0.03-0.04 mg/kg 20-30% 0.04-0.06 mg/kg 20-30%

1. LEGEMIDLETS NAVN Lanoxin 0,25 mg tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 1 tablett inneholder: Digoksin 0,25 mg For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Tabletter 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Hjertesvikt. Paroksymal supraventrikulær takykardi. Atrieflimmer, flutter. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Doseringen må tilpasses den enkelte pasient. De følgende doseringene må bare betraktes som retningslinjer. Ved overgang fra oral til i.v. formuleringen, bør dosen reduseres ca. 33 % p.g.a. forskjellig biotilgjengelighet for de to formuleringene. Voksne: Der hurtig digitalisering er nødvendig, kan dette oppnås på flere måter, som for eksempel: 0.5 mg kan gis peroralt initialt, deretter 0.25 mg med 4-6 t. mellomrom, og vanligvis ikke over 2.0 mg. Hos enkelte pasienter, for eksempel de med mild hjertesvikt, kan saktere digitalisering oppnås ved doser på 0.25-0.75 mg (1-3 tabletter) daglig i en uke, etterfulgt av en passende vedlikeholdsdose. Dosen kan gis parenteralt til pasienter som ikke har fått hjerteglykosider i løpet av de to foregående ukene. Total parenteral dose er, avhengig av alder, kroppsvekt og nyrefunksjon, 0.5-1.0 mg i oppdelte doser. Vedlikeholdsdose: 0.125-0.5 mg (1/2-2 tabletter) vanligvis 0.25 mg (1 tabl.) daglig, helst fordelt på 2 doser daglig. Vedlikeholdsdose til pasienter med hjertesvikt er 0.125-0.25 mg (1/2-1 tablett) daglig fordelt på to doser. Pasienter med økt følsomhet overfor digoksin kan det være tilstrekkelig med 0.0625 mg (1/4 tablett) daglig eller mindre, mens enkelte pasienter kan ha behov for en høyere dose. Tablettene tas til samme tid hver dag. Barn: Veiledende skjema: Alder Intravenøst Peroralt Total Metningsdose Daglig Metningsdose vedlikeholdsdose i % av metningsdose Premature 0.015 mg/kg 10-20% 0.025 mg/kg 10-20% Fullbårne 0.02 mg/kg 10-20% 0.03 mg/kg 10-20% 2 uker - 2 år 0.04-0.06 mg/kg 10-30% 0.06-0.08 mg/kg 20-30% Småbarn 2-7 år 0.03-0.04 mg/kg 20-30% 0.04-0.06 mg/kg 20-30% Daglig vedlikeholds dose i % av metningsdose

Skolebarn 7-14 år 0.02-0.03 mg/kg 20-30% 0.03-0.04 mg/kg 20-30% Hos nyfødte og spesielt hos premature er renal digoksin-clearance redusert, derfor bør passende dosereduksjon foretas og observeres. Etter nyfødtperioden trenger barn generelt forholdsvis større doser enn voksne i forhold til kroppsvekt og kroppsoverflate. Halvparten av metningsdosen kan gis initialt. Resten kan fordeles med 4-8 timers mellomrom. Den daglige vedlikeholdsdose påbegynnes etter 24 timer. Langsom digitalisering: Vedlikeholdsdose gis fra begynnelsen. Likevektskonsentrasjonen i serum og optimal effekt oppnås da etter 5-10 dager. Vedlikeholdsdosen bør deles på en morgen- og en kveldsdose. Se for øvrig Forsiktighetsregler. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor et eller flere av hjelpestoffene. Høygradig AV-blokk (II og III). Uttalt bradykardi. Overfølsomhet overfor digoksin, andre hjerteglykosider eller overfor et eller flere av hjelpestoffene. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Forsiktighet utvises ved SA-blokk, sinus arrest og uttalt sinusbradykardi, ev. som ledd i «sick sinus syndrome» med takykardianfall kan digitalis gi Adams Stokes anfall. Uoperert hypertrofisk subaortastenose og infundibulær pulmonalstenose - ved Fallot anomali og lignende tilstander. Dosen må reduseres hvis andre digitalis-preparater har vært gitt mindre enn to uker tidligere, samt ved akutt hjerteinfarkt, myocarditt, hypothyreose, hypokalemi og hypercalcemi, hypoxi, acidose, lav muskelmasse i forhold til kroppsvekt, uremi, og