PREPARATOMTALE Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering. 1. LEGEMIDLETS NAVN Venofundin 60 mg/ml infusjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 1000 ml oppløsning inneholder: Hydroksyetylstivelse (HES) 60,0 g (Molar substitusjon: 0,42) (Gjennomsnittlig molekylvekt: 130 000 Da) Natriumklorid Elektrolyttkonsentrasjoner: Natrium Klorid 9,0 g 154 mmol/liter 154 mmol/liter For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Infusjonsvæske, oppløsning. Klar, fargeløs vandig oppløsning. ph: Teoretisk osmolaritet: Surhetsgrad (titrering til ph 7,4): 4,0 6,5 309 mosmol/liter <1,0 mmol/liter 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Behandling av hypovolemi ved akutt blodtap når krystalloider alene ikke vurderes som tilstrekkelig (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.4). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Bruk av HES skal begrenses til den innledende fasen av volumerstatningen og til en maksimal tid på 24 timer. Det daglige volumet og infusjonshastigheten avhenger av hvor stort blodtapet er og hvor mye væske som kreves for å gjenopprette hemodynamiske parametre. De første 10 20 ml skal infunderes langsomt og under nøye overvåking av pasienten, slik at eventuelle anafylaktiske/anafylaktoide reaksjoner oppdages så tidlig som mulig. 1
Volumbegrensningene, som er bestemt ut fra graden av hemodilusjon, bør følges. Se pkt. 4.4 og pkt. 4.8. Voksne Maksimalt daglig volum: Den maksimale daglige dosen er 30 ml/kg kroppsvekt (tilsvarende 1,8 g HES per kg kroppsvekt). Dette tilsvarer 2100 ml Venofundin 60 mg/ml til en pasient som veier 70 kg. Maksimal infusjonshastighet: Maksimal infusjonshastighet avhenger av den kliniske tilstanden. Pasienter i akutt sjokk kan gis inntil 20 ml/kg kroppsvekt per time (tilsvarende 0,33 ml/kg kroppsvekt per minutt eller 1,2 g HES per kg kroppsvekt per time). Ved livstruende tilstander kan 500 ml administreres ved manuell trykkinfusjon. Se pkt. 4.2 "Administrasjonsmåte". Lavest mulig effektive dose skal benyttes. Behandlingen bør styres ved kontinuerlig hemodynamisk overvåking, slik at infusjonen kan stoppes så snart tilstrekkelige hemodynamiske mål er oppnådd. Maksimal anbefalt daglig dose må ikke overskrides. Eldre Se pkt. 4.4. Pediatrisk populasjon Det er begrensede data hos barn, og det er derfor ikke anbefalt å bruke HES-preparater til denne populasjonen. Administrasjonsmåte Intravenøs bruk. Ved rask trykkinfusjon og bruk av plastbeholder som inneholder luft, skal plastbeholderen og infusjonssettet tømmes helt for luft før infusjonen startes. Dette gjøres for å unngå risiko for luftemboli som ellers kan oppstå i forbindelse med infusjonen. 4.3 Kontraindikasjoner overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1 sepsis brannskader nedsatt nyrefunksjon eller nyreerstatningsbehandling intrakraniell blødning eller cerebral blødning kritisk syke pasienter (vanligvis innlagt på intensivavdeling) væskeoverbelastning lungeødem dehydrering alvorlig hypernatremi eller alvorlig hyperkloremi alvorlig nedsatt leverfunksjon kongestiv hjertesvikt alvorlig koagulopati pasienter som har gjennomgått organtransplantasjon 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler På grunn av risiko for allergiske (anafylaktiske/anafylaktoide) reaksjoner bør pasienten overvåkes nøye, og infusjonen bør gis med lav hastighet (se pkt. 4.8). 2
