Tilsvar til Kreftregisterets rapport av 8/12-2011 «Sekundærscreening med HPV-tester i Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft» Einar Morland & Geir Morland NorChip AS Produsent av HPV-testen PreTect HPV-Proofer 24. januar 2012 VEILEDNING FOR LESNING AV TILSVARET Kreftregisteret utga 8. desember 2011 en rapport med tittel «Sekundærscreening med HPV-tester i Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft». I forordet gjøres det klart hvorfor Kreftregisteret har laget rapporten: I sekundærscreeningen har det vært brukt ulike HPV-tester, og Rådgivningsgruppen ønsker også grunnlag for å vurdere i hvilken grad de ulike testene egner seg i denne sammenheng. (Es. 2) Kreftregisterets rapport (Evalueringsrapporten) bruker begrepet «kumulativ hasard (insidens) rate» (side 10). Dette Tilsvaret har valgt å bruke betegnelsen kumulativ insidensrate. Tilsvaret følger Evalueringsrapporten side for side. For å få best oversikt anbefales å lese disse to rapporter parallelt. Sitater fra Evalueringsrapporten er angitt i kursiv, og det er angitt hvilken side sitatene er hentet fra (Es. Evalueringsrapporten side). Under hvert punkt i Tilsvaret angis kort hva vi mener er det essensielle i dette punktet (kalt Essens). I Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft gjennomføres sekundærscreening av de kvinner der resultatet av den primære celleprøven ikke gir sikkert grunnlag for å avgjøre om kvinnen bør utredes for sykdom eller ta en ny rutinemessig celleprøve om tre år (screening). (Es. 3) Dette gjelder om lag 17 000 kvinner pr. år. HPV-tester brukes i kombinasjon med cytologisk vurdering for å «avgjøre om kvinnen bør utredes for sykdom eller ta ny rutinemessig celleprøve om tre år (screening).» NorChip har fått utlevert det samme datasett fra Kreftregisteret som Evalueringsrapporten bygger på. Datasettet er imidlertid begrenset med hensyn på informasjon om cytologisk normale prøvesvar mer enn 3 år etter triagetidspunkt (definisjon i Tilsvarets punkt 6 (jf Datatilsynets vedtak av 20. april 2010 om at det må foreligge skriftlig samtykke for lagring av normale prøvesvar). Datasettet som ligger til grunn for Evalueringsrapporten er observasjonelle data, dvs. faktiske observasjoner av de forløp hver enkelt kvinne har hatt i Screeningprogrammet. Kvinnene fordeles til Utredning og Screening (Es. 7, figur 1) på basis av sekundærscreeningresultatene. Kvinner som anbefales utredning, følger normalt anbefalingen. Kvinner som får beskjed om at
hun ikke behøver å komme tilbake før om 3 år, vil kanskje vente både 4 og 5 år, eller ikke returnere i det hele tatt. Dersom ingen nye observasjoner er tilgjengelige før 3 år etter triagetidspunkt for kvinner i Screeninggruppen, vil en slik observasjonell studie ikke kunne fastslå om det er noe forskjell mellom bruk av sekundærtestene (HPV-tester og cytologi). Ingen observasjoner av forstadier til livmorhalskreft betyr at HPV-testene vil ha en kumulativ insidensrate på null for utvikling av senere sykdom for kvinner i Screeninggruppen. Innen et begrenset tidsrom på 3 år etter triagetidspunkt vil derfor antallet som oppdages med forstadier til livmorhalskreft i denne gruppen ha sammenheng med hvor mange som er undersøkt med etterfølgende prøver. I screening mot livmorhalskreft gjøres cytologisk vurdering (visuell analyse vha mikroskop) av cellene fra livmorhalsen: Normal: Det observeres kun normale celler. Henvises tilbake til screening. Høygradig: Noen celler viser høygradige forandringer. Skal utredes. Uegnet: Cytologisk vurdering er ikke mulig. Henvises til sekundærscreening. ASC-US: Noen celler viser forandringer som har usikker betydning. Henvises til sekundærscreening. LSIL: Noen celler viser lavgradige celleforandringer. Henvises til sekundærscreening. Ved utredning tas ofte vevsprøver som klassifiseres som normale, CIN 1, CIN2, CIN3 eller livmorhalskreft. Terskel for behandling i Norge er CIN2, dvs. kvinner med vevsprøvediagnose CIN2, CIN3 og livmorhalskreft henvises til behandling. En samlebetegnelse på disse vevsprøvediagnosene er CIN2+, dvs. alle diagnoser som er like alvorlige eller mer alvorlig enn CIN2. 2
