Håndtering av kliniske hendelser hos pasienter på nye antikoagulanter Per Morten Sandset Oslo universitetssykehus/universitetet i Oslo Klinikk for kreft, kirurgi og transplantasjon Avdeling for blodsykdommer p.m.sandset@medisin.uio.no
Conflicts of Interest Nasjonal koordinator og hovedutprøver: Studier på dyp venetrombose og lungeembolisme Boehringer Ingelheim dabigatran (Recover/Remedy) Bayer rivaroksaban (Einstein DVT/PE/Extention) BMS/Pfizer apiksaban (Amplify og Amplify Extention) Daichi-Sankyo edoksaban (Hokusai-studien) Enkelte foredrag betalt av legemiddelindustri Bayer, Boehringer-Ingelheim, Nycomed, Pfizer Intellektuell interessekonflikt Arbeidet med forbedring av warfarinbehandling i 30 år
Antikoagulasjonsbehandling i Norge >90.000 pasienter bruker antikoagulasjonsbehandling i terapidoser (de fleste warfarin) Betydelig antall får forebyggende behandling Forebygger minst 4-6000 blodpropper (5%) Hindrer ukjent antall alvorlige senfølger/dødsfall Forårsaker minst 2-3000 klinisk relevante blødninger (2-3%) de fleste milde Direkte årsak til 50-100 dødsfall
Årlige bivirkningsrapporter fra SLV Dødsfall på blodfortynnende og blodplatehemmende legemidler i 2010: - Warfarin: 37 tilfeller - Acetylsalisylsyre: 4 tilfeller VG Nett 19.5.11
Antikoagulasjonsbehandling i mer enn 50 år synonymt med heparin og warfarin Heparin sukkermolekyler ekstrahert fra grisetarm høyrenset ufraksjonert eller spaltet i sekvenser med lavere molekylvekt Må gis intravenøst eller subkutant Warfarin hindrer resirkulering av K-vitamin i kroppen hindrer derved produksjonen av funksjonelle koagulasjonsproteiner (II, VII, XI, X) Tas peroralt men krever nøye monitorering og det er mange interaksjoner
Antikoagulasjonsbehandling med warfarin risiko for residiv og blødning Residiv Blødning 50-200/1000 per år 1/100 fatale? 0.5-2/1000/år Risiko for posttrombotisk syndrom 1-5/1000/år fatale? 2-3/100/år alvorlige?
Stort udekket behov («unmet need») for nye antikoagulantia Peroral (eller sjelden subkutan administrasjon) Helst administrasjon én gang per dag Forutsigbart dose-respons forhold Ikke behov for monitorering Hurtig på og av respons Akutt trombose akutt kirurgi blødning Få eller ingen bivirkninger Levertoksisitet rebound effekt ved seponering Sikkerhetsprofil Interaksjon med kost, naturelegemidler, legemidler
Trinn Inititiering Koagulasjonskaskaden TF/VII(a) Legemiddel IX Propagering Amplifisering IXa Va VIIIa Xa X Rivaroksaban Apiksaban Edoksaban II Trombin generering IIa Dabigatran Fibrinogen Fibrin
Nye perorale antikoagulantia (NOAK) virkning absorpsjon eliminasjon Apiksaban (Eliquis) Rivaroksaban (Xarelto) Dabigatran etexilate (Pradaxa) Koagulasjonsvirkning Faktor Xa Faktor Xa Trombin Molekylvekt 460 436 628 Prodrug Nei Nei Ja Biotilgjengelighet (%) ~50 ~80 6-7 Tid til peak (timer) 3-4 2-4 0.5-2 Metabolisme (%) 25 60-70 10 Renal eliminasjon (%) ~25 66* >80 *50% er metabolisert i lever
Nye perorale antikoagulantia (NOAK) halveringstid «rebound» effekt Apiksaban (Eliquis) Rivaroksaban (Xarelto) Dabigatran etexilate (Pradaxa) Koagulasjonsvirkning Faktor Xa Faktor Xa Trombin T1/2 (timer) GFR>80 ml/min 15 8 14 T1/2 (timer) GFR 50-79 15 9 17 T1/2 (timer) GFR 30-49 17 9 19 T1/2 (timer) GFR<30 ml/min 17 10 28 Beregnet varighet av antikoagulasjonseffekt (døgn) 1-2 1-2 1-3 (GRF-avhengig)
