Forespørsel om deltakelse i legemiddelutprøving (3.utgave, 23.05.2011) Flåttbårne sykdommer i norsk allmennpraksis Bakgrunn og hensikt Dette er en forespørsel til deg om å delta i et forskningsprosjekt som innebærer utprøving av tre ulike typer antibiotika for hudutslettet erythema migrans (EM), som kan komme etter flåttbitt hvor man er smittet med Borreliabakterien. Det er tre alternative behandlinger: Weifapenin, Amoxicillin eller Doksycyklin. (Virkestoffene er hhv. fenoksymetylpenicillin, amoksicillin eller doksycyklin). Formålet ved studien er å se om de tre antbiotikatypene er like gode som behandling av utslettet. EM har en økende forekomst i Norge og vi ønsker at leger skal kunne tilby best mulig behandling med færrest mulige bivirkninger og minst mulig risiko for mer alvorlig sykdom. Det er stort sett fastleger som ser pasienter med EM. Derfor ber vi deg som pasient om å delta. Hva innebærer studien? Diagnosen EM stiller legen ut fra sykehistorien og det typiske utslettet. Når legen normalt ville ha valgt å skrive ut en resept på antibiotika, er det at han eller hun vil spørre deg om å delta. I stedet for å gi deg én bestemt type medisin, vil du da inngå i studien og få et av de tre mulige preparatene uten at legen din vet hvilket preparat du får. Legen vil deretter fylle ut et skjema om sykehistorien din og om hvordan utslettet ser ut. Normalt tar man ikke blodprøver eller andre prøver når man har EM, men i studien vil vi be deg om blodprøver til sammen tre ganger. Det er den dagen du kommer til kontoret første gang, samt etter 14 dager og 3 måneder. Prøvene undersøkes for antistoffer mot Borreliabakterien og for antistoffer mot viruset som kan gi Skogflåttencefalitt (Tick borne encephalitis TBE). Alle som deltar får altså antibiotikabehandling, og alle de tre alternativene er ansett å ha god virkning. Vi vil følge utviklingen av utslettet ditt med en pasientdagbok hvor du for hver dag de første 14 dagene skal notere utviklingen av utslettet og eventuelle tilleggsplager eller bivirkninger av medisinen. I tillegg ber vi deg om å fylle ut et spørreskjema om din helseopplevelse både den dagen du kommer til lege første gang, etter 3 måneder og så vi vil ringe deg etter et år for å høre om dette har endret seg. Hvis du synes det er i orden, vil vi tillegg be deg om en liten, 4 mm, vevsprøve av utslettet til undersøkelse av hvilken type Borreliabakterie det dreier seg om. Du vil få lokalbedøvelse og prosedyren gir kun et lite arr. Du kan delta i resten av studien også selv om du ikke ønsker dette. Mulige fordeler, ulemper og alvorlige bivirkninger Den største fordelen for deg ved å delta i studien er at du kan bidra til sikrere diagnostikk og riktigere behandling av sykdommene som flåtten kan føre med seg. Problemet ansees som økende i Norge og mange er redde for å bli syke og for ikke å få god nok behandling. Det er ikke andre ulemper for deg ved studien enn at du bruker litt tid og får tatt tre blodprøver og eventuelt en vevsprøve som ellers ikke ville ha vært nødvendig for behandlingen av utslettet ditt. Det er ingen større, kjente bivirkninger ved preparatene, men all antibiotika kan gi noe mageplager og tendens til diaré. Om du har kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av de tre legemidlene kan du ikke delta. Dersom du får mistanke om alvorlig bivirkning eller allergisk reaksjon forårsak av studiemedisinen skal du umiddelbart ta kontakt til legen din og ta med deg pakningen med studiemedisinen. 1
