Bivirkningsrapport 2006

Bivirkningsrapport 2006 Seksjon for legemiddelovervåking Statens legemiddelverk Tlf.: 22 89 77 00 www.legemiddelverket.no Kto. 7694 05 00903 Besøksadr.: Sven Oftedals vei 8, 0950 Oslo Fax: 22 89 77 99 post@legemiddelverket.no Org.nr. 974 761 122 Varelev.: Sven Oftedals vei 6, 0950 Oslo

Innledning I 2006 var det for første gang på syv år en nedgang i antallet meldinger. Det var særlig antallet meldinger fra leger som gikk ned. Likevel er det totale antall meldinger på 1829 i 2006 det nest høyeste siden meldesystemet ble innført i 1971. En særlig utfordring i 2007 vil derfor være å øke antallet meldinger fra leger. Både nasjonalt og internasjonalt er legemiddelsikkerhet i fokus. I EØS-området ble legemiddellovgivningen oppdatert i 2005. Oppdateringen omfatter blant annet krav om risikohåndteringsplaner. Disse planene skal omhandle det som er kjent om et legemiddels sikkerhet samt angi tiltak for hvordan mulige bivirkningsproblemer kan avklares. I tillegg skal de beskrive hvordan man skal sikre seg at legemidlet blir brukt på tryggest mulig måte. God og effektiv kommunikasjon mellom helsepersonell, pasienter, myndigheter og produsenter står meget sentralt i risikohåndteringsplanene. Det er behov for rask, korrekt og balansert informasjon til legemiddelbrukerne om legemiddelsikkerhet. Bivirkningsrapporten for 2006 er utarbeidet av Statens legemiddelverk og de fem regionale legemiddelinformasjonssentrene, RELIS. Det nasjonale spontanrapporteringssystemet i 2006 I den nasjonale bivirkningsdatabasen samles bivirkningsmeldinger fra helsepersonell (spontanrapporter). Meldingene registreres ved RELIS, som også vurderer hendelsene og gir svar til meldere. Databasen inneholder også rapporter om alvorlige bivirkninger som helsepersonell i Norge har sendt direkte til legemiddelprodusentene Bivirkningsdatabasen er lokalisert ved Legemiddelverket, som har det overordnede ansvaret for legemiddelovervåkningen i Norge. Herfra videreformidles norske bivirkningsdata til internasjonale bivirkningsdatabaser hos Verdens helseorganisasjon (WHO) og det Europeiske legemiddelkontoret (EMEA). Antall meldinger, alders- og kjønnsfordeling Det ble registrert totalt 1829 nye bivirkningsmeldinger i 2006, et fall på 14 % fra 2005 (figur 1). Antall meldinger 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 Antall meldinger i perioden 1997-2006 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 År Figur 1: Antall bivirkningsmeldinger i perioden 1997-2006

Fordelingen mellom alvorlige (ramme 1), inkludert dødelige, og lite alvorlige meldinger for perioden 1997 2006 er vist i tabell 1. Leger og tannleger har meldeplikt for alvorlige og ukjente bivirkninger. Dette gjenspeiles i at mer enn halvparten av meldingene er alvorlige (56 %). Noe over 7 % av meldingene hadde dødelig utgang i 2006. Ramme 1: Definisjon av alvorlig bivirkning En bivirkning som er dødelig, livstruende, som krever eller forlenger en sykehusinnleggelse, som medfører vedvarende eller betydelig nedsatt funksjonsevne eller arbeidsuførhet, eller er en medfødt anomali/fødselsdefekt. Tabell 1: Fordeling mellom lite alvorlige og alvorlige meldinger 1997-2006 Antall meldinger Prosent Med dødelig Alvorlige inkl. Totalt utfall dødelige Lite alvorlige 2006 1829 136 56 44 2005 2138 134 53 47 2004 1735 134 56 44 2003 1335 123 64 36 2002 1260 129 63 37 2001 1248 108 57 43 2000 987 99 58 42 1999 759 89 61 39 1998 795 74 56 44 1997 809 83 58 42 Figur 2 viser aldersfordelingen blant pasientene. Aldersfordelingen hos pasienter med bivirkninger gjenspeiler i stor grad legemiddelforbruket i hver aldergruppe. Det var mer enn en fordobling av antall meldinger hos barn i alderen 0-9 år. Dette skyldes delvis at det har kommet flere meldinger om bivirkninger av vaksiner hos barn i 2006. Halvparten av meldingene gjelder bivirkninger som har rammet pasienter mellom 50 og 79 år. Kjønnsfordelingen er stabil fra år til år, i 2006 var det 59 % kvinner og 41 % menn. 3

