson 1 g (som dinatriumhemiheptahydrat). Ett hetteglass inneholder: Ceftriakson 2 g (som dinatriumhemiheptahydrat).

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Ceftriaxon Copyfarm 1 g, pulver til injeksjonsvæske, oppløsning. Ceftriaxon Copyfarm 2 g, pulver til infusjonsvæske, oppløsning. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Ett hetteglass inneholder: Ceftriakson 1 g (som dinatriumhemiheptahydrat). Ett hetteglass inneholder: Ceftriakson 2 g (som dinatriumhemiheptahydrat). For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM 1 g: Pulver til injeksjonsvæske, oppløsning. 2 g: Pulver til infusjonsvæske, oppløsning. Hvitt til gult, krystallinsk pulver. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Ceftriakson Copyfarm er indisert for behandling av følgende infeksjoner hos voksne og barn, inkludert nyfødte født til termin (fra fødselen): bakteriell meningitt pneumoni ervervet utenfor sykehus pneumoni ervervet på sykehus akutt mellomørebetennelse intra-abdominale infeksjoner kompliserte urinveisinfeksjoner (inkludert pyelonefritt) infeksjoner i bein og ledd kompliserte hud- og bløtvevsinfeksjoner gonoré syfilis bakteriell endokarditt Ceftriakson Copyfarm kan brukes: - til behandling av akutt forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom hos voksne - til behandling av disseminert borreliose (tidlig (stadium 2) og sent (stadium 3)) hos voksne og barn, inkludert nyfødte fra 15 dagers alder - til preoperativ profylakse av postoperative sårinfeksjoner - til behandling av neutropene pasienter med feber som mistenkes å være forårsaket av bakterieinfeksjon - til behandling av pasienter med bakteriemi som oppstår i forbindelse med, eller er mistenkt for å være forbundet med, noen av infeksjonene som er nevnt ovenfor Ceftriakson Copyfarm bør gis sammen med andre antibakterielle midler når minst en av de mulige bakteriene som forårsaker infeksjonen, ikke faller innenfor spekteret til ceftriaxon (se punkt 4.4). Det bør tas hensyn til offisielle retningslinjer for riktig bruk av antibakterielle midler.

2 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Dosen avhenger av infeksjonens alvorlighetsgrad, mottakelighet, sted og type, og pasientens alder og lever- og nyrefunksjon. Anbefalte doser i tabellene nedenfor er de generelt anbefalte dosene for disse indikasjonene. I spesielt alvorlige tilfeller bør doser i den høyere enden av det anbefalte området vurderes. Voksne og barn over 12 år ( 50 kg) Ceftriakson- Behandlingsfrekvens** Indikasjoner dosering* 1-2 g Én gang daglig Pneumoni ervervet utenfor sykehus Akutt forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom Intra-abdominale infeksjoner Kompliserte urinveisinfeksjoner (inkludert pyelonefritt) 2 g Én gang daglig Pneumoni ervervet på sykehus Kompliserte hud- og bløtvevsinfeksjoner Infeksjoner i bein og ledd 2-4 g Én gang daglig Behandling av neutropene pasienter med feber som mistenkes å skyldes bakterieinfeksjon Bakteriell endokarditt Bakteriell meningitt * Ved dokumentert bakteriemi bør doser i den høyere enden av det anbefalte området vurderes. ** Administrasjon to ganger daglig (hver 12. time) kan vurderes når doser høyere enn 2 g daglig administreres. Indikasjoner for voksne og barn over 12 år ( 50 kg) som krever spesifikke doseringsplaner: Akutt mellomørebetennelse En enkelt intramuskulær dose av Ceftriakson Copyfarm 1-2 g kan gis. Begrensede data tyder på at i tilfeller der pasienten er alvorlig syk eller tidligere behandling har sviktet, kan Ceftriakson Copyfarm være effektivt når det blir gitt som en intramuskulær dose på 1-2 g daglig i 3 dager. Preoperativ profylakse av postoperative sårinfeksjoner 2 g som en enkelt preoperativ dose. Gonoré 500 mg som en enkelt intramuskulær dose. Syfilis Generelt anbefalte doser er 500 mg-1 g én gang daglig, økt til 2 g én gang daglig for nevrosyfilis i dager. Doseanbefalinger for syfilis, inkludert nevrosyfilis, er basert på begrensede data. Nasjonale eller lokale veiledninger bør tas i betraktning.