Indikasjonen for volumerstatning med HES må vurderes nøye, og hemodynamisk overvåking er nødvendig for volum- og dosekontroll. (Se også pkt. 4.2.) Det må sørges for tilstrekkelig væskeinntak. Væskeoverbelastning forårsaket av overdosering eller for rask infusjon må alltid unngås. Dosen må justeres nøye, spesielt hos pasienter med lunge- og hjerte-kar-problemer. Serumelektrolytter, væskebalanse og nyrefunksjon bør overvåkes nøye. Elektrolytter og væske bør erstattes ut fra individuelle krav. HES-preparater er kontraindisert hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller som får nyreerstatningsbehandling (se pkt. 4.3). Bruk av HES må avbrytes ved første tegn på nyreskade. Økt behov for nyreerstatningsbehandling har vært rapportert opp til 90 dager etter administrering av HES. Nyrefunksjonen bør monitoreres hos pasientene i minst 90 dager. Spesiell forsiktighet skal utvises ved behandling av pasienter med nedsatt leverfunksjon eller av pasienter med koagulasjonsforstyrrelser. Alvorlig hemodilusjon som følge av høye doser av HES-løsninger må unngås ved behandling av pasienter med hypovolemi. Ved gjentatt administrering bør koagulasjonsfaktorer overvåkes nøye. Avbryt behandlingen med HES ved første tegn på koagulopati. Hos pasienter som gjennomgår åpen hjertekirurgi i forbindelse med kardiopulmonal bypass, anbefales ikke bruk av HES-preparater på grunn av blødningsrisikoen. Eldre Eldre pasienter, som har større sannsynlighet for nedsatt hjerte- og nyrefunksjon, bør overvåkes nøye under behandlingen, og dosen bør justeres med forsiktighet for å unngå komplikasjoner i hjertekarsystemet og nyrene forårsaket av hypervolemi. Kirurgi og traume: Det mangler gode langtids sikkerhetsdata for pasienter som gjennomgår kirurgi og for traumepasienter. Den forventede fordelen ved behandlingen skal nøye veies opp mot usikkerhetene knyttet til sikkerhet ved langtidsbruk. Andre tilgjengelige behandlingsmuligheter bør vurderes. Pediatrisk populasjon: Det er begrensede data hos barn, og det er derfor ikke anbefalt å bruke HES-preparater til denne populasjonen (se pkt. 4.2). Påvirkning på laboratorietester Forbigående forhøyede konsentrasjoner av alfa-amylase kan oppstå etter administrering av HESoppløsninger. Dette bør ikke tolkes som tegn på forstyrrelser i pankreas (se pkt. 4.8). 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Aminoglykosider De renale bivirkningene forårsaket av aminoglykosider kan øke ved samtidig bruk av HESoppløsninger. Legemidler som forårsaker natriumretensjon Det bør tas hensyn til samtidig administrering av legemidler som kan forårsake natriumretensjon. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming 3
Graviditet Det er ingen eller begrenset mengde data på bruk av HES hos gravide kvinner. I reproduksjonstoksisitetsstudier med tilsvarende preparater hos dyr er det vist vaginalblødning, embryotoksisitet og teratogenitet etter gjentatt behandling hos forsøksdyr (se pkt. 5.3). Ved HES-relaterte anafylaktiske/anafylaktoide reaksjoner hos behandlede gravide kvinner, kan det oppstå skadelige effekter på fosteret. Venofundin bør kun brukes under graviditet hvis potensielle fordeler oppveier mulig risiko for fosteret. Dette bør tas spesielt hensyn til dersom behandling med Venofundin vurderes i første trimester. Det må utvises spesiell forsiktighet for å unngå overdosering som forårsaker hypervolemi med påfølgende patologisk hemodilusjon og føtal hypoksi (se pkt. 5.3). Amming Det er ikke kjent om HES skilles ut i morsmelk, og det bør utvises forsiktighet ved administrering til kvinner som ammer. Midlertidig opphold i ammingen kan vurderes. Fertilitet Det er ingen tilgjengelige data. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Dette legemidlet har ingen påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Generelt De hyppigst rapporterte bivirkningene (svært vanlige ( 1/10) er direkte relatert til den terapeutiske effekten av stivelsesoppløsninger og administrert volum, dvs. blodfortynning som følge av oppfylling av det intravaskulære rom uten samtidig administrering av blodkomponenter. Fortynning av koagulasjonsfaktorer kan også forekomme. Alvorlige anafylaktiske/anafylaktoide reaksjoner er rapportert, og disse kan kreve umiddelbare tiltak (se også "Anafylaktiske/anafylaktoide reaksjoner" nedenfor). 4