20% Aldersfordeling 18% 16% 14% 12% 10% 8% 6% 2005 2006 4% 2% 0% 0-9 år 10-19 år 20-29 år 30-39 år 40-49 år 50-59 år 60-69 år 70-79 år 80-89 år 90-99 år >99 år Ukjent Alde rsgruppe r Figur 2: Aldersfordeling blant pasientene. Bivirkningsforløp Bivirkningenes forløp er vist i tabell 3. Bivirkninger meldes ofte på et tidlig tidspunkt, da det endelige utfallet ikke er avklart. Likevel var majoriteten av pasientene (57 %) fullstendig restituert eller i bedring da bivirkningene ble meldt. Tabell 2: Forløp/sluttresultat av hver bivirkning 2006 2005 Antall % Antall % Restituert 1712 41 1895 38 I bedring 681 16 855 17 Restituert med ettervirkning 55 1 117 2 Dødelig utgang 224 5 298 6 Ikke restituert ved meldetidspunkt 401 10 600 12 Ukjent 1115 26 1191 24 Sum 4188* 100 4956* 100 * Antall bivirkningsdiagnoser. En bivirkningsmelding kan inneholde flere diagnoser. Meldinger med dødelig utgang i 2006 Det ble mottatt 136 meldinger med dødelig utgang i 2006. Dette er to flere enn året før samtidig som det utgjør en større andel fordi det er kommet færre meldinger. I likhet med tidligere år er det antitrombotiske og antikoagulerende legemidler (ATC-gruppe B) som har forårsaket eller 4

bidratt til flest dødsfall (40 %). Deretter følger legemidler som virker på nervesystemet (ATCgruppe N) (28 %). Det har vært en nedgang i andel dødsfall i forbindelse med bruk av NSAIDs fra 27 % i 2005 til 11 % i 2006. (ATC-gruppe M). Fordeling av meldinger etter mistenkt legemiddel (ATC-gruppe) Legemidler til behandling av sykdommer og tilstander i nervesystemet (ATC-gruppe N), hjerte og kretsløp (ATC-gruppe C) samt muskler og skjelett (ATC-gruppe M) utgjorde i 2006 de mest innrapporterte mistenkte legemidlene (tabell 3). Den høyeste andelen alvorlige bivirkninger (91 %) er i ATC-gruppe B, legemidler med virkning på blod og bloddannende organer. Dernest følger sanseorganer (90 %), hormoner til systemisk bruk (83 %) og immunmodulerende og antineoplastiske legemidler (79 % alvorlige). Tabell 3: Bivirkningsmeldinger fordelt på ATC-grupper 2006 2005 ATC-gruppe Antall % Antall % N Nervesystemet 487 22,0 466 19,5 C Hjerte og kretsløp 288 13,0 421 17,7 M Muskler og skjelett 259 11,7 424 17,8 L Antineoplastiske og immunmodulerende midler 220 9,9 199 8,3 B Blod og bloddannende organer 202 9,1 186 7,8 G Urogenitalsystem og kjønnshormoner 155 7,0 158 6,6 J Antiinfektiva til systemisk bruk 150 6,8 131 5,5 A Fordøyelsesorganer og stoffskifte 124 5,6 119 5,0 R Respirasjonsorganer 100 4,5 84 3,5 D Dermatologiske midler 67 3,0 46 1,9 V Varia 47 2,1 45 1,9 H Hormoner til systemisk bruk eksil. kjønnshormoner og insulin 40 1,8 21 0,9 S Sanseorganer 39 1,8 25 1,0 Naturmidler - diverse 30 1,4 43 1,8 P Antiparasittære midler, insekticider og insektmidler 9 0,4 16 0,7 Sum 2217* 100 2384* 100 *Hver melding kan ha flere mistenkte legemidler. Summen er derfor høyere enn antall meldinger. Bivirkninger fordelt etter organsystem (diagnosegruppe) Fordelingen av bivirkninger etter organsystem (tabell 4) viser at de mest rapporterte bivirkningene var relatert til nevrologiske og gastrointestinale sykdommer (begge 14 %). Bivirkninger av generell art, som allergi, uvelhet, smerter, feber og tretthet (13 %), samt hudbivirkninger (11 %) som er relativt lettgjenkjennelige rapportertes også i relativt høy grad. De fire organklassene der det rapporteres flest bivirkninger, er de samme som i 2005. 5