INNHOLDSFORTEGNELSE Veiledning for lesning av Tilsvaret... 1 Liste over tabeller... 5 Liste over figurer... 5 Parallellgjennomgang av Evalueringsrapporten... 6 1. Forord (Es. 2)... 6 2. Beskrivelse av sekundærscreening (Es. 3)... 6 3. Retningslinjer (Es. 3)... 6 4. HPV-tester versus cytologi (Es. 3)... 6 5. Oppsummeringen for øvrig (Es. 3)... 7 6. Bruk av cytologi i screening mot livmorhalskreft (Es. 4)... 7 7. Humant papillomavirus (HPV) (Es. 4)... 8 8. Prinsippielle ulikheter mellom tester (Es. 4)... 8 9. Kreftregisterets datasett er størst i verden når det gjelder sekundærscreening (Es. 4-5)... 9 10. Bruksområder (Es. 5)... 9 11. Retningslinjer og takst (Es. 5)... 10 12. Tidligere rapport (Es. 5)... 11 13. Formål (Es. 5)... 11 14. Momenter i evalueringen (Es. 5)... 12 15. Datakilder og statistikkprogram (Es. 6)... 13 16. Triage med HPV-test (Es. 6)... 13 17. Triage med cytologi (Es. 6)... 17 18. Praktiske tillempninger (Es. 8)... 17 19. Valg av analysegrupper (Es. 8)... 17 20. Mål for egenskaper ved triagemetoder (Es. 10)... 18 21. Resultater (Es. 11 14)... 19 22. Tid i triage (Es. 15)... 19 23. Sammenligning av triage for analysegruppene (Es. 18)... 19 24. Risiko for de morfologiske grupper til indekscytologien (Es. 21-22)... 20 25. Ulike HPV-tester brukt i triage - Innledning (Es. 23)... 20 26. Liten sammenheng mellom forstadier og livmorhalskreft (Es. 23)... 23 27. Triage med testene (Es. 24-28)... 26 28. Testene og oppfølging etter triage (Es. 29-33)... 29 29. Risiko for sykdom i de enkelte løp (Es. 34-37)... 33 30. Evalueringsrapportens Figur 18 (Es. 35)... 35 31. Celleprøver i tiden etter triage (Es. 38)... 36 32. Konklusjon Innføring av HPV-tester i triage (Es. 39)... 37 3
33. Bruk av ulike HPV-tester (Es. 39)... 38 Utfyllende kommentarer... 42 34. Prinsipielt ulike metoder... 42 35. HPV-typer i livmorhalskreft... 43 36. Kvinner med livmorhalskreft i datasettet fra Kreftregisteret... 44 37. DNA-testen hc2 fører til at kvinner med livmorhalskreft blir oversett i alternativ 2... 44 38. De tredje avklarende prøver i løp 2 og 5... 45 39. Kostnader ved en tredje avklarende prøve... 47 40. Utsatt triagetesting kontra reflekstesting... 48 41. Kvinner i alternativ 5 må vente ytterligere 12 måneder før avklaring på grunn av høy positivitetsrate for DNA-tester... 50 42. Kreftregisterets flytskjema er tilpasset DNA-tester... 50 43. Bruk av PreTect HPV-Proofer analysert som om testen er en DNA-test... 51 44. Bruk av en tredje avklarende prøve har vært systematisk gjennomført... 52 45. Evalueringsrapportens resultater... 52 46. Gjennomsnittlig antall dager før påvisning av CIN2+... 53 47. Resultater ved bruk av en tredje avklarende prøve for PreTect HPV-Proofer i løp 2... 53 48. Kan cytologi brukes for å analysere en tredje avklarende prøve?... 53 Tilsvarets oppsummering... 55 49. Innledning... 55 50. PreTect HPV-Proofer i forhold til cytologi i triage... 55 51. HPV-tester i triage... 56 52. Konklusjon... 58 Referanser... 59 4
LISTE OVER TABELLER Tabell 1 Ny tabell 17 med antatt antall kvinner i alternativ 5 (antall og prosent)... 28 Tabell 2 Antall i Tabell 1 skalert opp til 17 000 kvinner årlig... 28 Tabell 3 Tabell 18 fra Evalueringsrapportens side 31... 31 Tabell 4 NorChips beregninger av resultatet etter triage for HPV-testene når den tredje avklarende prøven i løp 2 inkluderes... 31 Tabell 5 Andel tredje avklarende prøver for hc2 og PreTect HPV-Proofer fra Tilsvarets Tabell 1 og Tabell 2... 45 Tabell 6 Beregning av antall kvinner med CIN2+ som er mistet i alternativ 5... 46 Tabell 7 Beregning av antall kvinner med CIN2+ i alternativ 2 (før en tredje avklarende prøve) 46 Tabell 8 Beregnet antall kvinner med CIN2+, løp 2 og 5 i sammenheng... 47 Tabell 9 Kostnader ved en tredje avklarende prøve... 48 LISTE OVER FIGURER Figur 1 Kreftregisterets flytdiagram fra 2005, hentet fra Kvalitetsmanualen... 10 Figur 2 Flytskjema med ekstra prøve i henhold til sykehusenes bruk av PreTect HPV-Proofer... 15 Figur 3 Kreftregisterets flytdiagram 2009, faksimile hentet fra Kreftregisterets nettsider... 16 Figur 4 Fra Evalueringsrapportens figur 11 side 29.... 30 Figur 5 Skissering av kumulativ insidensrate dersom den tredje avklarende prøven inkluderes i løp 2. NB! Endepunktet ved år 3 for PreTect HPV-Proofer er kjent, forløpet skissert.... 30 5
PARALLELLGJENNOMGANG AV EVALUERINGSRAPPORTEN 1. FORORD (ES. 2) Vi har ingen kommentarer til forordet. 2. BESKRIVELSE AV SEKUNDÆRSCREENING (ES. 3) Det norske screeningprogrammet er basert på primærscreening med lysmikroskopisk analyse av celleprøver, såkalt cytologi. Sekundærscreening med HPV-tester har vært en integrert del av screeningprogrammet siden 1. juli 2005 som et pilot-/forsøksprosjekt (sekundærscreeningprosjektet). I Evalueringsrapporten gis det en god beskrivelse av i hvilken sammenheng sekundærscreening utføres: I Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft gjennomføres sekundærscreening av de kvinner der resultatet av den primære celleprøven ikke gir sikkert grunnlag for å avgjøre om kvinnen bør utredes for sykdom eller ta en ny rutinemessig celleprøve om tre år (screening). Essens: Sekundærscreening har den hensikt at man foretar videre undersøkelser av kvinner med potensielt forhøyet risiko (over en definert risikogrense) for forstadier og livmorhalskreft. På denne måten ønsker en å skille mellom friske, som henvises tilbake til screening, og syke, som skal utredes. 