3 Disseminert borreliose (tidlig [stadium 2] og sen [stadium 3]) 2 g én gang daglig i 14 til 21 dager. Anbefalt behandlingsvarighet varierer, og nasjonale eller lokale retningslinjer bør tas i betraktning. Pediatrisk populasjon Nyfødte, spedbarn og barn fra 15 dager til 12 år (< 50 kg) For barn med kroppsvekt på 50 kg eller mer bør den vanlige voksendoseringen gis. Ceftriakson- Behandlingsfrekvens** Indikasjoner dosering* mg/kg Én gang daglig Intra-abdominale infeksjoner mg/kg (maks. 4 g) Én gang daglig Kompliserte urinveisinfeksjoner (inkludert pyelonefritt) Pneumoni ervervet utenfor sykehus Pneumoni ervervet på sykehus Kompliserte hud- og bløtvevsinfeksjoner Infeksjoner i bein og ledd Behandling av neutropene pasienter med feber som mistenkes å skyldes bakterieinfeksjon mg/kg Én gang daglig Bakteriell meningitt (maks. 4 g) 100 mg/kg Én gang daglig Bakteriell endokarditt (maks. 4 g) * Ved dokumentert bakteriemi bør doser i den høyere enden av det anbefalte området vurderes. ** Administrasjon to ganger daglig (hver 12. time) kan vurderes når doser høyere enn 2 g daglig administreres. Indikasjoner for nyfødte, spedbarn og barn fra 15 dager til 12 år (< 50 kg) som krever spesifikke doseringsplaner: Akutt mellomørebetennelse For innledende behandling av akutt mellomørebetennelse kan én enkelt intramuskulær dose av Ceftriakson Copyfarm 50 mg/kg gis. Begrensede data tyder på at i tilfeller der pasienten er alvorlig syk eller tidligere behandling har sviktet, kan Ceftriakson Copyfarm være effektivt når det blir gitt som en intramuskulær dose på 1-2 g daglig i 3 dager. Preoperativ profylakse av postoperative sårinfeksjoner mg/kg som en enkelt preoperativ dose. Syfilis Generelt anbefalte doser er mg/kg (maks. 4 g) én gang daglig i 10 til 14 dager. Doseanbefalingene for syfilis, inkludert nevrosyfilis, er basert på begrensede data. Nasjonale eller lokale veiledninger bør tas i betraktning. Disseminert borreliose (tidlig [stadium 2] og sen [stadium 3]) mg/kg én gang daglig i 14 til 21 dager. Anbefalt behandlingsvarighet varierer, og nasjonale eller lokale retningslinjer bør tas i betraktning. Nyfødte 0-14 dager Ceftriakson Copyfarm er kontraindisert hos premature nyfødte opp til en gestasjonsalder på 41 uker (svangerskapslengde + barnets kronologiske alder).

4 Ceftriakson - Behandlingsfrekvens Indikasjoner dosering* mg/kg Én gang daglig Intra-abdominale infeksjoner Kompliserte hud- og bløtvevsinfeksjoner Kompliserte urinveisinfeksjoner (inkludert pyelonefritt) Pneumoni ervervet utenfor sykehus Pneumoni ervervet på sykehus Infeksjoner i bein og ledd 50 mg/kg Én gang daglig Bakteriell meningitt Behandling av neutropene pasienter med feber som antas å være forårsaket av bakterieinfeksjon Bakteriell endokarditt *Ved dokumentert bakteriemi bør doser i den høyere enden av det anbefalte området vurderes. En maksimal daglig dose på 50 mg/kg bør ikke overskrides. Indikasjoner for nyfødte 0-14 dager som krever spesifikke doseringsplaner: Akutt mellomørebetennelse For innledende behandling av akutt mellomørebetennelse kan én enkelt intramuskulær dose av Ceftriakson Copyfarm 50 mg/kg gis. Preoperativ profylakse av postoperative sårinfeksjoner mg/kg som en enkelt preoperativ dose. Syfilis Generelt anbefalte doser er 50 mg/kg én gang daglig i 10 til 14 dager. Doseanbefalingene for syfilis, inkludert nevrosyfilis, er basert på begrensede data. Nasjonale eller lokale veiledninger bør tas i betraktning. Varighet av behandling Behandlingsvarigheten avhenger av sykdomsforløpet. Som for all antibiotikabehandling bør administrering av ceftriakson fortsettes i 48 til 72 timer etter at pasienten er blitt afebril eller den bakterielle infeksjon ikke lenger kan påvises.

5 Eldre personer Dosene som er anbefalt for voksne, krever ingen endring hos eldre, forutsatt at nyre- og leverfunksjon er tilfredsstillende. Pasienter med nedsatt leverfunksjon Tilgjengelige data indikerer ikke behov for dosejustering ved mild eller moderat nedsatt leverfunksjon, forutsatt at nyrefunksjonen ikke er svekket. Det finnes ingen studiedata hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt 5.2). Pasienter med nedsatt nyrefunksjon Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon er det ikke nødvendig å redusere dosen av ceftriakson, forutsatt at leverfunksjonen ikke er svekket. Kun i tilfeller av preterminal nyresvikt (kreatininclearance < 10 ml/min) bør ceftriakson-dosen ikke overstige 2 g daglig. Hos pasienter som gjennomgår dialyse, kreves ikke ekstra tilleggsdosering etter dialyse. Ceftriakson blir ikke fjernet av peritoneal- eller hemodialyse. Nøye klinisk overvåkning for sikkerhet og effekt anbefales. Pasienter med alvorlig nedsatt lever- og nyrefunksjon Hos pasienter med både alvorlig nedsatt nyre- og leverfunksjon tilrådes nøye klinisk monitorering for sikkerhet og effekt. Administrasjonsmåte Ceftriakson Copyfarm kan administreres ved intravenøs infusjon i løpet av minst 30 minutter (foretrukket vei) eller ved langsom intravenøs injeksjon i løpet av 5 minutter, eller dyp, intramuskulær injeksjon. Intravenøs intermitterende injeksjon bør gis over 5 minutter, fortrinnsvis i større årer. Intravenøse doser på 50 mg/kg eller mer hos spedbarn og barn opp til 12 år bør gis som infusjon. Hos nyfødte bør intravenøse doser gis over 60 minutter for å redusere den potensielle risikoen for bilirubinencefalopati (se avsnitt 4.3 og 4.4). Intramuskulære injeksjoner skal injiseres godt innenfor hoveddelen av en relativt stor muskel, og ikke mer enn 1 g skal injiseres på ett injeksjonssted. Intramuskulær administrasjon bør vurderes når intravenøs administrasjon ikke er mulig, eller mindre hensiktsmessig for pasienten. For doser større enn 2 g bør intravenøs administrasjon brukes. Hvis lidokain brukes som oppløsningsmiddel, skal den ferdige oppløsningen aldri bli administrert intravenøst (se avsnitt 4.3). Informasjonen i preparatomtalen for lidokain bør følges. Ceftriakson er kontraindisert hos nyfødte ( 28 dager) hvis de har behov for (eller forventes å få behov for) behandling med kalsiumholdige intravenøse oppløsninger, blant annet kontinuerlige kalsiumholdige infusjoner som parenteral ernæring, på grunn av risikoen for utfelling av ceftriakson-kalsium (se pkt 4.3). Fortynningsmidler som inneholder kalsium, (f.eks Ringer-oppløsning eller Hartmann-oppløsning), bør ikke brukes til å rekonstituere ceftriaksonampuller, eller til ytterligere å fortynne en rekonstituert ampull for intravenøs administrering, siden et bunnfall kan dannes. Utfelling av ceftriakson-kalsium kan også oppstå når ceftriakson blandes med kalsiumholdige oppløsninger i samme intravenøse administrasjonslinje. Ceftriakson og kalsiumholdige oppløsninger må derfor ikke blandes eller administreres samtidig (se pkt 4.3, 4.4 og 6.2). For preoperativ profylakse av postoperative sårinfeksjoner bør ceftriakson gis minutter før operasjonen. For instruksjoner vedrørende rekonstituering av dette legemidlet før administrering, se punkt Kontraindikasjoner