Tabell 4: Fordeling av bivirkninger etter systemorganklasse 2006 2005 Bivirkninger % Bivirkninger % Nevrologiske sykdommer 600 14 730 15 Gastrointestinale sykdommer 575 14 758 15 Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet 524 13 596 12 Hud- og underhudssykdommer 470 11 557 11 Psykiatriske lidelser 234 6 253 5 Undersøkelser 214 5 258 5 Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum 213 5 274 6 Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett 179 4 238 5 Hjertesykdommer 165 4 251 5 Karsykdommer 118 3 136 3 Sykdommer i blod og lymfatiske organer 112 3 121 2 Forstyrrelser i immunsystemet 99 2 90 2 Øyesykdommer 86 2 Infeksiøse og parasittære sykdommer 81 2 99 2 Sykdommer i nyre og urinveier 81 2 70 1 Skader og forgiftninger 80 2 70 1 Stoffskifte og ernæringsbetingede sykdommer 73 2 65 1 Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer 62 1 59 1 Sykdommer i lever og galleveier 52 1 49 1 Godartede og ondartede svulster 37 1 47 1 Graviditet, puerperale og perinatale lidelser 30 1 47 1 Sykdommer i øre og labyrint 26 1 44 1 Kirurgiske og medisinske metoder 25 1 7 0 Sosiale forhold 10 0 8 0 Medfødte og familiære/genetiske sykdommer 8 0 14 0 Endokrine sykdommer 7 0 15 0 Sum 4191* 100 4956* 100 *Antallet bivirkninger er høyere enn antallet bivirkningsmeldinger fordi noen meldinger omfatter bivirkninger fra flere systemorganklasser. Fordeling på melderkategori og helseregion Legenes andel av det totale antall meldinger har gått ned fra 93 % i 2003 til 67 % i 2006 (figur 3). Etter at det ble innført en frivillig meldeordning for farmasøyter fra 2005 har farmasøytenes andel av meldingene raskt steget til om lag 23 %. Annet helsepersonell, deriblant tannleger, rapporterer en relativt liten andel av meldingene (7 %). Legemiddelprodusentene og myndighetene mottar også et lite, men økende antall meldinger (2 %) fra pasienter og advokater. Når disse meldingene er bekreftet av helsepersonell, registreres de i den nasjonale bivirkningsdatabasen. 6

Fordeling på melderkategori 2003-2006 100% 90% 80% 70% Antall meldinger 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 2003 2004 2005 2006 Lege Farmasøyt Annet helsepersonell Forbruker/Pasient Advokat/Rettsinstans Figur 3: Prosentvis fordeling på melderkategori Fordeling av bivirkningsmeldinger per 1000 innbyggere for hver av de fem helseregionene er vist i figur 4. Rapporteringsfrekvensen er over 0,3 meldinger per 1000 innbyggere i alle helseregioner. Et godt spontanrapporteringssystem bør ha en meldefrekvens på minst 0,3 0,4 meldinger per 1000 innbyggere per år. Landsgjennomsnittet (som inkluderer meldinger fra legemiddelprodusentene) var i 2006 0,40 per 1000 innbyggere mot 0,47 i 2005. Norge ligger til tross for nedgangen i 2006 forholdsvis godt an i forhold til mange land når det gjelder meldefrekvens (i en oversikt fra 2004 var Norge på 3. plass i Europa). En fallende meldefrekvens kan likevel være et tegn på mindre innsats i bivirkningsarbeidet blant helsepersonell og er derfor ikke heldig 7