Sykdommer i blod og lymfatiske organer Sykdommer i lever og galleveier Forstyrrelser i immunsystemet Sykdommer i nyre og urinveier Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Undersøkelser Svært vanlige ( 1/10) Redusert hematokrit, redusert konsentrasjon av plasmaproteiner Forhøyet konsentrasjon av alfa-amylase i serum (3). Vanlige ( 1/100 til <1/10) Fortynning av koagulasjonsfaktorer, forlenget blødningstid og aptt, redusert nivå av FVIII/vWFkomplekset (1) (se pkt. 4.4 ) Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100) Kløe som responderer dårlig på all behandling (2) Sjeldne ( 1/10 000 til <1/1000) Anafylaktoide reaksjoner av varierende intensitet (se "Anafylaktiske- /anafylaktoide reaksjoner" nedenfor) Frekvens ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data) Leverskade Nyreskade (1) Effektene oppstår etter administrering av relativt store volum av HES og kan påvirke blodkoagulasjonen. Se pkt. 4.4. (2) Denne kløen kan oppstå flere uker etter at infusjonen av stivelse er avsluttet og kan vare i flere måneder. Sannsynligheten for at denne bivirkningen oppstår er ikke tilstrekkelig undersøkt for Venofundin 60 mg/ml. (3) Denne effekten skyldes dannelsen av et amylasekompleks av HES med forsinket renal og ekstrarenal eliminering. Dette bør ikke tolkes som tegn på forstyrrelser i pankreas. Anafylaktiske-/anafylaktoide reaksjoner Anafylaktiske/anafylaktoide reaksjoner av varierende intensitet kan forekomme etter administrering av HES og er ikke doseavhengig. Alle pasienter som får infusjon med stivelse bør derfor overvåkes nøye med tanke på anafylaktiske/anafylaktoide reaksjoner. Dersom en anafylaktisk/anafylaktoid reaksjon oppstår, bør infusjonen avbrytes umiddelbart og vanlig akuttbehandling gis. 5
Det er ikke mulig ved bruk av tester å forutsi hvilke pasienter som kan forventes å få en anafylaktisk/anafylaktoid reaksjon, og det er heller ikke mulig å forutsi forløpet og alvorlighetsgraden av en slik reaksjon. Det er ikke vist at profylaktisk behandling med kortikosteroider har noen forebyggende effekt. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: www.legemiddelverket.no/meldeskjema. Field Cod 4.9 Overdosering Symptomer Overdosering med Venofundin fører til utilsiktet hypervolemi og sirkulatorisk overbelastning med en signifikant reduksjon i hematokrit og plasmaproteiner. Dette kan være forbundet med påfølgende reduksjon i hjerte- og lungefunksjon (lungeødem). Behandling I slike tilfeller må infusjonen stoppes umiddelbart, og tilførsel av diuretika må vurderes. Ved overdosering bør pasienten behandles symptomatisk, og elektrolytter bør overvåkes. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Blodsubstitutter og plasmaproteinfraksjoner, ATC-kode: B05A A07 Virkningsmekanisme Venofundin 60 mg/ml er et kolloidalt plasmavolumsubstitutt som inneholder 6 % HES i 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridoppløsning. Gjennomsnittlig molekylvekt er 130 000 dalton og molar substitusjon er 0,42. Oppløsningen er isoonkotisk, dvs. at økningen i intravaskulært plasmavolum tilsvarer infundert volum. Etter isovolemisk administrering vedvarer den volumekspanderende effekten i minst 4-9 timer. Varigheten av volumeffekten avhenger først og fremst av molar substitusjon og i mindre grad av gjennomsnittlig molekylvekt. Intravaskulær hydrolyse av HES-polymerer fører til kontinuerlig frigjøring av mindre molekyler som også er onkotisk aktive før de skilles ut via nyrene. Venofundin 60 mg/ml kan gi redusert hematokrit og plasmaviskositet. Venofundin har også en gunstig effekt på mikrosirkulasjonen ved at det endrer blodets strømningsegenskaper. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Generelt Egenskapene til elektrolyttene i Venofundin er de samme som ved normal fysiologi. Absorpsjon Ettersom Venofundin administreres intravenøst er biotilgjengeligheten 100 %. Distribusjon 6