6 Overfølsomhet overfor virkestoffet, overfor andre cefalosporiner, eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Anamnese med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. anafylaktisk reaksjon) overfor en annen type betalaktam antibiotika (penicillin, monobaktamer og karbapenemer). Ceftriakson er kontraindisert hos: Premature nyfødte opp til en gestasjonsalder på 41 uker (svangerskapslengde + barnets kronologisk alder)* Fullbårne nyfødte (opp til 28 dager gamle): - med hyperbilirubinemi, gulsott, hypoalbuminemi eller acidose, fordi disse er tilstander der bilirubin-binding sannsynligvis vil være redusert* - med behov for (eller forventet behov for) intravenøs kalsiumbehandling, eller infusjon av annen kalsiumholdig infusjon, på grunn av faren for utfelling av et ceftriakson-kalsiumsalt (se pkt. 4.4, 4.8 og 6.2). * In vitro-studier har vist at ceftriakson kan fortrenge bilirubin fra dets serumalbumin-bindingssteder, noe som fører til en mulig risiko for bilirubin-encefalopati hos disse pasientene. Kontraindikasjoner for lidokain må utelukkes før intramuskulær injeksjon av ceftriakson når lidokainoppløsning anvendes som oppløsningsmiddel (se pkt. 4.4). Se informasjonen i preparatomtalen for lidokain, spesielt kontraindikasjonene. Ceftriaksonoppløsninger som inneholder lidokain, skal aldri administreres intravenøst. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Overfølsomhetsreaksjoner Som med alle betalaktamantibiotika er alvorlige og noen ganger fatale overfølsomhetsreaksjoner blitt rapportert (se pkt 4.8). Ved alvorlige overfølsomhetsreaksjoner må behandling med ceftriakson seponeres umiddelbart, og tilstrekkelige krisetiltak må initieres. Før behandlingen påbegynnes, bør det fastslås om pasienten har en historie med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner overfor ceftriakson, andre cefalosporiner eller annen type betalaktamantibiotika. Forsiktighet bør utvises hvis ceftriakson gis til pasienter med ikke-alvorlig overfølsomhet overfor andre betalaktamantibiotika i anamnesen. Alvorlige kutane bivirkninger (Stevens Johnsons syndrom eller Lyells syndrom / toksisk epidermal nekrolyse) er rapportert; imidlertid er frekvensen av slike hendelser ikke kjent (se pkt 4.8). Interaksjon med kalsiumholdige produkter Det er beskrevet tilfeller av fatale reaksjoner med utfellinger av kalsium-ceftriakson i lunger og nyrer hos premature og fullbårne nyfødte yngre enn 1 måned. Minst en av dem hadde fått ceftriakson og kalsium til ulike tider og gjennom ulike intravenøse linjer. Det er ikke rapportert om bekreftede tilfeller av slike intravaskulære utfellinger i andre pasientgrupper som ble behandlet med ceftriakson og kalsiumholdige oppløsninger eller noen andre kalsiumholdige preparater. In vitro-studier har vist at nyfødte har en økt risiko for utfelling av ceftriakson-kalsium sammenliknet med andre aldersgrupper. Ceftriakson må ikke blandes eller administreres samtidig med noen kalsiumholdige intravenøse løsninger, selv via ulike infusjonslinjer eller på ulike infusjonssteder. Imidlertid kan ceftriakson og kalsiumholdige oppløsninger administreres sekvensielt etter hverandre hos pasienter eldre enn 28 dager gamle. Dette forutsetter at det brukes infusjonslinjer ved forskjellige steder, eller at infusjonslinjer blir skiftet ut eller grundig spylt med fysiologisk saltløsning mellom infusjoner for å unngå utfelling. Hos pasienter som trenger kontinuerlig infusjon med kalsiumholdige oppløsninger til total parenteral ernæring (TPN), bør det vurderes et alternativt antibakterielt behandlingsregime som ikke innebærer en tilsvarende risiko for utfelling. Hvis bruk av ceftriakson anses som nødvendig hos pasienter som har behov for kontinuerlig ernæring, kan TPN-løsninger og ceftriakson gis samtidig, men da via ulike infusjonslinjer på forskjellige steder. Alternativt kan infusjon av TPN-løsning stoppes mens ceftriaksoninfusjon administreres og infusjonslinjer spyles grundig mellom infusjonene (se pkt. 4.3, 4.8, 5.2 og 6.2). Pediatrisk populasjon