Rapporter/1000 innb./helseregion 2006 0,50 0,39 0,40 Andel 0,40 0,30 0,33 0,30 0,31 0,32 0,20 0,10 0,00 Ve s t Nord Øs t Midt- Norge Helseregion Sør Total (inkl firm a) Figur 4: Meldinger per 1000 innbyggere i helseregionene. Legemidler under særlig overvåking i 2006 Legemiddelverkets liste over legemidler under særlig overvåking, Overvåkingslisten, omfatter legemidler der man er spesielt interessert i at norske bivirkningstilfeller kan bidra med økt informasjon om visse typer bivirkninger. Mange av legemidlene som står på overvåkingslisten er nyere legemidler der en har begrenset kunnskap om bivirkninger og der det er viktig å få så godt datagrunnlag som mulig. Nedenfor kommenteres bivirkningsmeldinger som ble mottatt for en rekke legemidler som stod på overvåkingslisten i 2006. TNF-α-hemmere Det kom nesten like mange meldinger om mulige bivirkninger av TNF-α-hemmere i 2006 som i 2005, henholdsvis 85 og 91 meldinger. Maligne sykdommer og infeksjoner var hyppigst rapportert, med henholdsvis 17 og 22 meldinger. Flere ulike kreftformer ble meldt. Av de 22 meldingene om infeksjoner ble 16 klassifisert som alvorlige. Det ble meldt to tilfeller av osteomyelitt etter bruk av etanercept og ett tilfelle etter bruk av adalimumab. Den norske bivirkningsdatabasen inneholder fra før to meldinger på osteomyelitt etter bruk av etanercept. I tre av de totalt fem meldingene brukte pasienten også andre immunsuppressive legemidler. Preparatomtalen for Enbrel angir at osteomyelitt er rapportert i kliniske studier med etanercept, og det er ved litteratursøk funnet rapporter om osteomyelitt etter bruk av infliksimab (1-3), men ikke etter bruk av adalimumab. Bivirkningsdatabasen til WHO inneholder rapporter på ostemyelitt etter bruk av alle TNF-α-hemmere som er markedsført i Norge (4). 8

Legemiddelverket mottok i 2006 en melding om cerebralt infarkt etter bruk av infliksimab. Dette er det fjerde tilfellet som er rapportert til Legemiddelverket siden 2004. For adalimumab er det tidligere rapportert om to cerebrale blødninger. Når det gjelder myokardinfarkt ble det rapportert ett tilfelle ved bruk av etanercept. Det er tidligere meldt to tilfeller for både adalimumab og infliksimab. Det er en melding fra 2006 hvor en pasient behandlet med infliksimab fikk dyp venetrombose i legg, samt lungeemboli. Det finnes noen få rapporter fra tidligere år på etanercept og infliksimab, men ingen rapporter på adalimumab. Hvorvidt det er en sammenheng mellom bruk av TNF-α-hemmere og denne typen hendelser kan ikke fastslås ut fra så få rapporter. En vet at mange pasienter som bruker TNF-α-hemmere samtidig bruker NSAIDs. Visse NSAIDs er forbundet med en økt risiko for blodpropp (som hjerteinfarkt og hjerneslag), særlig ved bruk av høye doser over lang tid (5). En vet dessuten at veldig mange får TNF-α-hemmere i behandling av revmatoid artritt, som i seg selv er forbundet med en øket risiko for hjertesykdom (6). Det er derfor viktig med ekstra oppmerksomhet ved bruk av TNF-α-hemmer, også i kombinasjon med NSAIDs og til pasienter med revmatoid artritt. Verdens helseorganisasjons bivirkningsdatabase inneholder en rekke rapporter om infarkt, blødninger, embolier og tromboser for alle tre legemidlene (7). Midler mot ADHD Legemidlene som brukes til behandling av ADHD står på overvåkningslisten. I 2006 kom det inn 46 meldinger om bivirkninger med disse legemidlene. Av disse meldingene var 26 alvorlige (57 %), hvorav en dødelig. Bruken av disse legemidlene er sterkt økende og en må forvente et økt antall bivirkningsmeldinger. Av spesiell interesse er det at det er meldt om 4 tilfeller av selvmordstanker hos gutter i alderen 8-13 år. Det ble meldt om to tilfeller av dilatert kardiomyopati (8,9) og ett tilfelle med lang QT-tid. En ung gutt med lett cerebral parese fikk kraftig forverring av stamming. Nytte-risikoforholdet er fortsatt vurdert som positivt, men dette er en pasientgruppe som bør følges nøye når det gjelder både effekt av legemidlet og eventuelle bivirkninger. Midler mot erektil dysfunksjon Siden 2005 har midler mot erektil dysfunksjon stått på overvåkningslisten på grunn av et signal om non-arterittisk iskemisk fremre optikusneuropati (NAION). Dette kan føre til nedsatt syn eller blindhet. I 2006 ble det meldt om ett tilfelle av nedsatt syn, men dette dreide seg neppe om NAION. Naturmidler og naturlegemidler Det kom inn 24 bivirkningsmeldinger vedrørende naturmidler (21) og naturlegemidler (3) i 2006. Det er en nedgang fra 39 i 2006. Fem meldinger ble klassifisert som alvorlige. Et problem med noen meldinger er at preparatnavn eller produsent mangler Seks av meldingene omfatter rosenrot. Det ble meldt om menstruasjonsforstyrrelser, allergisk reaksjon (kløende utslett over hele kroppen), økning i leverenzymverdier, økt puls og forverring av psoriasis. En 77 år gammel kvinner fikk økt blodfortynningsgrad (INR) da hun tok rosenrot og selolje i tillegg til warfarin. Det er lite kunnskap om uheldig samvirke mellom rosenrot og andre 9