Nye perorale antikoagulantia (NOAK) Apiksaban (Eliquis) Rivaroksaban (Xarelto) Dabigatran etexilate (Pradaxa) Koagulasjonsvirkning Faktor Xa Faktor Xa Trombin CYP metabolisme CYP3A4/5 CYP3A4 og CYP2J2 Ingen P-glykoprotein (Pgp) Er substrat Er substrat Er substrat Proteinbinding (%) 87 92-95 35 Antidot Ingen Ingen Ingen
Nye perorale antikoagulantia (NOAK) godkjente indikasjoner per mars 2013 Eliquis Xarelto Pradaxa Virkningsmekanisme Faktor Xa Faktor Xa Trombin Atrieflimmer Ja Ja Ja Postoperativ tromboseprofylakse ved kne- og hoftekirurgi Ja Ja Ja Dyp venetrombose - akutt Nei Ja Nei Lungeembolisme - akutt Nei Ja Nei Venøs trombose - sekundærprofylakse Nei Ja Nei Tromboseprofylakse - indremed. pas. Nei Nei Nei Tromboseprofylakse hos kreftpasienter Nei Nei Nei Mekanisk hjerteventil Nei Nei Nei Profylakse og behandling av gravide Nei Nei Nei
Uavklarte spørsmål Pasientmedvirkning («compliance»)? Behovet for å måle behandlingseffekt? Hvordan håndtere akutt kirurgi/inngrep? Hvordan håndtere elektiv kirurgi/inngrep? Hva gjør vi ved akutt blodpropp der det er aktuelt med blodproppløsende behandling? Hvordan forebygge og håndtere blødninger? Behovet for antidot?
Behov for monitorering av nye perorale antikoagulantia Behandling skal normalt ikke monitoreres IKKE indikasjon for monitorering utenfor sykehus Mulighet for monitorering Globale koagulasjonstester (APTT og INR) kan trolig si noe om medikamentene finnes i blodet men i praksis ubrukelige til å monitorere behandlingen Finnes spesifikke tester for å måle plasmakonsentrasjonen (etableres ved OUS) Monitorering kan være aktuelt ved Intoksikasjoner - blødning trombose kirurgi
Komité utnevnt av legemiddelkomitéen ved OUS: - Geir Stray Andreassen (ortoped) - Bjørn Bendz (kardiolog) - Jorun Berge (farmasøyt) - Sigrun Halvorsen (kardiolog) - Carola Henriksson (klinisk kjemi) - Anne Flem Jacobsen (gynekolog) - Per Wik Johansen (klinisk farmakolog) - Steinar Madsen (Legemiddelverket) - David Russell (nevrolog) - Per Morten Sandset (leder - hematolog) - Hanne Stenberg-Nilsen (farmasøyt) http://helsedirektoratet.no/publikasjoner/ http://helsedirektoratet.no/publikasjoner/informasjon-om-de-nye-perorale-antikoagulasjonsmidlene-dabigatran-rivaroksaban-og-apiksaban/sider/default.aspx
Nye perorale antikoagulantia (NOAK) generelle tiltak når kirurgi er aktuelt Apiksaban (Eliquis) Rivaroksaban (Xarelto) Dabigatran (Pradaxa) Mål Hb, trombocytter, kreatinin, ALAT, bilirubin, GFR, APTT, INR Mål Hb, trombocytter, kreatinin, ALAT, bilirubin, GFR, APTT, INR Mål Hb, trombocytter, kreatinin, ALAT, bilirubin, GFR, APTT, INR Identifiser tid fra siste dose Identifiser tid fra siste dose Identifiser tid fra siste dose Usikker nytte av APTT og INR, høy konsentrasjon kan foreligge selv ved normal APTT og INR Usikker nytte av APTT og INR, høy konsentrasjon kan foreligge selv ved normal APTT og INR Er APTT og INR forhøyet, vurdér PCC. Normal APTT tyder på ingen eller lav konsentrasjon