7 Sikkerhet og effekt hos nyfødte, spedbarn og barn har blitt etablert for dosene beskrevet under Dosering og Administrasjonsmåte (se pkt. 4.2). Studier har vist at ceftriakson, i likhet med noen andre cefalosporiner, kan fortrenge bilirubin fra serumalbumin. Ceftriakson Copyfarm er kontraindisert hos premature og fullbårne nyfødte med risiko for å utvikle bilirubinencefalopati (se pkt. 4.3). Immunmediert hemolytisk anemi Immunmediert hemolytisk anemi er observert hos pasienter som får cefalosporiner, inkludert Ceftriakson Copyfarm (se pkt. 4.8). Alvorlige tilfeller av hemolytisk anemi, inkludert dødsfall, har vært rapportert ved bruk av Ceftriakson Copyfarm-behandling hos både voksne og barn. Dersom anemi utvikler seg mens pasienten behandles med ceftriakson, bør diagnosen på anemi forbundet med cefalosporin vurderes og ceftriakson seponeres helt til etiologien er fastslått. Langtidsbehandling Under langtidsbehandling skal fullstendig blodtelling utføres med jevne mellomrom. Kolitt/overvekst av ikke-følsomme mikroorganismer Kolitt assosiert med antibakterielle midler og pseudomembranøs kolitt er rapportert for nesten alle antibakterielle midler, inkludert ceftriakson, og kan variere i alvorlighetsgrad fra mild til livstruende. Derfor er det viktig å vurdere denne diagnosen hos pasienter som får diaré i løpet av eller etter administrasjon av ceftriakson (se pkt. 4.8). Seponering av behandling med ceftriakson og administrasjon av spesifikk behandling for Clostridium difficile bør vurderes. Legemidler som hemmer peristaltikken, skal ikke gis. Superinfeksjoner med ikke-følsomme mikroorganismer kan forekomme som med andre antibakterielle midler. Alvorlig nedsatt nyre- og leverfunksjon Ved alvorlig nedsatt nyre- og leverfunksjon anbefales tett klinisk monitorering for sikkerhet og effekt (se pkt 4.2). Interferens med serologisk testing Interferens med Coombs' tester kan oppstå. Ceftriakson Copyfarm kan føre til falske positive testresultater. Ceftriakson Copyfarm kan også føre til falske positive testresultater for galaktosemi (se pkt 4.8). Ikke-enzymatiske metoder for bestemmelse av glukose i urinen kan gi falske positive resultater. Måling av glukose i urinen bør utføres enzymatisk under behandling med Ceftriakson Copyfarm (se pkt. 4.8). Natrium Hvert gram Ceftriakson Copyfarm inneholder 3,6 mmol natrium. Dette bør tas i betraktning hos pasienter som er på en kontrollert natriumdiett. Antibakterielt spektrum Ceftriakson har et begrenset spektrum av antibakteriell aktivitet, og kan være uegnet til bruk som enkeltmiddel til behandling av noen infeksjonstyper, med mindre patogenet allerede er identifisert (se pkt. 4.2). Ved polymikrobielle infeksjoner, der minst én av de mistenkte patogener omfatter organismer som er resistente mot ceftriakson, skal det vurderes å administrere et annet antibiotikum i tillegg. Bruk av lidokain I tilfeller der en lidokainløsning brukes som oppløsningsmiddel, må ceftriaksonoppløsninger bare brukes til intramuskulær injeksjon. Kontraindikasjoner overfor lidokain, advarsler og annen relevant informasjon som beskrevet i preparatomtalen for lidokain må vurderes før bruk (se pkt 4.3). Lidokainoppløsning bør aldri administreres intravenøst.