legemidler. Som en forsiktighetsregel anbefales det ikke å kombinere rosenrot og warfarin. Tre av meldingene gjelder hepatitt og gulsott der mistenkte preparater er henholdsvis CUUR, Lotus-f3 og en kombinasjon av Tegreen 97, LifePak Essentials, IgG Boost og SuperAntioxidant. Felles for disse meldingene er inntak av minst ett preparat med innhold av grønn te (CUUR, Lotus-f3, Tegreen 97, SuperAntioxidant). Ekstrakter av grønn te er i kasuistikker blitt assosiert med hepatitt eller gulsott. Naturmidlene ble brukt i anbefalte doser i to av meldingene, dosen var ikke presisert i den tredje og varighet av behandlingen var mellom 8 dager og 2 måneder. Virale og immunologiske undersøkelser kunne ikke forklare reaksjonene og alle pasientene opplevde bedring i løpet av uker etter at de sluttet på ta de mistenkte preparatene. Tre meldinger er mottatt på preparatet BioDrain som blir blitt brukt til rensing av kroppen. Ett tilfelle av leversvikt og to tilfeller av hudreaksjoner er rapportert. BioDrain inneholder ekstrakter fra 8 ulike urter, blant annet artisjokk, gullris, sikori og mariatistel som tradisjonelt er brukt ved leverlidelser (3-6). På hvilken måte disse urtene kan påvirke leveren er lite kjent. P-piller og andre prevensjonsmidler P-pillen Yasmin (etinyløstradiol og drospirenon) står på overvåkingslisten. Antallet meldte alvorlige bivirkninger av Yasmin, i form av tromboemboliske hendelser, forsetter å være høyt i Norge. Europeiske data tyder på at bivirkningsrisikoen er om lag som for andre p-piller. Det ble i 2006 meldt om 11 slike bivirkninger av Yasmin. Det var to hjerneslag, seks venetromboser og tre lungeembolier. For alle andre hormonelle prevensjonsmidlene ble det til sammen meldt om fem slike hendelser. I 2006 kom det et større antall rapporter om manglende effekt enn tidligere. Det er rapportert seks tilfeller av graviditet ved bruk av p-piller og 12 tilfeller av graviditet ved bruk av andre medikamentelle prevensjonsmidler (p-ring, implantat og hormonspiral). De nyere p-pillene som inneholder minst hormon kan ha noe mindre prevensjonssikkerhet enn eldre p-piller. Legemiddelverket vil se nærmere på om årsaken til det høye antallet meldinger om manglende effekt kan skyldes feilbruk, eller om det er andre årsaker til dette. Det er viktig at helsepersonell gjør en grundig vurdering av alle tilfeller av uønsket svangerskap hos brukere av hormonell prevensjon for å skille mellom feilbruk og behandlingssvikt. Andre signaler og spesielle bivirkningstilfeller i 2006 Cox-2-hemmere og NSAIDs Etter tilbaketrekkingen av cox-2-hemmeren rofekoksib (Vioxx) i 2004, har det vært fokusert mye på sikkerheten av både cox-2-hemmere (selektive cox-hemmere) og andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs/uselektive cox-hemmere). Valdekoksib (Bextra) ble trukket fra markedet i 2006. Etter en større, europeisk gjennomgang av sikkerheten ved bruk av de tradisjonelle NSAIDs i 2006, vil preparatomtalene for disse legemidlene bli oppdatert med informasjon om mulig risiko for hjerte-karbivirkninger (10). Figur viser 5 at forbruket av selektive cox-hemmere har blitt betydelig redusert siden toppen i 2004, mens bruken av uselektive cox-hemmere har økt. Det totale antall bivirkningsmeldinger har gått ned siden 2004, selv om antallet meldinger med uselektive cox-hemmere har økt betydelig. Diklofenak stod for 10