samtidig behandling med medikamenter som kan gi arytmi (særlig sympatiko-mimetika) - se for øvrig Interaksjoner. Behandling med digoksin bør generelt unngås hos pasienter med hjertesvikt assosiert med kardial amyloidose. Hvis andre behandlinger ikke er hensiktsmessige, kan imidlertid digoksin brukes til å kontrollere ventrikulær hastighet hos pasienter med kardial amyloidose og atrieflimmer. Digoksin kan i sjeldne tilfeller fremskynde vasokonstriksjon og bør derfor unngås hos pasienter med myokarditt. Pasienter med beriberi-hjertesykdom kan respondere dårlig på digoksinbehandlingen hvis ikke den underliggende tiaminmangelen behandles samtidig. Digoksin skal ikke benyttes ved konstriktiv perikarditt med mindre det brukes til å kontrollere den ventrikulære hastigheten ved atrieflimmer eller til å bedre systolisk dysfunksjon. Bruk av terapeutiske doser digoksin kan resultere i forlenget PR-intervall og senket ST-segment på EKG. Digoksin kan forårsake falskt positive ST-T forandringer på belastnings-ekg. Disse elektrofysiologiske effektene reflekterer en forventet virkning av digoksin og indikerer ikke toksisitet. Ved nedsatt glomerulær filtrasjon må vedlikeholdsdosen reduseres tilsvarende (parallelt med kreatinin clearance) - derfor lavere dose ved høy alder og prematuritet. Høyere dose er aktuelt ved hyperthyreose. Regelmessig kontroll av serumelektrolytter og nyrefunksjon (serum kreatinin konsentrasjon) bør foretas. Ved bestemmelse av serum digoksin-konsentrasjoner ved radioimmunoassay kan andre glykosider og endogene digoksinlignende substanser kryssreagere og gi falskt positive reaksjoner, derfor kan det være mer hensiktsmessig med observasjoner når digoksin midlertidig holdes tilbake. Urtepreparater som inneholder Johannesurt (Hypericum perforatum) bør ikke brukes sammen med Lanoxin på grunn av risiko for redusert plasmakonsentrasjon og redusert klinisk effekt av Lanoxin (se 4.5 Interaksjoner). 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Lanoxin, i kombinasjon med beta-adrenoceptor blokkerende medikament kan øke atrioventrikulær

overledningstid. Legemidler som forårsaker hypokalemi eller intracellulær kaliummangel kan forsterke effekten av digoksin, f.eks enkelte diuretika, litiumsalter, kortikosteroider og karbenoxolone. Pasienter som får Lanoxin er mer mottakelig overfor effekten av suxametonium-eksacerbert hyperkalemi. Kalsium kan føre til alvorlig arrhytmia hos pasienter som går på digitalis-medikamenter, spesielt hvis det gis hurtig intravenøst. Følgende midler som øker plasmanivået av digoksin: amiodaron, flekainid, prazosin, propafenon, quinidin, spironolakton, makrolid antibiotikum f. eks. erytromycin og klaritromycin, erytromycin, tetracyklin (og trolig andre antibiotika), gentamicin, itrakonazol, quinin, trimetoprim, alprazolam, indometacin, propantelin, nefazodon, atorvastatin, cyklosporin, epoprostenol (forbigående) og karvedilol. Midler som senker plasmanivået av digoksin: antacida, enkelte laksativer, kaolin-pektin, neomycin, pencillamin, rifampicin, enkelte cytostatika, metoklopramid, adrenalin, salbutamol, kolestramin, fenytoin, sulfasalazin og johannesurt (hypericum perforatum). Kalsiumkanal-blokkerende midler, nifedipin,diltiazem og ACE hemmere øker eller påvirker ikke plasmanivået av digoksin. Verapamil, felodipin og tiamil øker plasmanivået av digoksin. Isradipin forårsaker ingen endring i plasmanivået av digoksin. Milridon endrer ikke steady-state plasmanivået av digoksin. Serumkonsentrasjonen av digoxin kan bli redusert ved samtidig bruk av urtepreparater som inneholder Johannesurt (Hypericum perforatum). Dette skyldes at Johannesurt induserer enzymer og/eller P- glykoprotein som metaboliserer legemidler. Urtepreparater som inneholder Johannesurt bør derfor ikke kombineres med Lanoxin. Hvis en pasient allerede bruker Johannesurt bør konsentrasjonen av digoxin måles og behandlingen med Johannesurt avsluttes. Digoxin-nivået kan øke når Johannesurt-behandling avsluttes. Justering av digoxin-dosen kan være påkrevet. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Lang klinisk erfaring indikerer ingen risiko for teratogen effekt. Hos mødre med digitalisintoksikasjon har påvirkning av fosteret vært rapportert. Maternalt tilført digoksin har vist god effekt ved behandling av føtal takykardi og kongestiv hjertesvikt. Det er sannsynlig at direkte effekt av digoksin på myometrium kan øke risikoen for for tidlig fødsel og lav fødselsvekt. Legemidlets potensielle nytte må veies mot mulig risiko. Digoksin skal bare brukes under graviditet, hvis fordelen oppveier en mulig risiko. Amming Digoksin går over i morsmelk, men det er lite sannsynlig at barn som ammes blir påvirket ved terapeutiske doser. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Ved bruk av Lanoxin er det sett synsforstyrrelser og en viss påvirkning av sentralnervesystemet. Forsiktighet bør derfor utvises ved bilkjøring, bruk av maskiner og farlige aktiviteter inntil reaksjon på legemiddelet er kjent. 4.8 Bivirkninger Opptrer gjerne i forbindelse med overdosering og forsvinner noen timer etter seponering. Bivirkningene nedenfor er listet etter organklasse og frekvens. Frekvensene er definert slik: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 og <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 og <1/100), sjeldne ( 1/10 000 og <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), inkludert isolerte tilfeller. Svært vanlige, vanlige og mindre vanlige bivirkninger ble for det meste avdekket gjennom data fra kliniske studier. Forekomsten med placebo er

tatt med i vurderingen. Bivirkninger som er identifisert gjennom overvåkning av bruken etter markedsføring er vurdert å være sjeldne eller svært sjeldne (inkludert isolerte tilfeller). Sykdommer i blod og lymfatiske organer Trombocytopeni Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Anoreksi Psykiatriske lidelser Mindre vanlige: Depresjon Psykose, apati, forvirring Nevrologiske sykdommer Forstyrrelser i CNS, svimmelhet Hodepine Øyesykdommer Synsforstyrrelser (uskarpt eller gult syn) Hjertesykdommer Mindre vanlige: Arytmi, overledningsforstyrrelser, bigemini, trigemini, AV-blokk grad I, sinus bradykardi, ST-T-endringer i EKG Supraventrikulær takyarytmi, atrietakykardi (med eller uten blokk), nodal takykardi, ventrikulær arytmi, ventrikulære ekstrasystoler Gastrointestinale sykdommer Kvalme, oppkast, diaré Intestinal iskemi, intestinal nekrose Hudsykdommer Hudutslett urtikariell eller scarlatiniform karakter kanskje fulgt av uttalt eosinofili. Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Gynekomasti kan oppstå ved langstidsbehandling Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet 4.9 Overdosering Utmattelse, illebefinnende, svakhet Symptomer og tegn: Symptomer og tegn på toksisitet er vanligvis lik de som er beskrevet under punktet Bivirkninger, men kan oppstå hyppigere og være mer alvorlige. Tegn og symptomer på digoksintoksisitet oppstår hyppigere ved nivåer over 2,6 nmol/l (2,0 ng/ml), selv om det er betydelig interindividuelle variasjoner. For å avgjøre om en pasients symptomer skyldes digoksin, er imidlertid klinisk status, sammen med serumelektrolyttnivåer og funksjon an skjoldbruskkjertelen viktige faktorer (se Dosering og Administrasjonsmåte). Voksne Hos voksne uten hjertesykdom tyder kliniske observasjoner på at en overdose digoksin på 10 til 25 mg var dødelig dose for halvparten av pasientene. Hvis mer enn 25 mg digoksin ble inntatt av en voksen uten hjertesykdom, resulterte det i død eller progressiv toksisitet kun mottagelig for antidigoksin Fab-

fragmenter. Kardiale manifestasjoner Hjertemanifestasjoner er de mest hyppige og alvorlige tegnene på både akutt og kronisk toksisitet. Maksimale hjerteeffekter oppstår normalt etter 3 til 6 timer etter overdosering og kan vedvare de følgende 24 timene eller lenger. Digoksin kan resultere i nesten hvilken som helst type arytmi. Det er vanlig at samme pasient får multiple rytmeforstyrrelser. Disse inkluderer paroksymal atrietakykardi med varierende atrioventrikuær (AV) blokk, akselerert sammenhengende rytme, sen atrieflimmer (med svært liten variasjon i ventrikulær hastighet) og toveis ventrikulær takykardi. For tidlig ventrikulær sammentrekning (PVC) er ofte tidligste og mest vanlige arytmi. Bigemini og trigemini oppstår også hyppig. Sinus bardykardi og andre bradykardiarytmier er svært vanlig. Første, andre og tredje grads hjerteblokk og AV-dissosiasjon er også vanlig. Tidlig toksisitet kan kun bestemmes ved forlengelse av PR-intervallet. Ventrikulær takykardi kan også være en manifestasjon på toksisitet. Hjertestans fra asystole eller ventrikulært flimmer fra digitoksintoksisitet er vanligvis dødelig. Akutt, stor overdosering av digoksin kan resultere i mild til uttalt hyperkalemi på grunn av hemming av natrium-kalium (NA + K + )-pumpen. Hyperkalemi kan føre til toksisitet (se punktet Advarsler og forsiktighetsregler). Ikke-kardiale manifestasjoner Gastrointestinale symptomer er svært vanlige både ved akutt og kronisk toksisitet. Symptomene kommer før hjertemanifestasjonene hos ca. halvparten av pasientene, i de fleste litteraturrapporter. Anoreksi, kvalme og oppkast er rapportert med en forekomst på opptil 80 %. Disse symptomene kommer vanligvis tidlig i forløpet til en overdose. Nevrologiske og synsmanifestasjoner oppstår både ved akutt og kronisk toksisitet. Svimmelhet, forskjellige CNS-forstyrrelser, utmattelse og illebefinnende er svært vanlig. De hyppigste synsforstyrrelsene er feil i fargesynet (domineres av gul-grønt syn). Disse nevrologiske og synsrelaterte symptomene kan vedvare selv etter at andre tegn på toksisitet er borte. Ved kronisk toksisitet kan ikke-spesifikke ekstrakardiale symptomer, slik som illebefinnende og svakhet, være dominerende. Barn Hos barn fra 1 til 3 år uten hjertesykdom tyder kliniske observasjoner på at en overdose digoksin på 6 til 10 mg var dødelig dose for halvparten av pasientene. Hvis mer enn 10 mg digoksin ble inntatt av et barn i alderen 1-3 år og uten hjertesykdom, var utfallet alltid fatalt når det ikke ble gitt behandling med Fabfragmenter. De fleste manifestasjoner på toksisitet hos barn oppstår kort tid etter inntak (load) av digoksin. Kardiale manifestasjoner Da samme arytmier eller kombinasjoner av arytmier som kan oppstå hos voksne kan også oppstå hos barn. Sinus takykardi, supraventrikulær takykardi, og rask atrieflimmer ses sjeldnere hos barn. Det er mer sannsynlig at barn får en AV ledningsforstyrrelse eller en sinus bradykardi. Ventrikulær ektopi er mindre vanlig, men ved store overdoser har imidlertid ventrikulær ektopi, ventrikulær takykardi og ventrikulært flimmer blitt rapportert. Hos nyfødte er sinus bradykardi eller sinus stans og/eller forlenget PR-intervall hyppige tegn på toksisitet. Sinus bradykardi er vanlig hos spedbarn og unge barn. Hos eldre barn er AV-blokk den mest vanlige ledningsforstyrrelsen.

Enhver arytmi eller forandring i hjertets ledningsevne som utvikler seg hos barn som får digoksin skal antas å skyldes digoksin, inntil videre undersøkelser viser noe annet Ekstrakardiale manifestasjoner De hyppige ekstrakardiale manifestasjonene som er lik de som ses hos voksne, er gastrointestinale, CNSog synsmanifestasjoner. Imidlertid er ikke kvalme og oppkast vanlig hos spedbarn og unge barn. I tillegg til bivirkningene som ses ved anbefalt dose, er det ved overdoser rapportert om vekttap hos eldre pasientgrupper, dårligere vekst og utvikling hos spedbarn, magesmerter på grunn av mestentrialarterie iskemi, søvnighet og adferdsforstyrrelser inkludert psykotiske manifestasjoner. Behandling: Tømming av magen og EKG-kontroll. Ved stort inntak av digitalis bør aktivt kull gis. Ved hypokalemi gis kalium med eller uten glukose og insulin. Hvis det er klinisk nødvendig, kan atropin gis ved bradykardi og lidokain og/eller propranolol ved takykardier og dysrytmier. Ved livstruende forgiftning hvor det foreligger livstruende arytmier med hjertesvikt, utvikling av hyperkalemi (ved akutt intoksikasjon) eller progrediserende sentralnervøse symptomer hos småbarn, kan det være aktuelt å bruke antidot (antidigoksin Fab-fragmenter). For detaljer, se i litteraturen som følger med antistoff fragmenter. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Hjerteglykosid, ATC-kode: C01A A05 Virkningsmekanisme: Negativ kronotrop og positiv inotrop effekt. Digoksin påvirker også det autonome nervesystem ved hjertesvikt. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon: Absorberes raskt. Terapeutisk effekt inntrer 30-60 min. etter peroral administrasjon. Maksimal virkning etter 4-6 timer ved peroral administrering. Absorpsjonen er individuell med et gjennomsnitt på 63% for tabletter. Proteinbinding: Ca. 25% er bundet til albumin. Halveringstid: Ca. 36 timer. Ved nedsatt nyrefunksjon eller anuria kan halveringstiden være i størrelsesorden 100 timer. Terapeutisk serumkonsentrasjon: Flere analyser av post hoc studier på hjertesviktpasienter i Digitalis Investigation Group tyder på at optimalt nedre serumnivå av digoksin er 0.6-1.3 nmol/l (0.5-1.0 ng/ml). Toksisk reaksjon: Digoksintoksisitet er vanligvis assosiert med høyere serum konsentrasjoner av digoksin enn 2.6 nmol/l (2 ng/ml). Imidlertid kan toksisitet oppstå ved lavere serumkonsentrasjoner av digoksin. Barn tåler oftere høyere kons. enn voksne. (Toksisk vanlig over 4.5 n mol/l, men mulig også mellom 3.0 og 4.5 nmol/l). Blodprøve til kons. best. bør tas minst 3-4 t. etter i.v. og minst 6-8 t etter p.o. dosering. Metabolisme: Størstedelen metaboliseres ikke. Utskillelse: Ca. 80% i urin og 20% i fæces. Hos en liten prosentandel blir oralt administrert digoksin omdannet til kardioinaktive reduksjonsprodukter (digoksin reduksjonsprodukter eller DRP) av colonbakterier i GI-tractus. Hos disse pasientene kan over 40% av dosen utskilles som DRP i urinen. Renal clearance av de to hovedmetabolittene, dihydrodigoksin og digoxygenin er funnet å være henholdsvis 79 +/- 13 ml/min og 100+/- 26 ml//min. Mesteparten av digoksin skilles allikevel ut uforandret via nyrene. Renal clearance er redusert i nyfødt perioden. Eksempelvis er renal clearance 65.6 +/- 30 ml/min/1.73 m 2 ved 3 måneder og kun 32+/-7 ml/min/1.73m 2 ved 1 uke. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Ingen prekliniske data av sikkerhetsmessig betydning foreligger. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Laktose, maisstivelse, hydrolysert stivelse, risstivelse, magnesiumstearat, renset vann. 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 5 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 o C 6.5 Emballasje (type og innhold) 0,25 mg: 100 stk 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ikke relevant. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Aspen Pharma Trading Limited 12/13 Exchange Place I.F.S.C Dublin 1 Irland 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 0,25 mg: 4418 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Første MT-dato: 04.06.1962 Siste fornyelse: 24.02.2005 10. OPPDATERINGSDATO 15.05.2012