8 Gallestein Når skygger observeres på ultralyd, bør muligheten for utfellinger av kalsiumceftriakson vurderes. Skygger, som har blitt forvekslet med gallestein, har blitt oppdaget ved ultralyd av galleblæren, og har blitt observert oftere ved ceftriaksondoser på 1 g per dag og over. Det skal utvises spesiell varsomhet hos den pediatriske populasjonen. Slike utfellinger forsvinner etter seponering av ceftriaksonterapi. Utfellinger av kalsium-ceftriakson har i sjeldne tilfeller vært forbundet med symptomer. I symptomatiske tilfeller anbefales konservativ, ikke-kirurgisk behandling, og seponering av ceftriaksonbehandling bør vurderes av legen basert på spesifikk risikovurdering (se pkt. 4.8). Kolestase Tilfeller av pankreatitt, muligens på grunn av galleobstruksjon, er rapportert hos pasienter behandlet med Ceftriakson Copyfarm (se pkt. 4.8). De fleste pasientene hadde risikofaktorer for kolestase og galleslam før vesentlig behandling, alvorlig sykdom og total parenteral ernæring. Ceftriakson Copyfarm-relatert galleutfelling som utløsende eller medvirkende årsak kan ikke utelukkes. Nyrelitiase Tilfeller av nyrelitiase er rapportert, som er reversibel ved seponering av ceftriakson (se pkt. 4.8). I symptomatiske tilfeller bør ultralyd utføres. Bruk hos pasienter med nyrelitase i anamnesen eller med hyperkalsuri bør vurderes av legen basert på spesifikk risikovurdering. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Fortynningsmidler som inneholder kalsium, (f.eks Ringer-oppløsning eller Hartmann-oppløsning), bør ikke brukes til å rekonstituere ceftriaksonampuller, eller til ytterligere å fortynne en rekonstituert ampull for intravenøs administrering, grunnet fare for utfelling av ceftriaksonkalsium. Utfelling kan også oppstå når ceftriakson blandes med kalsiumholdige oppløsninger i samme intravenøse administrasjonslinje. Ceftriakson må ikke administreres samtidig med kalsiumholdige intravenøse oppløsninger, inkludert kontinuerlige kalsiumholdige infusjoner som parenteral ernæring via Y- kobling. Ceftriakson og kalsiumholdige oppløsninger kan imidlertid administreres sekvensielt hos alle pasienter unntatt nyfødte, hvis infusjonslinjene blir grundig spylt med en kompatibel væske mellom infusjonene. I in vitro-studier med voksen og neonatal plasma fra navlestrengsblod er det vist at nyfødte har en økt risiko for utfelling av ceftriaksonkalsium (se pkt 4.2, 4.3, 4.4, 4.8 og 6.2). Det har ikke vært rapportert interaksjoner mellom ceftriakson og orale kalsiumholdige produkter, eller interaksjoner mellom intramuskulær ceftriakson og kalsiumholdige produkter (intravenøse eller orale). Samtidig bruk med orale antikoagulantia kan øke anti-vitamin K-effekten og risikoen for blødning. Det anbefales at INR (International Normalized Ratio) overvåkes hyppig, og at doseringen av antivitamin K-legemidlet justeres tilsvarende, både under og etter behandling med ceftriakson (se pkt. 4.8). Samtidig bruk av aminoglykosider og cefalosporiner kan potensielt gi en økning i nyretoksisitet, men publiserte data gir motstridende informasjon om denne risikoen. I slike tilfeller skal den anbefalte overvåkningen av aminoglykosidnivåer (og nyrefunksjon) i klinisk praksis følges nøye. I en in-vitro-studie har antagonistiske effekter blitt observert ved kombinasjonen av kloramfenikol og ceftriakson. Den kliniske relevansen av dette funnet er ukjent. Hos pasienter behandlet med ceftriakson kan Coombs' test føre til falske positive testresultater. Ceftriakson, som andre antibiotika, kan føre til falske positive tester for galaktosemi. Likeledes kan ikke-enzymatiske metoder for bestemmelse av glukose i urinen gi falske positive resultater. Derfor bør glukosenivåbestemmelse i urin i løpet av behandlingen med ceftriakson utføres enzymatisk. Det er ikke observert nedsatt nyrefunksjon etter samtidig bruk av store doser ceftriakson og potente diuretika (f.eks furosemid).

9 Samtidig administrasjon av probenecid reduserer ikke eliminasjon av ceftriakson. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Ceftriakson krysser placenta. Det er begrensede mengder data fra bruk av ceftriakson hos gravide kvinner. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter på embryonal/føtal, perinatal og postnatal utvikling (se pkt 5.3). Ceftriakson skal kun gis under graviditet, og spesielt i første trimester av svangerskapet, hvis fordelene oppveier risikoen. Amming Ceftriakson utskilles i morsmelk i lave konsentrasjoner, men ved terapeutiske doser ceftriakson forventes det ingen effekter på diende spedbarn. Imidlertid kan en risiko for diaré og soppinfeksjon i slimhinnene ikke utelukkes. Muligheten for sensibilisering bør tas i betraktning. En beslutning må tas om enten å avslutte ammingen eller seponere/avstå fra ceftriaksonterapi, tatt i betraktning fordelene med amming for barnet og fordelene ved behandling for kvinnen. Fertilitet Reproduksjonsstudier har ikke vist tegn til bivirkninger på mannlig eller kvinnelig fertilitet. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner Under behandling med ceftriakson kan det oppstå bivirkninger (f.eks svimmelhet), som kan påvirke evnen til å kjøre bil og bruke maskiner (se pkt 4.8). Pasienter bør være forsiktige ved kjøring eller bruk av maskiner. 4.8 Bivirkninger De hyppigst rapporterte bivirkningene for ceftriakson er eosinofili, leukopeni, trombocytopeni, diaré, utslett og økning av leverenzymer. Data fra kliniske studier med ceftriakson ble brukt for å bestemme frekvensen av bivirkningene som er angitt nedenfor.. Følgende konvensjoner er brukt for klassifisering av frekvens: Svært vanlige ( 1/10) Vanlige ( 1/100 - < 1/10) Mindre vanlige ( 1/ < 1/100) Sjeldne ( 1/ < 1/1000) Ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data) Organklasse Vanlige Mindre vanlige Sjeldne Ikke kjent a Infeksiøse og parasittære sykdommer Sykdommer i blod og lymfatiske organer Eosinofili Leukopeni Trombocytopeni Genital soppinfeksjon Granulocytopeni Anemi Koagulopati Pseudomembranøs kolitt b Superinfeksjon b Hemolytisk anemi b Agranulocytose Forstyrrelser i immunsystemet Anafylaktisk sjokk Anafylaktisk reaksjon Anafylaktoid reaksjon Overfølsomhet b