44 av 97 meldinger angående uselektive cox-hemmere i 2006. Retningslinjene for bruk av disse legemidlene (11) anbefaler bruk av lavest mulig dose over kortest mulig tid samt en løpende vurdering av pasientens sikkerhetsprofil. Antall meldinger med Cox-hemmere i årene 1997-2006 Antall meldinger 210 180 150 120 90 60 30 0 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 År 55,0 50,0 45,0 40,0 35,0 30,0 25,0 20,0 15,0 10,0 5,0 0,0 DDD/1000 innb./døgn Antall m eldinger uselektive Total DDD/1000 innb./døgn Antall m eldinger selektive Uselektive DDD/1000 innb./døgn Figur 5: Antall meldinger vedrørende uselektive og selektive (cox-2) cox-hemmere i perioden 1997-2006 relatert til forbrukstall Antitrombotiske midler Warfarin var også i 2006 det legemidlet som var forbundet med flest dødelige bivirkninger. Til tross for forekomsten av alvorlige bivirkninger, har dette legemidlet et sterkt positivt nytterisikoforhold når man ser pasientgruppen under ett. Antallet dødsfall ved bruk av warfarin har ikke økt i takt med verken bruken av legemidlet eller økningen i antall meldte bivirkninger (figur 6). Data fra Reseptregisteret viser at det i 2005 var nesten 76 000 personer som fikk minst en resept på warfarin i Norge. Legemiddelverket har i flere år hatt fokus på forebygging av 11

blødningsbivirkninger ved warfarinbehandling. Legemiddelverket var med på å ta initiativet til et veiledningshefte om antikoagulasjonsbehandling som ble utgitt i Legeforeningens kvalitetssikringsserie i 2005 (12) 120 Antall meldinger og dødsfall med Marevan i årene 1997-2006 12 100 10 Antall meldinger 80 60 40 8 6 4 DDD/1000 innb./døgn 20 2 0 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 År 0 Antall m eldinger per år Antall dødsfall per år DDD/1000 innb./døgn Figur 6: Antall meldinger og dødsfall med Marevan de siste 10 årene, relatert til forbruket. Lave doser acetylsalisylsyre (75-300 mg) er en av Norges mest utbredte legemiddelbehandlinger. I 2005 var det om lag 313 000 pasienter som fikk minst en resept på slik behandling. Antallet meldte bivirkninger er lavt i forhold til det store antallet pasienter, og lavdose acetylsalisylsyre fremstår som et sikkert legemiddel (figur 7). 12

Antall meldinger og dødsfall med lavdose ASA i årene 1997-2006 60 60 Antall meldinger 50 40 30 20 50 40 30 DDD/1000 innb./døgn 10 20 0 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 År 10 Antall m eldinger per år Antall dødsfall per år DDD/1000 innb./døgn Figur 7: Antall meldinger og dødsfall med lavdose ASA ( 300mg/døgn) de siste 10 årene, relatert til forbruk. Få meldinger om bivirkninger av HIV-legemidler Til tross for at legemidler mot HIV gir mange bivirkninger er det svært få som meldes. Det er viktig å kjenne bivirkningsprofilen til disse legemidlene best mulig. I årene 2003-2005 kom det kun tre bivirkningsrapporter. Etter råd fra Bivirkningsnemnda sendte Legemiddelverket et brev til alle infeksjonsmedisinske avdelinger i august 2006 med påminning om betydningen av å rapportere. Til tross for dette kom det i 2006 kun en melding om bivirkning av HIV-midler. Bivirkninger av vaksiner Det har vært uklarhet omkring melderutinene for vaksiner idet både Folkehelseinstituttet og Legemiddelverket ber helsepersonell om å sende inn bivirkningsmeldinger. Det er viktig at alle bivirkninger blir registrert i Legemiddelverkets bivirkningsdatabase. Meldinger i denne basen blir sendt videre til internasjonale databaser. De to institusjonene er enig om en ytterligere samordning av arbeidet omkring vaksinebivirkninger (tabell 5). 13

