(12) Translation of european patent specification (11) NO/EP 2718714 B1 (19) NO NORWAY (51) Int Cl. G01N 33/50 (2006.01) Norwegian Industrial Property Office (21) Translation Published 2015.11.30 (80) Date of The European Patent Office Publication of the Granted Patent 2015.07.29 (86) European Application Nr. 12732994.4 (86) European Filing Date 2012.06.11 (87) The European Application s Publication Date 2014.04.16 (30) Priority 2011.06.10, EP, 11169591 (84) Designated Contracting States: AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR (73) Proprietor Université Libre de Bruxelles, Avenue Franklin D. Roosevelt 50, 1050 Bruxelles, BE- Belgia Bone Therapeutics S.A., Rue Adrienne Bolland 8, 6041 Gosselies, BE-Belgia Université de Liège, 7 Place du 20 Août, 4000 Liège, BE-Belgia Centre Hospitalier Universitaire de Liège, Domaine Universitaire du Sart-Tilman Bâtiment B35, 4000 Liège, BE-Belgia (72) Inventor GANGJI, Valérie, 41 Avenue de la Libération, B-1640 Rhode-Saint-Genese, BE- Belgia HAUZEUR, Jean-Philippe, 156 Avenue Jean-François Debecker, B-1200 Bruxelles, BE-Belgia DE SENY, Dominique, 30 Rue Hemricourt, B-4000 Liège, BE-Belgia MATHIEU, Myrielle, 44 De Bergen, B-1700 Dilbeek, BE-Belgia INGELS, Aude, Place des Peintres 1, bte 202, B-1348 Louvain-La-Neuve, BE- Belgia RIGUTTO, Sabrina, 136 Plaatsstraat, B-1570 Tollembeek, BE-Belgia SPRUYT, Delphine, 63 rue du Pirotia, B-6060 Gilly, BE-Belgia BASTIANELLI, Enrico, 41 Avenue de la Libération, B-1640 Rhode-Saint-Genese, BE-Belgia ALBARANI, Valentina, 36 rue du Docteur, B-1160 Bruxelles, BE-Belgia PESESSE, Xavier, Rue du Radoux 98, B-1430 Bierghes, BE-Belgia MALAISE, Michel, 2 Rue de la Libre-Pensée, B-4030 Grivegnée, BE-Belgia (74) Agent or Attorney Zacco Norway AS, Postboks 2003 Vika, 0125 OSLO, Norge (54) Title Markers for impaired bone fracture healing (56) References Cited: C.A. BEETON ET AL: "Circulating levels of interleukin-6 and its soluble receptor in patients with head injury and fracture", JOURNAL OF BONE AND JOINT SURGERY - BRITISH VOLUME, vol. 86, no. 6, 1 August 2004 (2004-08-01), pages 912-917, XP055012234, ISSN: 0301-620X, DOI: 10.1302/0301-620X.86B6.14176 TOSHIYUKI KITAORI ET AL: "Stromal cell-derived factor 1/CXCR4 signaling is critical for the recruitment of mesenchymal stem cells to the fracture site during skeletal repair in a mouse model", ARTHRITIS & RHEUMATISM, vol. 60, no. 3, 1 March 2009 (2009-03-01), pages 813-823, XP055004135, ISSN: 0004-3591, DOI: 10.1002/art.24330 KIDD L J ET AL: "Temporal pattern of gene expression and histology of stress fracture healing",
BONE, PERGAMON PRESS., OXFORD, GB, vol. 46, no. 2, 1 February 2010 (2010-02-01), pages 369-378, XP026864582, ISSN: 8756-3282 [retrieved on 2009-10-15] CAETANO-LOPES J ET AL: "Upregulation of inflammatory genes and downregulation of sclerostin gene expression are key elements in the early phase of fragility fracture healing", PLOS ONE 2011 PUBLIC LIBRARY OF SCIENCE USA LNKD- DOI:10.1371/JOURNAL.PONE.0016947, vol. 6, no. 2, 2011, XP009158233, ISSN: 1932-6203
Enclosed is a translation of the patent claims in Norwegian. Please note that as per the Norwegian Patents Acts, section 66i the patent will receive protection in Norway only as far as there is agreement between the translation and the language of the application/patent granted at the EPO. In matters concerning the validity of the patent, language of the application/patent granted at the EPO will be used as the basis for the decision. The patent documents published by the EPO are available through Espacenet (http://worldwide.espacenet.com) or via the search engine on our website here: https://search.patentstyret.no/ NO/EP2718714
1 Patentkrav 1. Bruk av interleukin-8 (IL-8) som biomarkør for svekket benfrakturheling. 2. Bruk av IL-8 for diagnose, prediksjon, prognose 5 og/eller overvåking av svekket benfrakturheling. 3. Bruken ifølge et hvilket som helst av kravene 1 eller 2, hvori den svekkede benfrakturhelingen er valgt fra gruppen bestående av fraktur med feilstilling, fraktur med forsinket sammenvoksing og fraktur10 uten sammenvoksing. 15 4. Fremgangsmåte for diagnose, prediksjon, prognose og/eller overvåking av svekket benfrakturheling hos et individ omfattende måling av nivået av IL-8 i en prøve fra individet. 5. Fremgangsmåten for diagnose, prediksjon og/eller prognose for svekket benfrakturheling hos et individ ifølge krav 4, omfattende trinnene: (i) å måle mengden av IL-8 i en prøve fra individet; (ii) å sammenligne mengden som målt i (i) med en referanseverdi som representerer en kjent diagnose, prediksjon og/eller prognose for svekket benfrakturheling; 20(iii) å finne et avvik eller intet avvik i mengden som målt i (i) fra referanseverdien; og (iv) å attribuere funnet av avvik eller intet avvik til en spesiell diagnose, prediksjon og/eller prognose for svekket benfrakturheling hos individet. 6. Fremgangsmåten for å overvåke svekket benfrakturheling 25 eller for å overvåke risikoen for å utvikle svekket benfrakturheling hos et individ ifølge krav 4, omfattende trinnene: (i) å måle mengden av IL-8 i en prøve fra individet på to eller flere etterfølgende tidspunkt; (ii) å sammenligne mengden som målt i (i) mellom de to eller flere suksessive tidspunktene; (iii) å finne et avvik eller intet avvik i mengden som målt i (i) mellom de to eller 30flere suksessive tidspunktene; (iv) å attribuere funnet av avvik eller intet avvik til en endring i svekket benfrakturheling eller til en endring i risikoen for å utvikle svekket benfrakturheling hos individet mellom de to eller flere suksessive tidspunktene. 7. Fremgangsmåte for å bestemme om et individ 35 har eller ikke har behov for terapeutisk eller profylaktisk behandling av svekket benfrakturheling omfattende å måle nivået av IL-8 i en prøve fra individet, foretrukket omfattende trinnene:
2 (i) å måle mengden av IL-8 i prøven fra individet; (ii) å sammenligne mengden som målt i (i) med en referanseverdi som representerer en kjent diagnose, prediksjon og/eller prognose for svekket benfrakturheling; (iii) å finne et avvik eller intet avvik i mengden som målt i (i) fra referanseverdien; og (iv) å utlede fra funnet tilstedeværelsen eller fraværet av et 5 behov for terapeutisk eller profylaktisk behandling av svekket benfrakturheling. 8. Fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 4 til 7, hvori den svekkede benfrakturhelingen er valgt fra gruppen bestående av feilstillingsfraktur, fraktur med forsinket sammenvoksing 10 og fraktur uten sammenvoksing. 15 9. Bruken ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3 eller fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 4 til 8, ytterligere omfattende å måle nivået av en hvilket som helst av SDF-1, PDGF-BB, IL-6, TGF-β, PDGF, FGF og BMP i en prøve fra individet. 25 35 10. Fremgangsmåte for å etablere en referanseverdi for IL-8, der referanseverdien representerer: (a) en prediksjon eller diagnose av fraværet av20 svekket benfrakturhelding eller en god prognose for svekket benfrakturheling, eller (b) en prediksjon eller diagnose av svekket benfrakturhelding eller en dårlig prognose for svekket benfrakturheling, omfattende: (i) å måle mengden av IL-8 i en prøve fra: (i a) ett eller flere individer som ikke har svekket benfrakturheling, eller som ikke har risiko for å ha svekket benfrakturheling, eller som har en god prognose for svekket benfrakturheling, eller (i b) ett eller flere individer som har svekket benfrakturheling, eller som har risiko for å ha svekket benfrakturheling, eller 30 som har en dårlig prognose for svekket benfrakturheling, og (ii a) å etablere ut fra mengden av IL-8 som målt i (i a) referanseverdien som representerer prediksjonen eller diagnosen av fraværet av svekket benfrakturhelding, eller som representerer den gode prognosen for svekket benfrakturheling, eller
3 (ii b) å etablere ut fra mengden av IL-8 som målt i (i b) referanseverdien som representerer prediksjonen eller diagnosen av svekket benfrakturhelding, eller som representerer den dårlige prognosen for svekket benfrakturheling. 10 15 11. Bruken ifølge et hvilket som helst av kravene 5 1 til 3 eller 9, eller fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 4 til 10, omfattende å måle den systemiske mengden av IL-8, foretrukket hvori prøven omfatter, består hovedsakelig av eller består av fullblod eller en delkomponent derav, mer foretrukket plasma eller serum. 12. Bruken ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3 eller 9, eller fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 4 til 10, omfattende å måle mengden av IL-8 i celler eller i supernatanten til celler oppnådd fra individet og senere dyrket in vitro. 13. Bruken eller fremgangsmåten ifølge krav 12, hvori cellene er osteoblaster (OB) eller mesenkymale stamceller (MSC). 25 14. Bruk av et kit for diagnose, prediksjon, prognose og/eller overvåking av svekket benfrakturheling hos et individ, der kitet 20 omfatter (i) ett eller flere bindemidler som er i stand til spesifikt å binde til IL-8, særlig i en prøve fra individet, og (ii) eventuelt og foretrukket én eller flere referanseverdier eller midler for å etablere den ene eller flere referanseverdier, hvori den ene eller flere referanseverdier representerer en kjent diagnose, prediksjon og/eller prognose for svekket benfrakturheling. 15. Bruken ifølge krav 14, hvori middel for å samle inn en prøve fra et individ er tilveiebrakt separat fra eller er omfattet i kitet. 16. Bruk av et nukleinsyrearray eller -mikroarray 30 eller et protein-, polypeptid- eller peptidarray eller -mikroarray for diagnose, prediksjon, prognose og/eller overvåking av svekket benfrakturhelding, der arrayet eller mikroarrayet omfatter en nukleinsyre som koder for IL-8 eller som omfatter IL-8. 17. Bruken av et bindemiddelarray eller -mikroarray 35 for diagnose, prediksjon, prognose og/eller overvåking av svekket benfrakturheling, der arrayet eller mikroarrayet omfatter ett eller flere bindemidler som er i stand til spesifikt å
4 binde til IL-8, foretrukket omfattende en kjent mengde eller konsentrasjon av det ene eller flere bindemidler.