10 Nevrologiske sykdommer Sykdommer i øre og labyrint Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointestinale sykdommer Sykdommer i lever og galleveier Hud- og underhudssykdommer Sykdommer i nyre og urinveier Diaré b Løs avføring Økte leverenzymer Hodepine Svimmelhet Kvalme Oppkast Bronkospasme Kramper Vertigo Pankreatitt b Stomatitt Glossitt Utfelling i galleblæren b Kjerneikterus Utslett Kløe Elveblest Stevens Johnsons syndrom b Hematuri Glykosuri Toksisk epidermal nekrolyse b Erythema multiforme Akutt generalisert exanthematous pustulosis Oliguri Utfelling i nyrene (reversibel) Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Flebitt Smerte ved injeksjonsstedet Feber Ødem Kuldegysninger Undersøkelser Økt kreatinin i blod Coombs' prøve falsk positiv b galaktosemi prøve falsk positiv b, ikkeenzymatiske metoder for å bestemme glukose falsk positiv b a Basert på rapporter etter markedsføring. Siden disse reaksjonene er rapportert frivillig fra en populasjon av ukjent størrelse, er det ikke mulig å estimere nøyaktig frekvens, som derfor er kategorisert som ikke kjent. b Se pkt. 4.4 Infeksiøse og parasittære sykdommer Rapporter om diaré etter bruk av ceftriakson kan være forbundet med Clostridium difficile. Hensiktsmessig væske- og elektrolyttbehandling bør settes i gang (se pkt. 4.4). Utfelling av ceftriaksonkalsiumsalt I sjeldne tilfeller har alvorlige, og i noen tilfeller fatale bivirkninger blitt rapportert hos premature og fullbårne nyfødte (alder < 28 dager), som ble behandlet med intravenøs ceftriakson og kalsium. Utfellinger av ceftriaksonkalsiumsalt er observert i lunger og nyrer postmortem. Den høye risikoen for

11 utfelling hos nyfødte skyldes et lavt blodvolum og lengre halveringstid av ceftriakson sammenlignet med voksne (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2). Tilfeller med utfelling i nyrer er rapportert, hovedsakelig hos barn som er eldre enn tre år, og som enten har blitt behandlet med høye daglige doser (f.eks. 80 mg/kg/dag) eller totaldoser over 10 gram, og som har andre risikofaktorer (f.eks væskerestriksjoner eller sengebundet). Risikoen for at det danner seg utfelling, er økt hos immobiliserte eller dehydrerte pasienter. Denne hendelsen kan være symptomatisk eller asymptomatisk, kan føre til nyresvikt og anuri, og er reversibel ved seponering av ceftriakson (se pkt. 4.4). Utfelling av ceftriakson-kalsiumsalt i galleblæren har blitt observert, hovedsakelig hos pasienter behandlet med doser høyere enn den anbefalte standarddosen. Hos barn har prospektive studier vist en variabel forekomst av utfelling ved intravenøs bruk over 30 % i enkelte studier. Forekomsten synes å være lavere ved langsom infusjon (20 30 minutter). Denne effekten er vanligvis asymptomatisk, men utfellingen har vært ledsaget av kliniske symptomer som smerte, kvalme og oppkast i sjeldne tilfeller. Symptomatisk behandling anbefales i disse tilfellene. Utfelling er vanligvis reversibel ved seponering av ceftriakson (se pkt. 4.4). Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod 4.9 Overdosering Ved overdose kan symptomer på kvalme, oppkast og diaré forekomme. Ceftriaksonkonsentrasjoner kan ikke reduseres ved hemodialyse eller peritoneal dialyse. Det finnes ingen spesifikk motgift. Behandling av overdose bør være symptomatisk. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antibakterielle midler til systemisk bruk, tredje generasjons cefalosporiner, ATC-kode: J01DD04. Virkningsmekanisme Ceftriakson binder seg til penicillinbindende proteiner (PBP) og hemmer bakterienes celleveggsyntese. Dette resulterer i at biosyntesen av celleveggen (peptidoglykane) avbrytes og fører til bakteriecellelyse og død. Resistens Bakteriell resistens mot ceftriakson kan skyldes en eller flere av de følgende mekanismer: hydrolyse av betalaktamaser, inkludert utvidet spektrum av betalaktamaser (ESBL-er), karbapenemaser og Amp C-enzymer som kan induseres eller stabilt hemmes i visse aerobe, gramnegative bakteriearter. redusert affinitet hos penicillinbindende proteiner for ceftriakson. impermeabilitet i ytre membran i gramnegative organismer. bakterielle efflukspumper Brytningspunkter