Tabell 5: Meldte vaksinebivirkninger 2003 2004 2005 2006 Antall meldinger 40 35 30 51 Alvorlige bivirkninger 88 % 77 % 73 % 67 % Meldinger, barn 0-9 år 63 % 43 % 30 % 57 % Lamotrigin og plutselig uventet død Det er meldt om fem tilfeller av plutselig uventet død i forbindelse med bruk av lamotrigin. Dødsfallene har skjedde i perioden 1995 til 2006 og ble meldt i forbindelse med en vitenskapelig studie av plutselig død hos pasienter med epilepsi (13). Fire av tilfellene gjaldt unge kvinner som hadde fått lamotrigin i normal dose over flere år. Lamotrigin var eneste legemiddel disse pasientene brukte. Det ble ikke funnet noen sikker årsak til fire dødsfallene ved obduksjon. Det har vært spekulert på om lamotrigin og andre epilepsilegemidler kan gi økt risiko for hjerterytmeforstyrrelser. Disse legemidlene kan påvirke de elektrofysiologiske egenskapene til hjertet. Det er derfor svært viktig at alle tilfeller av plutselig død hos pasienter med epilepsi blir grundig utredet og at det sendes bivirkningsmelding til RELIS. Gadolinium og nefrogen systemisk fibrose Det ble i 2006 rapportert ett tilfelle av nefrogen systemisk fibrose (NSF) hos en pasient med nyresvikt som fikk MR-kontrastmiddelet gadodiamid (Omniscan). Pasienten utviklet smertefulle hevelser i begge ben med diffus subkutan infiltrasjon sammen med lokaliserte, svært ømme rødblå infiltrater på lår og legger etter å ha gjennomgått MR-undersøkelse to ganger med kontrastmidlet Omniscan i løpet av en drøy uke. NSF er en sjelden tilstand som utløses av gadoliniumbaserte MR-kontrastmidler og som fører til bindevevsdannelse i hud og indre organer. Fibrose i indre organer som lunge, lever, muskler og hjerte kan være fatal. NSF har bare vært sett hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Symptomene begynner 2-18 måneder etter eksponering. Det finnes ingen virksom behandling. Preparatomtaler og pakningsvedlegg for de gadolinumbaserte MR-kontrastmidlene i Norge (Omniscan, Magnevist, Dotarem og ProHance) blir oppdatert. Relevante fagmiljøer er informert i form av et Kjære helsepersonellbrev og via Legemiddelverkets hjemmesider (14). Kandesartan og melkespreng Det ble i 2006 mottatt én melding om galaktorré og melkespreng assosiert med kandesartan. Sammenhengen ble vurdert som sannsynlig. Pasienten var en kvinne i 40-årene. Hun startet behandling med kandesartan 8 mg daglig som migreneprofylakse og fikk da ømme bryst. Etter én uke ble dosen økt til 16 mg daglig, pasientens ømhet tiltok og hun fikk også galaktorré. Symptomene forsvant ved seponering og kom raskt tilbake ved reeksponering. Kvinnens prolaktinverdier og mammografitest var normale. Fra tidligere finnes ingen rapporter om denne typen bivirkninger med kandesartan eller andre angiotensin II-reseptorantagonister. Misfarging av tennene etter malariaprofylakse En 30 år gammel mann fikk brunaktig misfarging av tennene etter fem måneders behandling med klorokin (Klorokinfosfat) og proguanil (Paludrine). Pasienten hadde vært hos tannlegen rett før behandlingsstart, og tennene var da i god forfatning og uten misfarging. Han brukte ingen andre legemidler, og det var ingen endring i diett eller kaffedrikking som kunne forklare misfargingen. 14

Vi har ikke funnet andre tilsvarende rapporter etter bruk av disse legemidlene. Systemisk effekt av inhalasjonssteroider. Det kom to meldinger i 2006 der kortikosteroider til inhalasjon er mistenkt for å gi en systemisk bivirkning. Det er rapportert om et tilfelle av nedsatt bentetthet hos en tenåringsjente ved bruk av flutikason (Seretide). Den andre meldingen var et tilfelle av en gutt som fikk binyrebarksuppresjon ved bruk av budesonid (Symbicort). Inhalasjonssteroider tas til en viss grad opp systemisk, og kan i sjeldne tilfeller gi systemiske bivirkninger som vist i disse to rapportene. Det er viktig at leger er oppmerksomme på slike bivirkninger og er nøye med å melde dem til RELIS. Efalizumab og Miller Fisher syndrom I 2006 ble det meldt ett tilfelle av Miller Fisher syndrom hos en pasient som brukte efalizumab (Raptiva) mot psoriasis. Etter to måneders bruk med god effekt fikk han svimmelhet, dobbeltsyn og etter hvert vansker med å gå. På sykehuset ble det påvist Miller Fisher syndrom. Plagene er gradvis blitt mindre etter at behandlingen ble stanset. Noen uker før bivirkningssymptomene oppsto, ble behandlingen stanset fordi pasienten var forkjølet. Miller Fisher syndrom er en subtype av Guillain-Barré syndrom. I en artikkel beskrives én pasient med Miller Fisher syndrom og 15 pasienter med Guillain Barré syndrom som hadde fått behandling med infliksimab, etanercept eller adalimumab. Seks av disse pasientene hadde i forkant av at syndromdiagnosene ble stilt hatt øvre luftveisinfeksjoner eller influensaliknende sykdom. Det er kjent at Guillain-Barré syndrom kan oppstå på grunn av immunresponser trigget av infeksjoner (15). Seks (muligens syv) tilfeller av akutt inflammatorisk polyradikulonevropati hos pasienter som ble behandlet med efalizumab er til nå rapportert på verdensbasis. Relatert til antall behandlede pasienter synes det som disse symptomene er hyppigere under behandling med efalizumab enn i normalbefolkningen. På bakgrunn av den norske meldingen og andre spontanrapporter er det gjort tiltak i EU for å få informasjon om akutte inflammatoriske polyradikulonevropatier, som Miller Fisher syndrom og Guillain-Barré syndrom, med i den godkjente preparatomtalen for Raptiva. Oppsummering Etter flere år med økning i antall bivirkningsmeldinger gikk antallet ned i 2006. Særlig har det vært en nedgang i meldinger fra leger, hvor antallet i 2006 var tilbake på samme nivå som i 2003. Bivirkningsmeldinger fra farmasøyter omfatter i stor grad bivirkninger som ikke blir meldt av leger og er således et nyttig tilskudd til meldeordningen. Data fra Norge er viktig i arbeidet med legemiddelsikkerhet på europeisk nivå. Norge, som i denne sammenheng er et lite land, er i stor utstrekning avhengig av internasjonale samarbeidspartnere for å oppdage nye bivirkninger. Som deltager i det internasjonale samarbeidet får Norge raskt tilgang til ny informasjon om legemiddelsikkerhet. Myndighetene har et stort ansvar for å bringe slik informasjon videre til helsepersonell og pasienter, og slik bidra til riktigere og tryggere legemiddelbruk i Norge. 15