HES er en blanding av flere molekyler med forskjellig grad av substitusjon og molekylvekt. I likhet med alle kolloider lagres også HES midlertidig, spesielt i cellene i det mononukleære fagocyttsystemet, men uten å forårsake irreversible toksiske effekter på lever, lunger, milt og lymfeknuter. Mindre mengder av virkestoffet som lagres i huden er fremdeles histologisk målbare flere måneder etter administrering. Slike lagringsfenomener antas å være årsaken til kløen som er observert etter langtidsadministrering av høye doser med HES. HES krysser ikke blod-hjernebarrieren. Det er ikke målt relevante konsentrasjoner av HES i blodet fra navlestrengen, noe som utelukker muligheten for at HES overføres fra mor til foster. Biotransformasjon/eliminasjon Eliminasjon avhenger av substitusjonsgrad og i mindre grad av molekylvekt. Molekyler med størrelse mindre enn den såkalte renale grensen, skilles ut ved glomerulær filtrering. Større molekyler brytes først ned av alfa-amylase før de skilles ut via nyrene. Molekylenes nedbrytningshastighet reduseres med økende substitusjonsgrad. Etter en enkeltinfusjon av 1000 ml Venofundin 60 mg/ml er plasmaclearance 19 ml/minutt, AUC 58 mg time/ml. Terminal halveringstid i serum er ca. 4-5 timer. Farmakokinetikk hos pediatriske pasienter Det foreligger ingen farmakokinetiske data fra behandling hos barn. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Det er ikke utført toksisitetsstudier med Venofundin 60 mg/ml hos dyr. Publiserte toksisitetsstudier med gjentatt hypervolemisk behandling med tilsvarende HES-preparater hos dyr, har vist blødninger og omfattende histiocytose (akkumulering av skumlignende histiocytter/makrofager) i flere organer, med økt vekt av lever, nyrer og milt. Det er rapportert fettinfiltrasjon og vakuolisering av organer, i tillegg til forhøyede plasmanivåer av ASAT og ALAT. Det har vært antydet at noen av effektene som er beskrevet kan være forårsaket av hemodilusjon, økt sirkulatorisk overbelastning og opptak og akkumulering av stivelse i fagocytterende celler. Tilsvarende HES-preparater er rapportert å være ikke-gentoksiske i standardtester. Reproduksjonstoksisitetsstudier med HES-preparater har vist vaginalbløding og tegn på embryo- og føtotoksiske og teratogene effekter ved gjentatt dosering i dyreforsøk. Disse effektene kan skyldes hemodilusjon og kan føre til føtal hypoksi og hypervolemi. Blødninger kan også delvis være en direkte konsekvens av effektene HES har på blodkoagulasjonen. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Vann til injeksjonsvæsker 6.2 Uforlikeligheter Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, må dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler. 6.3 Holdbarhet Uåpnet Polyetylenflaske (Ecoflac plus): Plastpose (Ecobag): 3 år 2 år Holdbarhet etter anbrudd 7
Preparatet skal administreres umiddelbart etter at beholderen er koblet til infusjonssettet. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Skal ikke fryses. 6.5 Emballasje (type og innhold) Venofundin finnes i følgende beholdere og pakningsstørrelser: Polyetylenflaske (Ecoflac plus) 10 x 500 ml Plastpose (Ecobag) av trelags laminat (indre lag av polypropylen) med lukkeanordning av butylgummi og ytterpose av polypropylen 20 x 250 ml 20 x 500 ml Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon. Administrering skal starte umiddelbart etter at beholderen er koblet til infusjonssettet. Kun til engangsbruk. Brukes umiddelbart etter at indre pakning er åpnet. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. Delvis brukte beholdere skal ikke kobles til på nytt. Oppløsningen skal bare brukes hvis den er klar, fargeløs og pakningen er uskadet. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN B. Braun Melsungen AG Carl-Braun-Strasse 1 34212 Melsungen Tyskland Postadresse: B. Braun Melsungen AG 34209 Melsungen, Tyskland Tlf.: +49 5661 71 0 Faks: +49 5661 71 4567 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 04-2519 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 6. september 2004 Dato for siste fornyelse: 17. desember 2008 10. OPPDATERINGSDATO 8
30.09.2014 9