12 Brytningspunkter for minste hemmende konsentrasjon (MIC - Minimum inhibitory concentration) fastsatt av European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) er som følger: Fortynningstest (MIC, mg/l) Patogen Mottakelig Resistent Enterobacteriaceae 1 > 2 Staphylococcus spp. a. a. Streptococcus spp. b. b. (Gruppe A, B, C og G) Streptococcus pneumoniae 0,5 c. > 2 Viridansgruppen Streptococci 0,5 > 0,5 Haemophilus influenzae 0,12 c. > 0,12 Moraxella catarrhalis 1 > 2 Neisseria gonorrhoeae 0,12 > 0,12 Neisseria meningitidis 0,12 c. > 0,12 Ikke-artsrelaterte 1 d. > 2 a. Mottakelighet utledes fra cefoksitin-mottakelighet. b. Mottakelighet utledes fra penicillin-mottakelighet. c. Isolater med en ceftriakson-mic over brytningspunktet for mottakelighet er sjeldne. Hvis de finnes, bør testen utføres på nytt, og hvis resultatene bekreftes, bør de sendes til et referanselaboratorium. d. Brytningspunkter gjelder for en daglig intravenøs dose på 1 g x 1, og en høy dose på minst 2 g x 1. Klinisk effekt på spesifikke patogener Prevalensen av ervervet resistens kan variere geografisk og med tid for utvalgte arter, og lokal informasjon om resistens er ønskelig, særlig ved behandling av alvorlige infeksjoner. Om nødvendig bør ekspertråd søkes når lokal prevalens av resistens er slik at nytten av ceftriakson i minst noen typer infeksjoner er tvilsom. Vanligvis følsomme arter Grampositive aerobiske organismer Staphylococcus aureus (meticillinfølsomme) 1 Stafylokokker koagulase-negative (meticillinfølsomme) 1 Streptococcus pyogenes (gruppe A) Streptococcus agalactiae (gruppe B) Streptococcus pneumoniae Viridansgruppen Streptococci Gramnegative aerobiske organismer Borrelia burgdorferi Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoea Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Providencia spp. Treponema pallidum Arter der ervervet resistens kan være et problem

13 Grampositive aerobiske organismer Staphylococcus epidermidis + Staphylococcus haemolyticus + Staphylococcus hominis + Gramnegative aerobiske organismer Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli % Klebsiella pneumoniae % Klebsiella oxytoca % Morganella morganii Proteus vulgaris Serratia marcescens Anaerobiske organismer Bacteroides spp. Fusobacterium spp. Peptostreptococcus spp. Clostridium perfringens Naturlig resistente organismer Grampositive aerobiske organismer Enterococcus spp. Listeria monocytogenes Gramnegative aerobiske organismer Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Anaerobiske organismer Clostridium difficile Andre: Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Mycoplasma spp. Legionella spp. Ureaplasma urealyticum 1 Alle meticillin-resistente stafylokokker er resistente mot ceftriakson. + Resistensrater > 50 % i minst én region % ESBL-produserende stammer er alltid resistente 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Etter intravenøs bolusadministrering av ceftriakson 500 mg og 1 g er gjennomsnittlige maksimale plasmanivåer for ceftriakson henholdsvis omtrent 120 og 200 mg/l. Etter intravenøs infusjon av ceftriakson 500 mg, 1 g og 2 g er gjennomsnittlige maksimale plasmanivåer for ceftriakson

14 henholdsvis omtrent 80, 150 og 250 mg/l. Etter intramuskulær injeksjon er maksimale plasmanivåer av ceftriakson omtrent halvparten av det som er observert etter intravenøs administrering av en tilsvarende dose. Den maksimale plasmakonsentrasjon etter en enkelt intramuskulær dose på 1 g er omtrent 81 mg/l, og er nådd i 2-3 timer etter administrering. Arealet under plasmakonsentrasjonstidskurven etter intramuskulær administrasjon er tilsvarende arealet etter intravenøs administrering av en tilsvarende dose. Distribusjon Distribusjonsvolumet for ceftriakson er 7 12 l. Konsentrasjoner godt over de minimale inhiberende konsentrasjonene for de fleste relevante patogener kan påvises i vev, inkludert lunge, hjerte, galleveiene/leveren, mandler, mellomøret og neseslimhinnen, bein, og i cerebrospinalvæske, pleural-, prostata- og synovialvæske. En 8 15 % økning i gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) er registrert ved gjentatt administrasjon; stabil tilstand blir oppnådd i de fleste tilfeller i løpet av timer, avhengig av administrasjonsmåten. Inntrengning i spesielle vev Ceftriakson penetrerer hjernehinnene. Penetreringen er størst når hjernehinnene er betente. Gjennomsnittlige maksimale ceftriaksonkonsentrasjoner i CSF hos pasienter med bakteriell meningitt er rapportert å være opp til 25 % av plasmanivået sammenlignet med 2 % av plasmanivået hos pasienter uten betente hjernehinner. Maksimale ceftriaksonkonsentrasjoner i CSF er oppnådd ca. 4-6 timer etter intravenøs injeksjon. Ceftriakson krysser placenta og utskilles i morsmelk i lave konsentrasjoner (se pkt 4.6). Proteinbinding Ceftriakson er reversibelt bundet til albumin. Plasmaproteinbinding er ca 95 % ved plasmakonsentrasjoner under 100 mg/l. Bindingen kan mettes, og den bundne delen avtar med stigende konsentrasjon (opptil 85 % ved en plasmakonsentrasjon på 300 mg/l). Biotransformasjon Ceftriakson metaboliseres ikke systemisk, men omdannes til inaktive metabolitter av tarmfloraen. Eliminasjon Total plasmaclearance av ceftriakson (bundet og ubundet) er ml/min. Renal clearance er 5 12 ml/min % av ceftriakson utskilles uendret i urinen, hovedsakelig ved glomerulær filtrasjon, mens % utskilles uforandret i galle. Halveringstiden for totalt ceftriakson hos voksne er ca. 8 timer. Pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon Hos pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon er farmakokinetikken til ceftriakson bare minimalt endret med noe økt halveringstid (mindre enn to ganger), selv hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Den relativt beskjedne økningen i halveringstid ved nedsatt nyrefunksjon forklares av en kompensatorisk økning i ikke-renal clearance som følge av en reduksjon i proteinbinding, og tilsvarende økning i ikke-renal clearance av total mengde ceftriakson. Hos pasienter med nedsatt leverfunksjon er halveringstiden for ceftriakson ikke økt, på grunn av en kompensatorisk økning i renal clearance. I tillegg øker mengden av fritt ceftriakson i plasma, dette bidrar til den observerte paradoksale økningen i total clearance, ved en økning i distribusjonsvolum sammen med total clearance. Eldre personer Hos eldre personer over 75 år er gjennomsnittlig halveringstid to til tre ganger lengre enn hos unge voksne. Pediatrisk populasjon Halveringstiden av ceftriakson er forlenget hos nyfødte. Fra fødsel til 14 dagers alder kan nivåene av fritt ceftriakson økes via ytterligere faktorer som redusert glomerulær filtrasjon og endret proteinbinding. I barnealder er halveringstiden lavere enn hos nyfødte eller voksne.