Kontaktpersoner: Pernille Harg, forsker pernille.harg@legemiddelverket.no Seksjon for legemiddelovervåking Harald Lislevand, seniorrådgiver harald.lislevand@legemiddelverket.no Seksjon for legemiddelovervåking Steinar Madsen, avdelingsoverlege steinar.madsen@legemiddelverket.no Avdeling for legemiddelbruk Referanser 1. Ciantar M, Adlam DM. Treatment with infliximab: Implications in oral surgery? A case report. Br J Oral Maxillofac Surg 2006; tilgjengelig på nett 27.7.2006. 2. Serrano MS, Schmidt-Sommerfeld E et al. Use of infliximab in pediatric patients with inflammatory bowel disease. Ann Pharmacother 2001; 35: 823-8. 3. Maksymowych WP, Jhangri GS et al. Infliximab in ankylosing spondylitis: a prospective observational inception cohort analysis of efficacy and safety. J Rheumatol 2002; 29: 959-65. 4. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 23.2.2007. 5. Harg P, Madsen S, Buajordet I. Ny sikkerhetsvurdering av betennelsesdempende legemidler. http://www.legemiddelverket.no/templates/interpage 20537.aspx 6. Hollan I, Mikkelsen K, Førre Ø. Revmatoid artritt en risikofaktor for iskemisk hjertesykdom. Tidsskr Nor Lægeforen 2005; 125: 3259-62. 7. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Søk 21. februar 2007. 8. Tølløfsrud C, Hoel T. En ung mann med akutt dilatert kardiomyopati. Tidsskr Nor Lægeforen 2006; 126: 1338-9 9. Madsen S. Medikamentelt utløst kardiomyopati. Tidsskr Nor Lægeforen 2006; 126: 1340. 10. Harg P, Samdal H. Oppdatering av sikkerhetsinformasjon for alle NSAIDs. http://www.legemiddelverket.no/templates/interpage 21732.aspx 11. Reikvam A, Hexeberg S, Kvien TK et al. Klinisk bruk av COX-hemmere en konsensus. Tidsskr Nor Lægeforen 2006;126: 591-5. 12. Reikvam A, Sandset P, ed. Warfarinbehandling i praksis. Tryggere antikoagulasjon. Oslo: Den norske lægeforening, 2005. 13. Aurlien D, Taubøll E, Gjerstad L. Lamotrigine in idiopathic epilepsy - increased risk of cardiac death? Acta Neurol Scand 2007;115:199-203. 14. Werner B, Sundal E. MR-kontrastmidler kan gi alvorlig bivirkning. http://www.legemiddelverket.no/templates/interpage 21826.aspx (14. februar 2007). 15. Shin IS, Baer AN, Kwon HJ et al. Guillain-Barré and Miller Fisher syndromes occurring with tumor necrosis factor alpha antagonist therapy. Arthritis & Rheumatism 2006; 54: 1429-34. 16