Begrensninger i forhold til annen medisinbruk Det er noen begrensinger i forhold til om du kan bruke annen medisin samtidig med studiemedisinen. Se nøye gjennom punktene under og diskuter gjerne med legen din om det vil la seg gjøre for deg å delta i studien. Obs! 1. Dersom du bruker p-piller kan du delta i studien, men må i de 14 dagene behandlingen varer bruke kondom eller pessar ved samleie som ekstra beskyttelse mot graviditet. 2. Dersom du bruker jerntilskudd kan du ikke delta, med mindre du avtaler med legen din at du kan holde en pause med jernpreparatet i behandlingsperioden. 3. Dersom du har fått annen antibiotikabehandling siste 14 dager før studien kan du ikke delta. 4. Dersom du bruker medisin som påvirker immunforsvaret, som behandling mot en revmatisk/autoimmun lidelse eller kreftbehandling, kan du ikke delta. Eksempler på medisin er methotrexate, prednisolon samt cellegift og biologisk behandling mot leddgikt og lignende. 5. Dersom du bruker warfarin (Marevan), blodfortynnende kan du ikke delta. 6. Dersom du bruker midler mot magesyre kan du ikke delta i studien. Det gjelder for eksempel Nexium, Somac, Lanzo eller Ranitidin. 7. Dersom du bruker midler mot epilepsi kan du ikke delta. 8. Dersom du bruker Isotretinoin (Roaccutan, mot akne) eller Acitretin (Neotigason, mot psoriasis) kan du ikke delta. 9. Dersom du bruker allopurinol eller probenecid (mot urinsyregikt podagra) kan du ikke delta. Vi anbefaler at du ikke inntar flytende meieriprodukter, som melk eller yoghurt siste 30 min før, eller første 2 timer etter at du tar medisinen din. Ellers kan du ta medisinen sammen med måltid. Vi anbefaler dessuten at du venter med eventuelle planlagte vaksinasjoner til antibiotikabehandlingen er over. Hva skjer med prøvene og informasjonen om deg? Prøvene tatt av deg og informasjonen som registreres om deg skal kun brukes slik som beskrevet i hensikten med studien. Alle opplysningene og prøvene vil bli behandlet uten navn og fødselsnummer eller andre direkte gjenkjennende opplysninger. En kode knytter deg til dine opplysninger og prøver gjennom en navneliste. Listen som kan koble ditt navn til koden vil kun bli oppbevart hos forskningsledelsen ved Universitetet i Oslo og bare personell med ansvar for studien har tilgang til denne. Vi følger deg altså i ett år i denne studien, og det er ikke forventet at du får senere plager. Som du kanskje har hørt om, er det likevel et fåtall som får senplager, eller kroniske plager etter Borreliasmitte. Opplysningene om deg oppbevares i 15 år, til 31.12.2026. Pasienter med EM er det gjort svært lite forskning på, og om du tillater det vil vi gjerne kontakte deg igjen etter 5-10 år for å se om noen av dere som deltar i denne studien, og altså har hatt bekreftet borreliasmitte, får kroniske plager. Det vil ikke være mulig å identifisere deg i resultatene av studien når disse publiseres. 2
Frivillig deltakelse Det er frivillig å delta i studien. Du kan når som helst og uten å oppgi noen grunn trekke deg fra studien uten at det får konsekvenser for din videre behandling. Du undertegner samtykkeerklæringen dersom du ønsker å delta. Har du spørsmål til studien, kan du ta kontakt med allmennlege og doktorgradskandidat Knut Eirik Eliassen, Universitetet i Oslo, på mobiltelefon 978 69 609 eller e-post k.e.eliassen@medisin.uio.no Ytterligere informasjon om studien finnes i kapittel A Utdypende forklaring av hva studien innebærer. Ytterligere informasjon om biobank, personvern, økonomi og forsikring finnes i kapittel B Personvern, biobank, økonomi og forsikring. Samtykkeerklæring følger etter kapittel B. Signeres av den som samtykker til å delta i studien. Personen, som har informert om studien, kan bekrefte at informasjonen er gitt. 3
Kapittel A utdypende forklaring om hva studien innebærer Kriterier for deltakelse Alle pasienter over 18 år, der fastlegen stiller diagnosen erythema migrans blir spurt om å delta. På grunn av de ulike medikamentene kan likevel ikke gravide eller pasienter med kjent allergi eller overfølsomhet mot penicillin eller tetracykliner delta. Det er dessuten begrensninger i samtidig medisinbruk, se detaljerte opplysninger på side 2. Bakgrunnsinformasjon om studien Bakgrunnen for studien er at sykdom etter flåttbitt er økende i Norge. Det er i tillegg stor frykt for smitte etter flåttbitt. Dette fører til økt bruk av antibiotika både til pasienter som er blitt syke etter flåttbitt og til noen av dem som kun er blitt bitt uten å ha blitt syke. Antibiotika har flere bivirkninger enn andre legemidler på den måten at ikke bare bakteriene som gjør oss syke blir påvirket, men også andre bakterier i kroppen vår og rundt oss. Norge ligger inntil videre godt an internasjonalt med lite antibiotikaresistens, det vil si at det er få bakterier som er motstandsdyktige mot antibiotika. Slik ønsker vi at det fortsatt skal være. Borreliose er en bakterieinfeksjon med Borreliabakterien overført ved flåttbitt og den kan gi mange ulike sykdomsbilder. Mest alminnelig er hudutslettet erythema migrans (EM), men det kan også gi leddhevelse og nervepåvirkning som for eksempel ansiktsnervelammelse. Både i Danmark, Sverige og Norge er penicillin anbefalt som behandling ved EM (fenoksymethylpenicillin, Weifapenin). Hvis man har mer alvorlig infeksjon er det anbefalt amoksicillin (Amoxicillin) eller doksycyklin. Penicillin er et såkalt smalspektret antibiotikum og har mindre påvirkning på antibiotikaresistens og mindre bivirkninger enn de andre preparatene. Det vi ønsker å undersøke er om penicillin er en tilstrekkelig og like god behandling som de andre to preparatene. Utenlandske studier tyder på at dette er tilfelle, men vi kan ha en annerledes sammensetning av typer av Borreliabakterien her i landet er det viktig at norske behandlingsanbefalinger bygger på undersøkelser som er utført i Norge. Alternative prosedyrer eller behandling pasienten får dersom personen ikke velger å delta i studien Dersom du velger ikke å delta i studien vil legen din gi deg resept på det av preparatene som han eller hun vanligvis ville ha gitt. Det vil ikke bli tatt blodprøver eller andre prøver av deg og om utslettet forvinner med behandlingen og du ikke føler deg syk på annen måte, er det normalt ikke nødvendig med kontroll. Undersøkelser, blodprøver og annet den inkluderte må gjennom Hvis du velger å delta tar vi blodprøver av deg i dag, etter 14 dager og etter tre måneder. Blodprøvene analyseres for antistoffer mot Borreliabakterien og mot Skogflåttencefalittvirus (TBE virus). Hvis du også synes dette er greit, vil vi ta en liten vevsprøve (stansebiopsi) av utslettet ditt, for å se om vi kan identifisere den undergruppen av Borreliabakterien som du er smittet med. 4
Eventuelt oppfølgingsbehandling Erythema migrans forløper normalt uten mange følgeplager, og om det behandles med antibiotika tidlig i forløpet går infeksjonen som oftest over. Borreliainfeksjon kan imidlertid også gi plager fra ledd eller fra nervesystemet. Dette kan skje om et utslett ikke behandles, men kan også oppstå uten utslett i forkant. Om du føler deg syk, med hovne ledd, nervesmerter eller nervelammelser er det viktig at du hurtig tar ny kontakt til legen din eller til legevakt for videre undersøkelser og behandling. Tidsskjema hva skjer og når skjer det? Dag 1, konsultasjon: Du blir bedt om å delta i dét diagnosen EM settes og vil motta en av tre mulige behandlinger, a, b eller c. Hvilken behandling du får tildelt fremkommer av informasjonsskrivet i medisinpakken du får tildelt. Behandlingen skal være hemmelig (blindet) for legen din. Om du imidlertid får større bivirkninger eller er redd for at du har fått en allergisk reaksjon mot medisinene du har fått, skal du ta med deg medisinen til legen din. a. Fenoksymetylpenicillin 1,3g + 1,3g + 1,3 g 14 dager b. Amoksicillin 500 mg+ 500 mg + 500 mg 14 dager c. Doksycyklin 100 mg+ 0 mg + 100 mg 14 dager Stansebiopsi hos de frivillige, blodprøver hos alle, spørreskjema for legen og pasienten. Dag 1-14, pasientdagbok. Om utslettet, andre plager og bivirkninger av medisinen. Dag 14, konsultasjon: Spørsmål til legen. Ikke nytt spørreskjema til pasienten, men legen samler inn dagbøkene. Blodprøvetaking. Dag 90, enkel kontakt til legekontoret uten konsultasjon: Pasientene innkalles til legekontoret fra forskergruppen for å ta den siste blodprøven. Det gis nytt spørreskjema med de samme helseplagespørsmålene som de har fått tidligere. Dag 360, telefonintervju med pasienten: Spørreskjema om subjektive helseplager. Tilsvarer spørsmålene på dag 1. Mulige fordeler Den største fordelen for deg ved å delta i studien er at du bidrar til økt kunnskap om og sikrere diagnostikk og behandling av sykdom etter flåttbitt. Deltagelse i studien vil ikke gi deg noen direkte behandlingsmessig fordel, men det skal heller ikke gi deg dårligere behandling enn du ellers ville fått. Mulige bivirkninger Alle legemidler har bivirkninger, men for de aktuelle tre preparatene er det relativt få. Om du opplever urimelige bivirkninger, skal du kontakte legen din for skifte av antibiotikakur. Dette vil i så fall bli registrert i studien. 5
Mulige ubehag/ulemper Den største ulempen for deg er at du får tatt blodprøver og eventuelt vevsprøve og at du må bruke tid på spørreskjema og komme til kontroll hos legen. Noen vil også kunne oppleve det som ubehagelig at de ikke selv får svar på prøvene som tas. Dette er fordi prøver av denne typen normalt ikke tas ved erythema migrans, og det kan være vanskelig å tolke svarene på prøvene i forhold til den enkeltes sykdom. Svarene på prøvene vil heller ikke gjøre noen forskjell for behandlingen. Hvor mange pasienter deltar i studien? Vi har beregnet at vi trenger ca. 75 pasienter som får hver type medisin for sikkert å kunne uttale oss om forskjeller i behandlingen, til sammen 225 pasienter. I utgangspunktet ber vi 60 fastleger om å inkludere 3 pasienter hver, men de er velkomne til å inkludere flere. Kompensasjon og forsikring Det er tegnet en kollektiv forsikring for alle deltagerne gjennom Legemiddelforsikringen. Se mer informasjon på www.laf.no. Om du har frikort dekkes egenandelene ved konsultasjonene på vanlig måte. Om du ikke har frikort vil du kun betale egenandel for den første konsultasjonen. Deretter dekkes egenandelen din for konsultasjon og prøver direkte fra oss til legen din. Vi har dessverre ikke mulighet til å dekke reiseutgifter eller gi deg en økonomisk kompensasjon for deltagelsen. 6
Kapittel B - Personvern, biobank, økonomi og forsikring Personvern Opplysninger som registreres om deg er navn og fødselsnummer, adresse og telefonnummer, men dette anonymiseres før blodprøvene og eventuelt vevsprøvene analyseres. I tillegg lagrer vi de opplysningene som fremkommer av spørreskjemaet til legen og det du selv svarer i spørreskjema, pasientdagbok og telefonintervjuet etter ett år. Utover forskerne i studien, kan representanter fra Statens legemiddelverk og kontrollmyndigheter få utlevert studieopplysninger og gis innsyn i relevante deler av din journal. Formålet er å kontrollere at studieopplysningene stemmer overens med tilsvarende opplysninger i din journal. Alle som får innsyn i informasjon om deg har taushetsplikt. Forskningsbiobank Blod- og vevsprøvene som blir tatt og informasjonen utledet av dette materialet vil bli lagret i en forskningsbiobank. Prøver og resultater blir lagret i forskningsbiobanken som overlege Sølvi Noraas ved mikrobiologisk laboratorium, Sykehuset Sørlandet, Kristiansand er ansvarlig for. De oppbevares til 2026 før de blir destruert og slettet. En del av blodprøvene på dag 14 skal analyseres for antistoffer mot TBE virus. Det opprettes en tilsvarende forskningsbiobank ved Folkehelseinstituttet, avdeling for virologi som avdelingsleder Gabriel Ånestad er ansvarlig for. Utlevering av materiale og opplysninger til andre Det pågår et stort forskningsprosjekt i Sverige hvor man kartlegger sammenhengen mellom flåttbitt og risiko for smitte. For bedre å utvikle metodene i dette prosjektet har forskerne der bedt om en andel av vevsprøvene fra dette studiet. Innsynsrett og oppbevaring av materiale Hvis du sier ja til å delta i studien, har du rett til å få innsyn i hvilke opplysninger som er registrert om deg. Du har videre rett til å få korrigert eventuelle feil i de opplysningene vi har registrert. Dersom du trekker deg fra studien, vil det ikke samles inn flere opplysninger eller mer materiale. Opplysninger som allerede er innsamlet fra deg vil ikke bli slettet. Finansiering Studien er finansiert med doktorgradsstipend fra Allmennmedisinsk forskningsfond, den norske Legeforening, lønnsmidler fra Helsedirektoratet og driftsmidler fra Nasjonalt Senter for Distriktsmedisin (NSDM), Norsk Overvåkningssystem for Resistente Mikrober (NORM), Eckbos legater samt Institutt for helse og samfunn (HELSAM) og Antibiotikasenteret for primærmedisin (ASP), begge Universitetet i Oslo. Biobanken for TBE-virus er delvis finansiert av Folkehelseinstituttet. Forsikring Du er forsikret i henhold til Lov om produktansvar i Legemiddelforsikringen. Informasjon om utfallet av studien Som deltager i studiene har du rett til å få vite resultatene. Vi vil underrette alle deltagerne når resultatene fremlegges og i hvilke vitenskaplige publikasjoner dere kan lese mer om dette. 7
Personopplysninger Etternavn: For- og mellomnavn: Personnummer (11 siffer): Adresse: Postnummer, sted: Telefonnummer (gjerne hjemme og mobil): Samtykke for deltakelse i studien 1. Jeg er villig til å delta i studien (Obligatorisk for deltagelse) x ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------- (Signert av prosjektdeltaker, dato) I tillegg spør vi deg om tillatelse til følgende: (Ingen, en eller to underskrifter) 2. Jeg er også villig til at det tas en vevsprøve fra utslettet, av typen stansebiopsi x ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------- (Signert av prosjektdeltaker, dato) 3. Det er i orden at forskerne kontakter meg etter flere år med spørsmål om eventuelle senplager x ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------- (Signert av prosjektdeltaker, dato) Bekreftelse på at informasjon er gitt deltakeren i studien Jeg bekrefter å ha gitt informasjon om studien ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------- (Signert, rolle i studien, dato) Legen/legesekretæren samler inn samtykkeskjemaet og sender det til forskerne ved Universitetet i Oslo. I løpet av kort tid mottar du kopi av informasjonen og samtykket i posten hjem til deg. 8