Fingolimod Hjerneatrofi og kognisjon

Neuroscience Fingolimod Hjerneatrofi og kognisjon Frank E. Sørgaard Medisinsk rådgiver LIS-møte 19. januar 2017

Pasientantall Approximately Patient-years of exposure 368 000 to fingolimod, including clinical trails Approximately Patients have been treated 160 000 with fingolimod, including clinical trials Business or Operating Unit/Franchise or Department Data as of 31 st August 2016, Novartis Pharmaceuticals Q3 2016 Financial Report dated October 2016.

Phase II and III Clinical Trials in RRMS Randomized Double-Blind Studies Phase II Phase III Completed Study 2201 6-Month, Placebo-controlled TRANSFORMS 1 1-Year study versus IFNβ-1a IM FREEDOMS 2 2-Year, Placebo-controlled FREEDOMS-II 3 2-year, Placebo-controlled Results Available Study 2201 Extension Study TRANSFORMS Extension Study FREEDOMS Extension Study FREEDOMS-II Extension Study Ongoing OCTIMS LONGTERMS PARADIGMS PASSAGE Pregnancy registry Real World Evidence 1 Cohen JA, Barkhof F, Comi G et al: Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010 Feb 4;362(5):402-15 2 Kappos L, Radue EW, O'Connor P et al: A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. Business 2010 Feb 4;362(5):387-401 or Operating Unit/Franchise or Department 3 Calabresi PA, Radue EW, Goodin D et al: Safety and efficacy of fingolimod in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (FREEDOMS II): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2014 Jun;13(6):545-56.

Phase III studies with fingolimod in RRMS 1-3 Fingolimod was studied in three Phase III trials FREEDOMS and FREEDOMS II 2-year studies vs placebo MRI scans at baseline, 6 months, 1 year and 2 years TRANSFORMS: 1-year study vs IFNβ-1a IM MRI scans at baseline and 12 months In all three Phase III trials: PBVC was assessed for all patients, prospectively data were analysed using the SIENA method PBVC, percentage brain volume change 1 Cohen JA, Barkhof F, Comi G et al: Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010 Feb 4;362(5):402-15 2 Kappos L, Radue EW, O'Connor P et al: A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. Business 2010 Feb 4;362(5):387-401 or Operating Unit/Franchise or Department 3 Calabresi PA, Radue EW, Goodin D et al: Safety and efficacy of fingolimod in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (FREEDOMS II): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2014 Jun;13(6):545-56.

Fingolimod has shown consistent effects on brain volume loss in all three controlled Phase III clinical trials in relapsing MS TRANSFORMS 1 FREEDOMS 2 FREEDOMS II 3 Mean change in brain volume (%) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Time (months) 0 12 24 32% reduction n = 368 *** n = 359 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Fingolimod 0.5 mg Time (months) 0 6 12 24 ** 35% reduction * IFNβ-1a IM *** n = 357 n = 331 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Time (months) 0 6 12 24 Placebo * 33% reduction *** n = 266 *** n = 249 In all three studies: PBVC assessed for all patients, prospectively, using the SIENA method Fingolimod significantly reduced brain volume loss over 1 year vs IFNβ-1a IM over 2 years vs placebo ITT population with evaluable MRI images at baseline and end of core study phase (Month 12 for TRANSFORMS, Month 24 for FREEDOMS / FREEDOMS II). p-values are for comparisons over Months 0 6, Months 0 12, Months 0 24. TRANSFORMS: ***p<0.001 vs IFNβ-1a IM. Wilcoxon rank sum test; FREEDOMS / FREEDOMS II: *p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001 vs placebo. Rank ANCOVA adjusted for treatment, region and baseline normalised brain volume. ANCOVA, analysis of covariance. 1 Cohen JA, Barkhof F, Comi G et al: Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010 Feb 4;362(5):402-15 2 Kappos L, Radue EW, O'Connor P et al: A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010 Feb Business 4;362(5):387-401 or Operating Unit/Franchise or Department 3 Calabresi PA, Radue EW, Goodin D et al: Safety and efficacy of fingolimod in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (FREEDOMS II): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2014 Jun;13(6):545-56.

Sormani MP et al: Fingolimod effect on brain volume loss independently contributes to its effect on disability. Mult Scler. 2015 Jun;21(7):916-24 Sormani MP, De Stefano N, Francis G et al: Fingolimod effect on brain volume loss independently contributes to its effect on disability. Mult Scler. 2015 Jun;21(7):916-24

Relationship between each surrogate endpoint and the clinical endpoint Clinical endpoint (the proportion of patients who had a disability progression at two years) Sormani MP, De Stefano N, Francis G et al: Fingolimod effect on brain volume loss independently contributes to its effect on disability. Mult Scler. 2015 Jun;21(7):916-24 Business or Operating Unit/Franchise or Department PBVC, percentage brain volume change

Brain volume loss contributes independently to fingolimod s effects on disability Proportion of treatment effect on disability* (Post-hoc analysis of FREEDOMS study, n=992 ) Proportion of treatment effect (%) on disability progression BVL Relapses Combined BVL and relapses MRI brain lesions PBVC, 2 years ARR at 1 year Active T 2 lesions, 1 year The effect of fingolimod on brain volume loss had an impact on the treatment effect on disability progression This also added to the treatment effect of relapses on disability progression Sormani MP, De Stefano N, Francis G et al: Fingolimod effect on brain volume loss independently contributes to its effect on disability. Mult Scler. 2015 Jun;21(7):916-24 Business or Operating Unit/Franchise or Department PBVC, percentage brain volume change

Kappos et al: Inclusion of brain volume loss in a revised measure of no evidence of disease activity (NEDA-4) in relapsing remitting multiple sclerosis Mult Scler. 2016 Sep;22(10):1297-305. Kappos L, De Stefano N, Freedman MS et al: Inclusion of brain volume loss in a revised measure of 'no evidence of disease activity' (NEDA-4) in relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler. 2016 Sep;22(10):1297-305.

Kappos et al: We analysed data pooled from two placebo-controlled phase 3 fingolimod trials in RMS and assessed NEDA-4 using different annual BVL mean rate thresholds (0.2% 1.2%). Kappos L, De Stefano N, Freedman MS et al: Inclusion of brain volume loss in a revised measure of 'no evidence of disease activity' (NEDA-4) in relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler. 2016 Sep;22(10):1297-305.

Proportion of patients by treatment group, and different annual BVL thresholds in the pooled FREEDOMS/FREEDOMS II population Healthy adults normal range: -0.1 to -0.3% per year 1,4-6 Kappos L, De Stefano N, Freedman MS et al: Inclusion of brain volume loss in a revised measure of 'no evidence of disease activity' (NEDA-4) in relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler. 2016 Sep;22(10):1297-305. Business or Operating Unit/Franchise or Department

Relative contribution of the individual components of NEDA-4 on the proportion of patients achieving NEDA CDP: confirmed disability progression Kappos L, De Stefano N, Freedman MS et al: Inclusion of brain volume loss in a revised measure of 'no evidence of disease activity' (NEDA-4) in relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler. 2016 Sep;22(10):1297-305. Business or Operating Unit/Franchise or Department

Numbers Needed to Treat (NNT) Numbers Needed to Treat (NNT) for: No Evidence Of New T2 lesions 4 New T2 lesions and relapses 4 New T2 lesions, relapses and disability progression (NEDA-3) New T2 lesions, relapses, disability progression and brain volume loss (NEDA-4) 5 7 Kappos L, De Stefano N, Freedman MS et al: Inclusion of brain volume loss in a revised measure of 'no evidence of disease activity' (NEDA-4) in relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler. 2016 Sep;22(10):1297-305. Business or Operating Unit/Franchise or Department

Kognisjon

Langdon DW et al: Fingolimod Effects on PASAT Score and Baseline Determinants of PASAT in a Large Cohort of RRMS Patients AAN 2016 [P2.150]

Mean change from baseline in PASAT-3* Fingolimod-treated patients experienced an early and sustained improvement in cognitive function 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 Mean change from baseline in PASAT-3 scores (Pooled FREEDOMS studies) p=0.035 0,6-0,3 p=0.015 1,1 0,3 p=0.016 2,1 1,2 Fingolimod 0.5 mg (n = 783) Placebo (n = 773) -0,5 6 12 24 Time (months) Changes in PASAT-3 score were significantly greater for fingolimod vs placebo over 24 months Post-hoc analysis of pooled data from FREEDOMS and FREEDOMS II. P-values shown are fingolimod vs placebo Mean baseline PASAT-3 scores were: fingolimod, 48.5; placebo, 47.7. *Number of correct answers Langdon Business D et al. or Poster Operating P2.150 presented Unit/Franchise at AAN 2016. or Reproduced Department with kind permission from D Langdon

Conclusion Fingolimod has shown consistent effects on brain volume loss in all three controlled Phase III clinical trials in relapsing MS Fingolimod significantly reduced brain volume loss over 1 year vs IFNβ-1a IM over 2 years vs placebo Business 17 Use Only