15 Plasmaclearance og distribusjonsvolum på totalt ceftriakson er større hos nyfødte, spedbarn og barn enn hos voksne. Linearitet/ikke-linearitet Farmakokinetikken av ceftriakson er ikke-lineær, og alle grunnleggende farmakokinetiske parametre med unntak av halveringstid, er doseavhengige hvis de er basert på total legemiddelkonsentrasjon og øker mindre enn proporsjonalt med dosen. Ikke-linearitet skyldes metning av plasmaproteinbinding, og er derfor observert for total plasma-ceftriakson, men ikke fri (ubundet) ceftriakson. Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold Som med andre betalaktamer viser den farmakokinetisk-farmakodynamiske indeks at den beste korrelasjonen med in vivoeffekt er den delen av doseringsintervallet der den ubundne konsentrasjonen holder seg over minste hemmende konsentrasjon (MIC) av ceftriakson for de enkelte artene (dvs. %T > MIC). 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Det finnes evidens fra dyrestudier om at høye doser av ceftriaksonkalsiumsalt førte til dannelse av konkrementer og utfelling i galleblæren hos hunder og aper, noe som viste seg å være reversibelt. Dyrestudier viste ingen tegn på reproduksjonstoksisitet og gentoksisitet. Karsinogenitetsstudier på ceftriakson ble ikke utført. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Ingen. 6.2 Uforlikeligheter Må ikke blandes med legemidler eller infusjonsvæsker som inneholder kalsium som f.eks. Ringeracetat. Ceftriaxon Copyfarm må bare oppløses i/fortynnes med oppløsningsmidlene beskrevet i punkt 6.6 Ceftriakson er kjemisk uforlikelig med amsakrin, vankomycin, flukonazol og aminoglykosider. 6.3 Holdbarhet 1 g: Pulver til injeksjonsvæske, oppløsning: 3 år 2 g: Pulver til infusjonsvæske, oppløsning: 3 år Rekonstituert oppløsning: Kjemisk og fysisk stabilitet under bruk er dokumentert i 24 timer ved 25 C eller 5 dager ved 4 ºC. Ut fra et mikrobiologisk synspunkt bør preparatet brukes med det samme. Bruk av andre oppbevaringsbetingelser skjer på brukerens eget ansvar og må ikke overstige 24 timer ved 2-8 ºC, med mindre rekonstitueringen er utført under kontrollerte og validerte aseptiske forhold. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares i originalpakningen. Ta bare ut hetteglasset like før bruk. Rekonstituert oppløsning: Se pkt Emballasje (type og innhold)

16 Ceftriaxon Copyfarm 1 g, pulver til injeksjonsvæske, oppløsning: 10 ml hetteglass av fargeløst Type III glass (Ph. Eur.) med gummipropp av butylgummi og med aluminiumshette. Ett hetteglass inneholder 1 g. Ceftriaxon Copyfarm 2 g, pulver til infusjonsvæske, oppløsning: 50 ml hetteglass av fargeløst Type I glass (Ph. Eur.) forseglet med gummipropp av butylgummi og med aluminiumshette. Ett hetteglass inneholder 2 g. 1, 5, 10 og 50 hetteglass. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Intravenøs injeksjon: 1 g ceftriakson må bare oppløses i/fortynnes i 10 ml vann til injeksjonsvæsker (sterilt vann) eller lidokain. Intramuskulær injeksjon uten lidokain er smertefullt. Intravenøs infusjon: 2 g ceftriakson må bare oppløses i/fortynnes i 40 ml av en av de følgende oppløsninger: Vann til injeksjonsvæsker (sterilt vann), natriumklorid 9 mg/ml (0,9%), natriumklorid 4,5 mg/ml (0,45%) med glukose 50 mg/ml (5%), glukose 50 mg/ml (5%), glukose 100 mg/ml (10%), hydroksyetylstivelse 60 mg/ml (6%), hydroksyetylstivelse 100 mg/ml (10%). Oppløsningen bør inspiseres visuelt før bruk. Bare klare oppløsninger uten synlige partikler skal brukes. Rekonstituert produkt er kun til engangsbruk. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Copyfarm A/S Energivej 15 DK-5260 Odense S Danmark 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 1g: g: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO