Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft (Livmorhalsprogrammet) Ullevål sykehus 25.10.2012 Stefan Lönnberg KRG, Livmorhalsseksjonen

Livmorhalskreft forekomst globalt Tredje hyppigste kreftformen blant kvinner på verdensbasis 530 000 tilfeller/år Fjerde hyppigste kreftdødsårsak 275 000 dødsfall/år Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2011; 61: 69-90

26/10/2012

Livmorhalskreft, patogenese > Oppstår oftest i transformasjons-sonen på portio > Utvikler seg via forstadier > Ulike histologiske typer > plateepitelkarsinom (80%) > adenokasinom (< 20%) > De fleste forstadiene går i regress > Ca. 30% av de alvorlige forstadiene vil videreutvikle seg til kreft > Denne utviklinger tar oftest lang tid (>10 år)

Humant papillomavirus (HPV) > Papovavirus > Artsspesifikke DNA-virus > Klassifiseres i genotyper etter homologi i DNA-sekvens (og ikke i serotyper) > Inndeling Lavrisiko genotyper 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72 og 81 Høyrisiko genotyper 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 og 66

Forekomst > Den vanligste seksuelt overførbare infeksjonen > 70-80% av alle seksuelt aktive kvinner infiseres i løpet av livet > De fleste infeksjoner gir ingen kliniske manifestasjoner og går spontant i regress Vesco KK, et al. Ann Intern Med 2011; 155: 698-705

Masseundersøkelse / screening > Screening er et forebyggende tiltak der et stort utvalg av befolkningen (en populasjon) undersøkes for å oppdage en bestemt sykdom eller lidelse > Screening innebærer at enkle tester anvendes på en frisk populasjon for å identifisere individer som har en bestemt sykdom, men som ennå ikke har symptomer > Screening er ikke diagnostikk > Diagnostikk er utredning av årsaken til symptomer eller funn

Kriterier for screening > Sykdomsforløpet må være kjent og utvikles over tid fra en latent fase til symptomer opptrer og sykdommen manifesterer seg > Det må finnes en enkel, presis og valid screeningtest som er akseptabel for befolkningen > Det må finnes en effektiv behandling, og tidlig behandling må føre til bedre helse for pasienten > Det må foreligge en plan for organisering og gjennomføring, og screeningprogrammet må kvalitetssikres

Screening mot livmorhalskreft > Hovedmålsetting er å redusere forekomst og dødelighet > ved å oppdage og behandle forstadier til kreft > En sekundær målsetting er å redusere dødelighet ved å muliggjøre diagnostikk av kreft på et tidligere stadium

EFFICACY OF CANCER SCREENING ON CAUSE-SPECIFIC INCIDENCE-BASED MORTALITY Site, test Target age, scr interval Mortality outcome among invited Reference Cervix F, Pap smear 25 or 30 to 64, 3-5 y 80% IARC 2005 WHO 2006 Breast F, Mammography 50 to 69, 2 y 25% IARC 2002 SOSSEG 2006 Colorectum MF, FOBT 50 to 74, 2 y 16% Hewitson et al. 2007

Percentage reduction in the cumulative rate of invasive Sq Cx Ca over the age range 35-64 years, with different frequencies of screening (IARC 1986) Screening frequency % reduction in the cumulative rate Number of tests 1 year 93.5 31-44 3 years 90.8 12-15 5 years 83.6 7-8 10 years 64.1 4 Assuming a negative screen occurring at age 35 years, and that a previous negative screen had been performed

Det naturlige sykedomsforløpet > Utviklingen fra forstadie til kreft tar i gjennomsnitt 10-12 år > Progresjonsrater fra CIN til kreft (Oortmassen & Habbema, 1991) > 16% i alderen 18-34 > 60% i alderen 35-64 > Bland piker og kvinner på 13-22 år regredierer opp til 90% av celleforandringer også innen en kort oppfølgingstid (Moscicki et al., 2004)

Risk reduksjon assosiert med en screeningprøve, over alder 1.4 1.2 1.0 Odds ratio 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 Age at invitation Lönnberg et al. 2012

Fordeler og ulemper ved screening > Fordeler (populasjon) > Redusert forekomst av kreft (80% er mulig) > Redusert dødelighet (over 80%) > Mer skånsom behandling (stadieforskyving) > Kontroll av virksomheten (bedre kvalitet på helsetilbudet) > Ulemper (individ og samfunn) > Screeningtester og videre utredninger (tid og penger) > Engstelse ved positive tester før endelig avgjøring > Overbehandling

Minimering av ulemper og maksimering av fordeler Tilby kun organiserte, populasjons-baserte screeningprogram (EC, Dec 2003) > Definerte og evidens-baserte screening-opplegg: optimal aldersgrupp og intervall mellom screeningtester > Kvalitetssikring på alle nivåer, med systematisk monitorering og evaluering av endepunkter > Godt informerte kvinner og helsepersonnel > Redusere opportunistisk (=ikke evidens-basert) screening > Ikke starte et screeningprogram før det er godt validert (efficacy evaluation)