Gilenya forskrivningsinformasjon For fullstendig informasjon; se Felleskatalogen

GILENYA indikasjon Gilenya er indisert som sykdomsmodifiserende monoterapi ved svært aktiv relapserende-remitterende multippel sklerose til følgende voksne pasientgrupper: pasienter med svært aktiv sykdom til tross for fullstendig og adekvat behandling med minst ett sykdomsmodifiserende legemiddel (for unntak og informasjon om utvaskingsperioder, se pkt. 4.4 og 5.1) eller pasienter med raskt utviklende alvorlig relapserende-remitterende multippel sklerose, definert ved 2 eller flere funksjonsnedsettende anfall i løpet av ett år, og med 1 eller flere gadoliniumforsterkende lesjoner påvist ved MR av hjernen eller en signifikant økning i T2 lesjonsmengden sammenlignet med tidligere MR av nyere dato. Business or Operating Unit/Franchise or Department Gilenya SPC 250116 kap 1.1

GILENYA til riktig pasient (RMP versjon 11.0) Før behandlingsoppstart Før behandling skal utgangsstatus innhentes av forskriver. Bekreft undersøkelser og vurder resultatene før den første dosen. Blodprøver Oftalmologisk undersøkelse Kardiovaskulær bedømming Leverfunksjon Graviditetstest Test for varicella zoster-virus Hudundersøkelse Business or Operating Unit/Franchise or Department Gilenya SPC 250116 kap 1.2

GILENYA til riktig pasient (RMP versjon 11.0) Behandlingsoppstart Alle pasienter vil trenge overvåkning i minst 6 timer ved behandlingsstart. Ta et baseline EKG og mål BT, gjenta EKG etter 6 timer Overvåk i minst 6 timer for tegn og symptomer på bradykardi, med måling av puls og BT hver time. Dersom pasienten har symptomer, fortsett overvåkning til symptomene opphører. Kontinuerlig (sanntid) EKG anbefales under hele 6-timersperioden Overvåkning minst over natten i en helseinstitusjon for pasienter som behøver farmakologisk intervensjon for bradykardi under den initiale observasjonsperioden (overvåkningen bør repeteres ved andre dose) Forleng overvåkningen med minst 2 timer til hjertefrekvensen stiger hvis hjertefrekvensen ved slutten av overvåkningsperioden er den laveste siden første dose ble gitt Gjenta overvåkningen av første dose dersom GILENYA skal startes på nytt etter behandlingsavbrudd Business or Operating Unit/Franchise or Department Gilenya SPC 250116 kap 1.2

GILENYA til riktig pasient (RMP versjon 11.0) Kontroll under behandlingen Oppfordre pasienten til å rapportere alle synsforstyrrelser og tegn og symptom på infeksjon under og opp til 2 måneder etter behandling med GILENYA. Informer fertile kvinner om nødvendigheten av å bruke et effektivt prevensjonsmiddel. Etter 1 mnd: Blodprøver og leverfunksjon Etter 3 4 mnd: Blodprøver, leverfunksjon og oftalmologisk undersøkelse Etter 6, 9 og 12 mnd: Blodprøver og leverfunksjon Regelmessig oppfølging: Blodprøver, leverfunksjon, blodtrykk, oftalmologisk undersøkelse og hudundersøkelse Business or Operating Unit/Franchise or Department Gilenya SPC 250116 kap 1.2

GILENYA til riktig pasient (RMP versjon 11.0) Kardiovaskulær profil Konsulter kardiolog angående tilfredsstillende overvåkning ved første dose til pasienter med: Bradyarytmi Betydelig forlengelse av QT-intervallet Alvorlig, ubehandlet søvnapné Betydelig hjerte/kar sykdom Ukontrollert hypertoni Cerebrovaskulær sykdom Gjentagende synkope Forlenget overvåkning over natten er anbefalt Overvei behandling først etter en risiko/nytte analyse i samråd med kardiolog Business or Operating Unit/Franchise or Department Gilenya SPC 250116 kap 1.2, 1,4 Samtidig bruk av andre legemidler Konsulter kardiolog vedrørende mulighet til å bytte til legemidler som ikke senker hjertefrekvensen hos pasienter som bruker: Betablokker Hjertefrekvensreduserende kalsiumkanalblokker Andre substanser som kan senke hjertefrekvensen Dersom hjertefrekvenssenkende legemidler ikke kan seponeres, er forlenget overvåkning over natten anbefalt

GILENYA til riktig pasient (RMP versjon 11.0) Kontraindikasjoner Kjent immunsvikt Pasienter med økt risiko for opportunistiske infeksjoner (inkl. pasienter med svekket immunforsvar) Følgende pasienter skal ikke behandles med Gilenya: De som er gravide De som bruker klasse Ia eller klasse III antiarytmika. Alvorlige aktive infeksjoner Aktive kroniske infeksjoner Kjente aktive maligniteter Alvorlig nedsatt leverfunksjon Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor et eller flere av hjelpestoffene Business or Operating Unit/Franchise or Department Gilenya SPC 250116 kap 1.3