Nye perorale antikoagulantia (NOAK) akutt (ø.hjelp) kirurgi Apiksaban (Eliquis) Rivaroksaban (Xarelto) Dabigatran (Pradaxa) Generelle tiltak før kirurgi Generelle tiltak før kirurgi Generelle tiltak før kirurgi Operasjonen bør utsettes, helst én halveringstid. Usikker nytte av APTT og INR Operasjonen bør utsettes, helst én halveringstid. Usikker nytte av APTT og INR Operasjonen bør utsettes, helst én halveringstid (avhengig av nyrefunksjon) eller til APTT er normalisert Vurdér PCC Vurdér PCC Vurdér PCC
Nye perorale antikoagulantia (NOAK) elektiv kirurgi større inngrep Apiksaban (Eliquis) Rivaroksaban (Xarelto) Dabigatran (Pradaxa) Seponer 2 døgn før inngrepet Start postop dag 1-3 avh. av hemostase og indikasjon for antikoagulasjon; vurdér suppl. profylaksedose med LMV heparin inntil behandling med apiksaban kan starte Seponer 2 døgn før inngrepet Start postop dag 1-3 avh. av hemostase og indikasjon for antikoagulasjon; vurdér suppl. profylaksedose med LMV heparin inntil behandling med rivaroksaban kan starte Seponer 2 døgn før inngrep ved GFR >50 ml/min; 4 døgn før ved GFR 30-50 ml/min Start postop dag 1-3 avh. av hemostase og indikasjon for antikoagulasjon; vurdér suppl. profylaksedose med LMV heparin inntil behandling med dabigatran kan starte
Nye perorale antikoagulantia (NOAK) elektiv kirurgi mindre inngrep Apiksaban (Eliquis) Rivaroksaban (Xarelto) Dabigatran (Pradaxa) Seponer 24 t før inngrepet Seponer 24 t før inngrepet Seponer 24 t før inngrepet ved GFR >50 ml/min; 2 døgn før ved GFR 30-50 ml/min Apiksaban kan vanligvis starte dagen etter operasjon Rivaroksaban kan vanligvis starte dagen etter operasjon Dabigatran kan vanligvis starte dagen etter operasjon
Nye perorale antikoagulantia (NOAK) akutt hjerneinfarkt og trombolyse Apiksaban (Eliquis) og rivaroksaban (Xarelto) Dabigatran (Pradaxa) Individuell vurdering basert på tid fra siste dose Begrenset nytte av APTT og INR Dersom det er <6 timer siden siste tablettinntak, bør ikke trombolyse gis; vurdér i stedet mekanisk trombektomi Individuell vurdering basert på tid fra siste dose og nyrefuksjon Trombolyse kan gis dersom APTT og INR er normale Dersom APTT eller INR er økt eller det er <(6) 8 timer siden siste tablettinntak, bør ikke trombolyse gis; vurdér i stedet mekanisk trombektomi
Noen viktige anamnestiske poeng Hvilket medikament? NB renal eller hepatisk eliminasjon? Hvilken dose? Tidspunkt for siste dose? Halveringstid (T 1/2 ) aldersavhengig Nyrefunksjon (normal/nedsatt)? Kreatinin clearance <30 30-50 - >50 ml/min? Blødningens alvorlighetsgrad / tidspunkt for ev operasjon / behov for hurtig reversering
Reversibilitet av nye antikoagulantia Foreløpig ingen antidot Kort halveringstid T1/2 (7-17 timer) Farmakologisk regel etter fem halveringstider (T 1/2 ) er effekten borte, må evt seponere 70-85 timer
Håndtering av blødninger Generelle tiltak Seponere dabigatran forbigående el. permanent Blodtransfusjon (RBC, plater, plasma) etter gjeldende retningslinjer Ved alvorlig blødning - vurdér Protrombinkomplekskonsentrat 20-50 E/kg Aktivert protrombinkomplekskonsentrat 20-30 E/kg Rekombinant faktor VIIa 90 µg/kg Antidoter er under utvikling