Litt historikk > «Pap-smear» (1950-årene) > Østfold-undersøkelsen (1959-77) > Økende antall celleprøver (1970-1980-årene) > Flere utredninger (NOU 1987: 8) > 1991-94: Landsdekkende registrering av alle prøver > 1992-94: Prøveprosjekt (Sør-Trøndelag og Vestfold) > 1995: Landsdekkende program

26/10/2012

Organisering > Masseundersøkelsen er et samarbeid mellom Helse- og omsorgsdepartementet, Helsedirektoratet, Folkehelseinstituttet, landets mikrobiologi- og patologiavdelinger, prøvetakere (leger) og Kreftregisteret > Rådgivningsgruppen (2001), tverrfaglig > skal gi råd og innspill mht. kvalitetssikring, innføring av ny teknologi, samt vurdere om resultatene er i samsvar med programmets målsetting > Styringsgruppen (2009), Helsedirektoratet > skal bl.a. ta stilling til rådene fra Rådgivningsgruppen

Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft > Målgruppe > kvinner mellom 25 og 69 år > Screeningintervall > hvert tredje år > Prøvetaking > celleprøven tas hos fastlege eller gynekolog > Laboratoriene > patologiavdelinger (cytologi, histologi og HPV-testing) > mikrobiologiavdelinger (HPV-testing)

Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft > Invitasjoner > introduksjonsbrev (25 år) > Påminnelse > kvinner (26-69 år) som ikke har tatt celleprøver de tre siste årene, vil motta brev > Anbefaling om kontroll > kvinner med unormale celleprøver, skal kontrolleres etter anbefalte retningslinjer > kvinner som ikke får celleprøven kontrollert ifølge retningslinjene, får brev fra Kreftregisteret > Oppfølg av høygradige celleforandringer > Hvis histologisk utredning mangler -> brev til patologilaboratoriet, siden legen, siden kvinnen > Totalt ca 450 000 brev per år

Test > Celleprøve (Pap-smear) > børste og spatel > sensitivitet og spesifisitet > Klassifikasjon > Bethesda 2001 > Væskebasert cytologi > samtidig HPV-test

Utredning av uavklart eller positiv cytologisk prøve tatt som screeningprøve > Normal cytologisk prøve > kvinnen returnerer til treårige screeningintervaller > prøvetakende lege informerer > Masseundersøkelsen sender påminnelse hvis intervallet overskrides > Uegnet prøve > ny prøve så snart som mulig og innen seks måneder > prøvetakende lege innkaller > Masseundersøkelsen sender påminnelse til kvinnen dersom ny prøve ikke blir registrert

Utredning av uavklart eller positiv cytologisk prøve tatt som screeningprøve > ASC-US og LSIL > ny cytologisk prøve og HPV-test (triage) etter minimum seks og maksimum 12 måneder > legen innkaller > Masseundersøkelsen sender brev til kvinnen dersom oppfølgingsprøve ikke blir registrert > ASC-H, HSIL, AGUS og livmorhalskreft > kvinnen skal henvises direkte til kolposkopi og biopsi > legen informerer, innkaller og henviser > Masseundersøkelsen sender brev til laboratoriet og evt. til prøvetakende lege dersom oppfølgingsprøve ikke blir registrert, og i siste trinn til kvinnen

Algoritme Normal celleprøve Uklar eller lavgradig cytologi (ASC-US, LSIL) Høygradig cytologi (HSIL, ASC-H, CA) Ny prøve etter 3 år Triage-algoritme Kolposkopi/biopsi

26/10/2012

Sekundærscreening med HPV-tester > Bruk av HPV-tester i sekundærscreening medfører > en større andel av kvinnene blir anbefalt utredning > bedre skille mellom kvinner med høy og lav risiko for forstadier til livmorhalskreft > en større andel av de som får påvist sykdom i løpet av en påfølgende treårsperiode vil være i utredningsgruppen > Det anbefales at det fortsatt blir anledning til å bruke HPVtester i sekundærscreening i Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft

Sekundærscreening med HPV-tester Analysegruppe Andel til utredning Beregnet andel av de syke i utredningsgruppen Beregnet andel av de friske i screeninggruppen Periode 1* 0,077 0,565 0,953 Periode 2** 0,125 0,869 0,930 HPV-gruppe 0,265 0,936 0,850 Cytologi-gruppe 0,061 0,729 0,961 Haldorsen et al. 2011. Evalueringsrapporten * Periode indekscytologi 1999-01, oppfølging t.o.m. 2003 ** Periode indekscytologi 2004-8, oppfølging t.o.m. 2009

Dekninsgrad 3 år 80% 70% 60% 50% 40% 30% 1994 2011 20% 10% 0%

Livmorhalskreft trender i Norge

68% Dekning - 3 år 66% 64% 62% 60% 58% 56% 2007 2008 2009 2010 2011 54% 52%

Screening status Cx Ca i 2000-2009 Norway (n=2653) 0,4% 14,8% 39,4% Not targeted Participation failure Interval cancer 45,4% Data access denied

Anbefalinger: Teori og praksis > Evaluering av algoritmen (per protocol, efficacy) > Evaluering av funksjonen (intention-to-treat, effectiveness) > Kvinner som tar prøver: 64% > 60% til sekundærscreening innen anbefalte 12 mån > 57% ny prøve etter uegnet resultat innen 12 mån > 70% med oppfølg av HØYGRADIGE cytologiske celleforandringer innen 12 mån! > Informasjon, monitorering + feed-back > Sentralisering av screeningfunksjoner

Celleprøver 2009-2011 % av alle kvinner 16-24 70+ 25-69 I alt Ingen prøve 84.5 87.5 36.3 51.5 1 prøve 12.3 9.8 48.8 37.3 2 prøver 2.4 2.1 11.4 8.6 3 prøver 0.6 0.5 2.7 2.0 4 prøver 0.2 0.1 0.6 0.5 5 prøver 0.1 0.0 0.2 0.1 6 prøver 0.0 0.0 0.1 0.0 Totalt 100.0 100.0 100.0 100.0 Totalt antall 312955 301352 1395793 2010100

Celleprøver cytologiske resultat 2011 Høyeste morfologi pr kvinne 16-24 år 25-69 år 70+ år Morfologi % % % Benign 83.8 93.5 96.0 Uegent 3.5 2.0 1.3 ASC-US 6.0 2.4 1.2 LSIL 5.0 0.9 0.2 ASC-H 0.9 0.5 0.3 AGUS/ACIS 0.1 0.2 0.5 HSIL 0.8 0.6 0.2 SCC/ACC 0.0 0.0 0.2 Metastase/ 0.0 0.0 0.1 I alt 100.0 100.0 100.0

2010 Høyeste morfologi ved histologi 16-24 år 70+ år 25-69 år Total Morfologi n % n % n % n Ikke dysplastisk 171 28.6 1110 89.2 10363 69.2 11644 CIN1 118 19.8 25 2.0 1020 6.8 1163 CIN2/CGIN 72 12.1 9 0.7 586 3.9 667 CIN3/AIS 232 38.9 38 3.1 2703 18.1 2973 Cancer 4 0.7 45 3.6 273 1.8 322 Metastase 0 0.0 17 1.4 23 0.2 40 Totalt 597 100.0 1244 100.0 14968 100.0 16809

Vaksine > Siden 2009 har jenter i alderen 11-12 fått tilbud om HPV-vaksine > Gardasil (genotyper 16,18 og 6,11) > Vaksinen har viset seg gi en god beskyttelse mot forstadier til livmorhalskreft (70%), sannsynligvis vil reduksjonen av kreftforekomst være i samme storleksordning > HPV-Norvaks langsiktig oppfølgingsprogram > Dekning > Effekt > Bivirkninger

HPV vaccination in Norway since 2009 12 years old girls no catch-up Number of doses Proportion vaccinated by 10.12.2011 girls born in 1997 girls born in 1998 girls born in 1999 1 1. dose 70 79 72 2. dose 69 76 38 3. dose 65 70 0 1 HPV vaccine was offered in fall 2011 HPV vaccination Register, SYSVAC, NPHI, Norway

Utfordringer for masseundersøkelsen > Øke dekningsgrad og oppmøte i programmet > Utvikle sensitiviteten av screeningtestet > Utvikle algoritmen for risikostratifisering av kvinner med moderat risiko > Sikkerstille at kvinner med høy risiko (positiv screening test) blir fulgt opp og behandlet > Om mulig, minske på antall screeningprøver og videre utredninger over livstid > Bygge opp fremtida algoritmer med nye metoder > Koordinering med HPV-vaksinering > Lovverk for programmet!

Primærscreening med HPV > Sensitivitet: > Cytologi 50-90% > HPV-test >90% > Kan automatiseres, er reprodusibel > Ikke evnet for yngre (uvaksinerte) kvinner (<30,35) > Trenger risikostratifisering med annen test

Fremtidens screeningprogram > Ny Kreftregisterforskrift passiv samtykke til registrering > HPV-primærscreening muliggjør et lengre screening-intervall (høy negativ prediktiv verdi) > Enkel og effektiv risikostratifisering med cytologi og nye molekulere metoder fra samme prøve > Hjemmetest > Sentralisering av laboratorievirksomhet for enhetlig kvalitet og bedre oversikt > HPV-vaksinering

Take-home messages > Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft er svært effektivt! > men må drives organisert og evidens-basert -> for å maksimere fordelene -> og minimere ulemper/kostnader > Effektene oppstår på populasjonsnivå -> følg retningslinjene -> minimere antall opportunistiske screeningprøver (screeningprøve diagnostisk prøve)

Takk for oppmerksamheten Mer informasjon www.kreftregisteret.no