3. RETNINGSLINJER (ES. 3) Før sekundærscreeningprosjektet med HPV-testing ble igangsatt 1/7 2005 hadde både DNAtesten hc2 og PreTect HPV-Proofer allerede blitt brukt i flere år ved norske sykehus i henhold til produsentenes anvisninger. Ved innføringen av sekundærscreeningprosjektet 1/7 2005 ble det spesifisert at HPV-tester kun ble refundert for sekundærscreening på bakgrunn av de cytologiske diagnosene Uegnet, ASC-US og LSIL for aldersgruppen 25-69 år. Essens: Kreftregisterets Kvalitetsmanual fra mai 2005 viser at PreTect HPV-Proofer var et likeverdig alternativ for sykehusene som andre HPV-tester. Se også Tilsvarets punkt 11 side 10. 4. HPV-TESTER VERSUS CYTOLOGI (ES. 3) Når det gjelder sammenligning av HPV-tester med cytologi i sekundærscreening sier Evalueringsrapporten: Bruk av HPV-tester i sekundærscreening medfører: en større andel av kvinnene blir anbefalt utredning bedre skille mellom kvinner med høy og lav risiko for forstadier til livmorhalskreft en større andel av de som får påvist sykdom i løpet av en påfølgende treårsperiode vil være i utredningsgruppen Det anbefales at det fortsatt blir anledning til å bruke HPV-tester i sekundærscreening i Masseundersøkelsen mot livmorhalskreft. 6
Essens: Vi er enige i denne konklusjonen som også gjelder PreTect HPV-Proofer. Da det er naturlig først å gå gjennom Evalueringsrapportens resultater, er vår konklusjon om HPVtester i sekundærscreening å finne i Tilsvarets oppsummering, se Tilsvarets punkt 50. 5. OPPSUMMERINGEN FOR ØVRIG (ES. 3) Essens: Vi er uenige i oppsummeringens andre spalte. Da det er naturlig først å gå gjennom Evalueringsrapportens resultater, er vår konklusjon om bruk av PreTect HPV-Proofer å finne i Tilsvarets oppsummering. se Tilsvarets punkt 51. 6. BRUK AV CYTOLOGI I SCREENING MOT LIVMORHALSKREFT (ES. 4) Evalueringsrapporten gir øverst på side 4 en god framstilling av hvordan cytologi benyttes i screening mot livmorhalskreft. Videre sier Evalueringsrapporten: I screening mot livmorhalskreft gir også screeningprøven ikke-normale resultater som er i en mellomstilling i forhold til alternativene utredning og screeningprøve om tre år. Det foreligger sannsynligvis en forhøyet risiko, men den er ikke så stor at den tilsier en umiddelbar utredning. Vi er enige i denne framstillingen og den forsiktighet og tilbakeholdenhet som her uttrykkes med det formål å unngå at kvinner med lav risiko henvises til umiddelbar utredning. Disse kvinnene har behov for en ytterligere avklaring. Dette kalles triage eller sekundærscreening: I screening mot livmorhalskreft gir også screeningprøven ikke-normale resultater som er i en mellomstilling i forhold til alternativene utredning og screeningprøve om tre år. Det foreligger sannsynligvis en forhøyet risiko, men den er ikke så stor at den tilsier en umiddelbar utredning. På den annen side vil en ha kvinnen under økt overvåkning i forhold til gjennomsnittet. Videre viser Evalueringsrapporten at: I tiden før 2005 har en gjennomført triage ved å ta ny celleprøve etter 6 måneder og eventuelt en celleprøve til etter ytterligere 12 måneder. Avhengig av resultatene på disse prøvene ble kvinnene anbefalt utredning eller fortsatt screening som den allmenne befolkningen (ny prøve om tre år). Før 2005 var det normalt å ta opp til 3 etterfølgende prøver før det ble avklart om kvinnen skulle henvises til utredning eller screening. Essens: Screeningsvar er ikke ferdig diagnostikk, men indikasjoner på om noe er riktig eller galt. Screening handler om å håndtere risiko på en tilfredsstillende måte ved å ta flere etterfølgende prøver som til slutt avklarer om en kvinne skal henvises til utredning eller tilbake til screening. 7
7. HUMANT PAPILLOMAVIRUS (HPV) (ES. 4) Evalueringsrapporten gir en kort beskrivelse av HPV virusets rolle i utvikling av livmorhalskreft: I de senere ti-år er det klarlagt at infeksjon med ulike typer humant papilloma virus (HPV) kan gi opphav til livmorhalskreft. Det er påvist at minst 13 typer av viruset (hr HPV) (høyrisiko HPV) kan spille en rolle i årsakskjeden (3). Denne består videre av forstadier til kreft, cervikale intraepiteliale neoplasier (CIN) av ulike grader (4). Infeksjon med hr HPV er en nødvendig, men ikke tilstrekkelig betingelse for livmorhalskreft. De fleste kvinner vil oppleve slike infeksjoner i løpet av livet. Flertallet av infeksjonene vil gå tilbake uten at det utvikles alvorlige forstadier til livmorhalskreft. Heller ikke alle forstadier vil utvikle seg til invasiv sykdom. Noen av lesjonene vil gå tilbake av seg selv (4). I forebyggingen av livmorhalskreft behandles diagnostiserte lesjoner for å forhindre videre utvikling av disse. Temaet HPV er stort og det er umulig å dekke det utfyllende i et kort avsnitt. Det kan imidlertid legges til at i Norge (sammen med Nord-Europa, Nord-Amerika og Australia) dominerer 5 HPVtyper i invasiv livmorhalskreft, HPV 16, HPV 18, HPV 31, HPV 33 og HPV 45. Av disse er HPV 16 den viktigste fulgt av HPV 18. De eksisterende vaksiner som benyttes mot livmorhalskreft er derfor innrettet på disse to HPV-typene. Evalueringsrapporten beskriver at det ikke er ekvivalens mellom HPV-infeksjon og forstadier og at flertallet av infeksjonene vil gå tilbake av seg selv. Det er heller ikke ekvivalens mellom forstadier og livmorhalskreft (invasiv sykdom). Internasjonale studier anslår at kun 5 % av CIN2 lesjoner og mellom 12 % og 30 % av CIN3 lesjoner kan utvikle seg til livmorhalskreft dersom det ikke tilbys behandling, se f.eks. (Östör, 1993), (McCredie, 2008). Essens: De fleste HPV-infeksjoner forsvinner av seg selv. Det er ikke ekvivalens mellom HPV-infeksjon og forstadier. De flest forstadier utvikles aldri til livmorhalskreft. Det er ikke ekvivalens mellom forstadier og livmorhalskreft. HPV 16, HPV 18, HPV 31, HPV 33 og HPV 45 dominerer i livmorhalskreft i Norge 8. PRINSIPPIELLE ULIKHETER MELLOM TESTER (ES. 4) I siste avsnitt på side 4 sier Evalueringsrapporten: Etter at rollen til HPV-infeksjon har blitt klarlagt, har mange arbeidet med metoder som indikerer hr HPV-infeksjon. Metodene er til dels prinsipielt ulike. Det har blitt utviklet kommersielle tester som indikerer HPV-infeksjon og forhøyet risiko for forstadier til livmorhalskreft. Det er store prinsipielle forskjeller mellom de ulike testene. DNA-testene baserer seg på identifikasjon av HPV-infeksjoner. PreTect HPV-Proofer baserer seg på påvisning av kreftfremkallende aktivitet forårsaket av HPV-infeksjoner. I teori og praksis påviser derfor PreTect HPV-Proofer en enda mer spesifikk faktor som er nødvendig for utvikling av livmorhalskreft (zur Hausen, 2002), se flere detaljer i Tilsvarets punkt 34 side 42. Essens: Tester med store prinsipielle ulikheter har ulike egenskaper og forskjellige sterke og svake sider. I praktisk bruk må testenes sterke sider utnyttes og konsekvenser av de svake sidene forebygges. 8
9. KREFTREGISTERETS DATASETT ER STØRST I VERDEN NÅR DET GJELDER SEKUNDÆRSCREENING (ES. 4-5) Evalueringsrapporten sier: Store befolkningsstudier har vært igangsatt for å studere og skaffe erfaring med dette. Resultatene har nedfelt seg i internasjonale anbefalinger (4;5). Mange av disse har fokusert på primærscreening, dvs. det å erstatte cytologisk vurdering av prøvene med HPV-testing alene. Innenfor sekundærscreening finnes det, så vidt vi kjenner til, ingen studier som har en størrelse som datamaterialet som ligger til grunn for Evalueringsrapporten, dvs. Kreftregisterets datasett. Erfaringene og observasjonene siden 1/7 2005 utgjør derfor det største datamaterialet innenfor sekundærscreening i verden. Essens: Kreftregisterets datasett utgjør det største datamaterialet innenfor sekundærscreening i verden. 10. BRUKSOMRÅDER (ES. 5) Evalueringsrapporten beskriver tre områder når det gjelder bruken av HPV-tester: For det første bruk av HPV-test i primærscreening, dvs. at cytologisk prøve erstattes med en HPV-test som screeningtest. For det andre at en bruker HPV test som hjelpemiddel i triage, dvs. som hjelp til å avgjøre hvilke kvinner med en intermediær screeningcytologi som straks bør utredes for sykdom og hvem som kan henvises tilbake til vanlig screening. For det tredje diskuteres også bruk av HPV-tester for kontroll av pasienter som er behandlet for forstadier til livmorhalskreft (6). Når det gjelder bruk av HPV-test som hjelpemiddel i sekundærscreening (triage) brukes formuleringen «som straks bør utredes for sykdom» (vår understreking). Dette kan oppfattes som om «strakshet» er et naturlig krav i sekundærscreening. Imidlertid understreker den etterfølgende beskrivelsen på side 5 at sekundærscreening er en prosess som omfatter «flere eller andre prøver» over «en viss tid»: Ved å se på resultatet av flere eller andre prøver vil en ta en avgjørelse i løpet av en viss tid. Denne beskrivelsen er i tråd med den forsiktighet og tilbakeholdenhet i forhold til overbehandling som har kjennetegnet det norske screeningprogrammet, se Tilsvarets punkt 7. Det kan være nyttig også å relatere dette til definisjonen av triage på side 4: Det foreligger sannsynligvis en forhøyet risiko, men den er ikke så stor at den tilsier en umiddelbar utredning. (Es. 4) Essens: I sekundærscreening er det ikke behov for umiddelbar utredning. Det er tid og anledning til å ta flere eller andre prøver for å sikre at kvinner ikke unødig henvises til utredning. 9
11. RETNINGSLINJER OG TAKST (ES. 5) Evalueringsrapporten sier: Fra 1/7 2005 ble det i Norge anbefalt å bruke HPV-testing i triage av kvinner i screeningen med usikre (ASC-US) eller lavgradige (LSIL) celleforandringer, samt for Uegnet celleprøve/dårlig prøvekvalitet (2). Disse retningslinjene ble implementert ved å etablere en egen takst for HPV-testing i regelverket for private og offentlige laboratorier. Referanse nr 2 henviser til Kreftregisterets Kvalitetsmanual fra 2005. Takstbeskrivelsen fra 2005 setter følgende krav til HPV-tester: HPV-tester må være CE-merket for bruk i sekundærscreening/triage. Kreftregisterets Kvalitetsmanual fra 2005 sier følgende om de ulike HPV-tester (nevner ingen tester ved navn): Det finnes flere kommersielle HPV-tester i markedet. De er basert på hybridiseringsteknikker og DNA eller RNA-baserte amplikasjonsteknikker. Til bruk i screening anbefales standardiserte, validerte tester slik at resultater fra de ulike helseregioner kan sammenliknes. De DNA-baserte testene kan ikke skille mellom latent eller aktiv infeksjon. De RNA-baserte testene påviser aktiv infeksjon (dvs om E6/E7onkoproteiner uttrykkes). (Avsnitt 4.1) Kvalitetsmanualen side 16 presenterer også et flytskjema: Figur 1 Kreftregisterets flytdiagram fra 2005, hentet fra Kvalitetsmanualen Det går klart fram fra forklaringsteksten under flytskjemaet at «Den videre oppfølging avhenger av cytologifunn og HPV-status og er skissert i skjema.» Se også Tilsvarets punkt 3. Essens: Verken takstbeskrivelsen eller Kreftregisterets Kvalitetsmanual inneholdt i 2005 noe forbud mot å ta en avklarende celleprøve ved oppfølging av kvinner som er høyrisiko HPV negative og fremdeles cytologisk lavgradige/uavklarte. Tvert imot var videre oppfølging av disse kvinnene kun skissert i flytdiagrammet (se Tilsvarets Figur 1). 10
12. TIDLIGERE RAPPORT (ES. 5) I forbindelse med Evalueringsrapportens referanse 1 (her kalt Dalenrapporten) sier Evalueringsrapporten: I rapporten drøftes det også om det var reist formalkrav til testene som kunne benyttes og i hvilken grad testene som hadde fått refusjon, oppfylte disse. Begrepet formalkrav er ikke brukt i Dalenrapporten. Rapportens konklusjon angående metodeevaluering sier imidlertid: Metodeevaluering. I Europa gjelder EU direktivet for in vitro diagnostisk medisinsk utstyr (IVD-direktivet) som gir retningslinjer for CE-merking. Dokumentasjonen omfatter testens formål, sensitivitet, spesifisitet, reproduserbarhet, repeterbarhet, sporbarhet og dokumentasjon av kvalitetssystem for produksjon. De fem HPV-testene som er i bruk i Norge i dag i screeningsammenheng er standardiserte, teknisk validerte og CE-merket etter IVD-direktiv. (Dalenrapporten side 6) Essens: Det fremkommer ikke noe i Dalenrapporten som innebærer noe forbud mot å ta en avklarende celleprøve ved oppfølging av kvinner som er høyrisiko HPV negative og fremdeles cytologisk lavgradige/uavklarte. 13. FORMÅL (ES. 5) Evalueringsrapporten sier: I denne rapporten vil vi videreføre evalueringen av HPV-tester i triage i screeningen. Det vil bli lagt vekt på å vise hva resultater fra screeningen forteller om innføringen av HPV-tester. Det er med andre ord de observasjonelle data i Kreftregisterets databaser som skal fortelle hva som faktisk har skjedd etter innføringen av HPV-tester. Formålet med Evalueringsrapporten er å vise resultatene fra screeningen basert på observasjonene som er lagret i Kreftregisterets databaser. Evalueringsrapporten er delt i to. Første del ser på: forskjellen i resultater mellom triage med HPV-tester og cytologibasert triage. Andre del ser på: resultater for de enkelte testene innenfor rammen av de faglige anbefalinger som ble gitt i 2005. Tilsvarets punkt 11 viser hvilke faglige anbefalinger som var gitt i 2005 gjennom takst og Kreftregisterets Kvalitetsmanual for sekundærscreeningprosjektet. Evalueringsrapporten sier også: Over tid har det foregått en diskusjon om egenskapene til de ulike HPV-testene og hvor egnet de er til ulike anvendelser. Diskusjon er nyttig, og det er viktig å se på hvordan HPV-testene brukes (ulike anvendelser) og dermed vurdere egnetheten i forhold til hvordan testene er brukt. Spesielt viktig er dette når prinsipielt ulike tester har vært anvendt på litt forskjellige måter. 11
Evalueringsrapporten avslutter avsnittet med: I tillegg vil vi presentere resultater fra screeningen som er nyttige for den videre faglige diskusjon om gjennomføringen av triage og bruken av de enkelte testene i ulike sammenhenger. Se også Tilsvarets punkt 45 side 52. Essens: De faglige anbefalingene fra 2005 innebærer ikke noe forbud mot å ta en avklarende celleprøve ved oppfølging av kvinner som er høyrisiko HPV negative og fremdeles cytologisk lavgradige/uavklarte. 14. MOMENTER I EVALUERINGEN (ES. 5) I siste avsnitt gir Evalueringsrapporten igjen en god beskrivelse av ulike krav til triage: I triage behandles de kvinnene der en på grunnlag av screeningprøven alene ikke kan avgjøre om de skal henvises til utredning eller til screening (ny celleprøve om tre år). Ved å se på resultatet av flere eller andre prøver vil en ta en avgjørelse i løpet av en viss tid. Et moment vil være: a) At det ikke går for lang tid før en avgjørelse fattes. Kvinnen vil oppleve ventetiden som en ulempe. b) I tillegg til tid før avgjørelse vil også et moment være kostnader til prøver og tester som tas som et ledd i triage. c) Et annet vurderingspunkt vil være andelen som henvises til utredning. For hver kvinne som utredes vil det påløpe kostnader for kvinnen og samfunnet. d) Til sist må en vurdere forekomsten av senere sykdom både blant de som anbefales screening og de som tilrådes utredning. (Vår understreking og nummerering a-d) Denne beskrivelsen er nøytral i forhold til egenskapene til triagetestene (HPV-testene) og legger ingen begrensninger for hvordan de enkelte HPV-testene skal evalueres. Beskrivelsen påpeker at triage (sekundærscreening) omfatter flere eller andre prøver i løpet av en viss tid. De fire momentene Evalueringsrapporten trekker fram som viktige er: a) Tid b) Kostnader til prøver/tester c) Andel som henvises til utredning d) Forekomst av senere sykdom Videre sier Evalueringsrapporten: Det optimale er at alle som innen en viss tid diagnostiseres med sykdom (forstadier og kreft) plasseres i utredningsgruppen og at alle andre plasseres i screeninggruppen. Det er svært sjelden en oppnår det optimale, men en god separering vil være oppnådd hvis en finner svært lite sykdom i screeninggruppen før neste screening og svært mye sykdom i utredningsgruppen innen begrenset tid. Et mål for moment d) over er altså at en finner svært lite sykdom i Screeninggruppen før neste screening og svært mye sykdom i Utredningsgruppen innen begrenset tid. 12
Screeningintervallet i Norge er 3 år. «før neste screening» betyr da innen 3 år. I og med at Evalueringsrapporten ikke har definert hva «innen begrenset tid.» betyr, går vi ut fra at dette begrenses av hva som har vært vanlig for Utredningsgruppen i forbindelse med bruk av cytologi i sekundærscreening (Periode 1), se Evalueringsrapportens tabell 6 side 15, dvs. 350 dager. Evalueringsrapporten avslutter avsnittet med: En fullstendig evaluering krever også en vurdering av de ressursene som går med til tiltaket. Det har vi ikke satt oss som mål å gjennomføre, men vi vil presentere en detaljert beskrivelse ut fra tilgjengelige datakilder av hva som tas av prøver og tester i forbindelse med triage med og uten HPV-testing. Rapporten vil således gi en del av det nødvendige grunnlaget for en komplett evaluering. Kostnader er diskutert i Tilsvarets punkt 39 side 47. Essens: I sekundærscreening er det 4 viktige momenter: En avklaring bør i gjennomsnitt gjøres innen 1 år Kostnader til en eller flere prøver/tester Andel som henvises til utredning bør være lavest mulig for å unngå at friske kvinner henvises unødvendig til utredning Forekomst av senere sykdom som observeres i Screeninggruppen må være under en definert risikogrense 15. DATAKILDER OG STATISTIKKPROGRAM (ES. 6) Evalueringsrapporten har oppgitt hvilke screeningregistre som er benyttet. Til informasjon kan nevnes at NorChip i januar 2011 fikk overlevert fra Kreftregisteret det samme datasettet som Evalueringsrapporten har lagt til grunn for sin analyse av bruken av de ulike HPV-testene i Sekundærscreening i Norge siden 1/7 2005. Dette datasettet gir mye mer informasjon enn Evalueringsrapporten omhandler. Essens: NorChip har kontrollert Kreftregisterets resultater. Utregningene stemmer ganske bra, men Kreftregisterets algoritmebruk er feil og deres tolkning av resultatene har ikke grunnlag i de presenterte resultater. 16. TRIAGE MED HPV-TEST (ES. 6) Evalueringsrapporten sier: Fra 1/7 2005 ble det åpnet for å bruke HPV-test i triage. Anbefalinger for hvordan dette skulle skje er angitt i Figur 1. Hvis resultatet på den cytologiske screeningprøve var Uegnet, ASCUS eller LSIL skulle en 6 måneder etter denne ta en ny cytologiprøve og samtidig en HPV-test (sekundærtesting). Avhengig av resultatene på HPV-testen og samtidig cytologiprøve er det fem mulige alternativer: Alternativ 1 og 2: For de to første alternativene der HPV-testen er negativ, ble det anbefalt at kvinnen skulle ta ny screeningprøve om 3 år, dvs. henvises til vanlig screening. 13
Alternativ 3 og 4: For de to neste alternativene ble det anbefalt umiddelbar utredning. Alternativ 5: For det femte alternativet der HPV-testen er positiv og den samtidige cytologien er uegnet/normal ble det anbefalt at ny HPV-test skulle tas om 6 måneder. Avhengig av positivt eller negativt resultat på denne prøven skal kvinnen henvises til utredning eller tilbake til vanlig screening. (Vår oppdeling i alternativer) I Evalueringsrapportens figur 1 side 7 presenteres disse alternativene som et flytskjema. Evalueringsrapporten bruker ordet «anbefaling» i forbindelse med denne beskrivelsen. Som tidligere vist i Tilsvarets punkt 11 bruker Kreftregisterets Kvalitetsmanual begrepet «skissert» om «den videre oppfølging» i Kvalitetsmanualens flytskjema: Den videre oppfølging (etter triage, vår anmerkning) avhenger av cytologifunn og HPVstatus og er skissert i skjema. (Fra figur 1 i Kreftregisterets Kvalitetsmanual) Siden Kreftregisterets Kvalitetsmanual kun skisserte videre oppfølging etter at kvinnene er fordelt i alternativene 1-5, besluttet de sykehusene i Norge som brukte PreTect HPV-Proofer å følge NorChips anbefaling om en tredje avklarende cytologi i alternativ 2, dvs. ASC-US/LSIL forandringer og negativt svar med PreTect HPV-Proofer. Tilsvarets Figur 2 side 15 viser forskjellen mellom figur 1 i Kreftregisterets Kvalitetsmanual (figur 1 i Evalueringsrapporten) og sykehusenes bruk av PreTect HPV-Proofer. Som nevnt er det kun forskjell for alternativ 2. Et flytskjema kan vanskelig dekke alle de faktiske kliniske variasjoner som oppstår i den praktiske hverdag. Etter påtrykk bl.a. fra fagmiljøet ble Kreftregisterets flytdiagram oppdatert i 2009 med følgende viktige endringer (se også Tilsvarets Figur 3 side 16): Triage skal utføres mellom 6 til 12 måneder etter indeksprøven (6 mnd byttet ut med min 6 maks 12 mnd) For alternativ 5 skal ny cytologi og HPV-test tas etter 12 måneder (6 mnd byttet ut med 12 mnd, og det skal også gjøres en cytologisk vurdering av prøven, ikke bare HPVtesting) For alternativ 2 understrekes følgende: NB! Flytskjemaet dekker ikke alle kliniske variasjoner. I noen tilfeller er det helt nødvendig at patolog og gynekolog diskuterer det enkelte kasus og vurderer en annen oppfølgingsalgoritme. (Kreftregisterets flytskjema fra 2009) To slike mulige variasjoner er også konkret nevnt. Sykehus som har brukt PreTect HPV-Proofer har tolket dette reviderte skjemaet slik at dersom kvinnen får påvist vedvarende ASC-US/LSIL forandringer uten onkogen aktivitet fra de fem HPV-typene som PreTect HPV-Proofer omfatter, bør disse kvinnene følge en annen oppfølgingsalgoritme, nemlig ved at det tas en tredje avklarende cytologi. Evalueringsrapporten sier videre: Det foreligger dermed seks løp fra sekundærtesting til utredning/screening og disse er nummerert på Figur 1. I anbefalingene er det ikke spesifisert hva en skulle gjøre hvis 14
samtidig cytologi manglet eller HPV testen var uegnet. I denne rapporten er disse alternativene inkludert i løp 7 som også omfatter andre varianter der det foreligger avvik i gjennomføringen av triage. Evalueringsrapporten introduserer begrepet «løp» og forlater begrepet «alternativ» som nettopp ble introdusert. Pga. dette oppgir ikke Evalueringsrapporten det faktiske antall kvinner som havner i alternativ 5, dvs. normal/uegnet celleprøve og positiv HPV-test. Evalueringsrapporten gir derfor ingen informasjon om hvor mange kvinner som faktisk må vente på en tredje avklarende prøve i alternativ 5, men oppgir kun hvor mange kvinner som faktisk har tatt en slik tredje avklarende prøve i alternativ 5. Dette kommer vi tilbake til i Tilsvarets punkt 27, se Tabell 1 side 28. Evalueringsrapporten sier videre: Denne måten å gjennomføre triage på kan passende kalles utsatt triagetesting siden en venter i 6 måneder etter indekscytologien. I mange land gjennomføres såkalt reflekstesting, dvs. at indekscytologien HPV testes. (Es. 6) Evalueringsrapporten kommenterer ikke hvorfor det brukes utsatt triagetesting i Norge isteden for «reflekstesting», som f.eks. i Danmark. Fordeler og ulemper ved de to alternative framgangsmåtene diskuteres heller ikke i Evalueringsrapporten. Se også Tilsvarets punkt 40. Essens: De faglige anbefalingene fra 2005 skisserte oppfølgingen av kvinnene og innebærer ikke noe forbud mot å ta en avklarende celleprøve ved oppfølging av kvinner som er høyrisiko HPV negative og fremdeles cytologisk lavgradige/uavklarte. Bruk av en slik avklarende celleprøve er systematisk gjennomført ved bruk av PreTect HPV-Proofer. Kreftregisteret har derfor ikke anledning til å ekskludere den avklarende prøven i alternativ 2 fra analysen slik det har gjort i Evalueringsrapporten. Kreftregisteret forvirrer leseren ved å introdusere både begrepet alternativ og begrepet løp, samtidig som de ikke oppgir hvor mange kvinner som faktisk havnet i alternativ 5. Kreftregisteret diskuterer ikke fordeler og ulemper ved utsatt triagetesting kontra reflekstesing og hvordan de ulike HPV-testene kunne brukes i denne forbindelse. Figur 2 Flytskjema med ekstra prøve i henhold til sykehusenes bruk av PreTect HPV-Proofer 15
Figur 3 Kreftregisterets flytdiagram 2009, faksimile hentet fra Kreftregisterets nettsider 16
17. TRIAGE MED CYTOLOGI (ES. 6) Evalueringsrapporten sier: I tiden før 1/7 2005 ble triage gjennomført ved nye cytologiprøver. Skriftlige kilder er noe ufullstendige, men skjematisk har anbefalingene vært som på Figur 2. Evalueringsrapportens forsiktige formulering tyder på at det ikke har vært noen klare skisser eller anbefalinger for triage ved hjelp av ny cytologi før 1/7 2005. Evalueringsrapporten viser heller ikke til slike skriftlige anbefalinger for tiden etter 1/7 2005. Det er derfor en mulighet for at de ulike patologilaboratorier i Norge har/har hatt egne retningslinjer for oppfølging og kontroll ved bruk av cytologi som triagemetode. Evalueringsrapporten presenterer et flytskjema for cytologi i triage i Evalueringsrapportens figur 2 side 7. Heller ikke i dette flytskjema legges det opp til å presentere det faktiske antall kvinner som havner i det alternativet som skal ha en tredje avklarende prøve. NorChip har ikke tilgang til dette datasettet (NorChip har kun tilgang til datasettet som omhandler HPV-testing) og vil derfor ikke kommentere flytskjemaet for cytologi triage videre i Tilsvaret. Essens: Her legger Kreftregisteret ufullstendige kilder til grunn for Evalueringsrapportens figur 2. NorChip og sykehusene som har brukt NorChips test har gitt Kreftregisteret informasjon om faktisk bruk av PreTect HPV-Proofer med avklarende prøve i alternativ 2. Denne klare og entydige informasjonen tar ikke Evalueringsrapporten hensyn til i sin analyse av hvordan PreTect HPV-Proofer er brukt i kombinasjon med cytologi. 18. PRAKTISKE TILLEMPNINGER (ES. 8) Evalueringsrapporten sier: I den sammenhengen var det nødvendig med en viss romslighet i forhold til de tidsangivelser som er angitt i anbefalingene for triage. (Es. 8, vår understrekning) En slik romslighet er nødvendig ved analyse av observasjonelle data fra klinikken fordi anbefalingene (den skisserte oppfølgingen) ofte ikke følges i praksis. I noen tilfeller vil prøver tas før ønsket tid og i andre tilfeller, f.eks. ved sykdom, reise, flytting, arbeidssituasjon eller andre forhold, kan prøver bli tatt relativt lenge etter ønsket tid, eller aldri. Essens: Når observasjonelle data skal analyseres må dette gjøres i henhold til hvordan tester er blitt brukt. I tillegg kan det være behov for en viss romslighet for å kunne tolke observasjoner som f.eks. avklarende prøver eller som funn i Screeninggruppen. 19. VALG AV ANALYSEGRUPPER (ES. 8) Evalueringsrapporten sier: Ved eksklusjoner har vi søkt å begrense materialet til de kvinnene som er i en vanlig screeningsituasjon når de tar indekscytologien. Det kan være flere årsaker til at en tar en celleprøve, og formålet med prøven er ikke registrert i screeningregistrene. Basert på opplysninger fra registrene vi har tilgang til, har vi gjort hensiktsmessige eksklusjoner. Vi har ekskludert kvinner der omstendighetene rundt celleprøven er spesielle, bl.a. der det kan være at prøven er tatt for overvåkning eller kontroll etter sykdom. 17
Nederst på side 8 angir Evalueringsrapporten tre årsaker til eksklusjoner: Gynekologisk cancer før indekscytologi Positiv (Ikke-normal) cytologi 2 år før indekscytologi CIN 2+ innen 2 år før indekscytologi (CIN-skjema, Histologiregister, Kreftregister) Størrelsen på det opprinnelige datasettet er ikke oppgitt. Heller ikke hvor mange kvinner som ble ekskludert fra datasettet på bakgrunn av de tre oppgitte årsakene til eksklusjon er oppgitt. For øvrig har vi ingen ytterligere kommentarer til dette eller de to neste avsnittene. Essens: Evalueringsrapporten oppgir ikke opprinnelig størrelse på datasettet og gir heller ingen opplysninger om hvor mange kvinner som av ulike årsaker er ekskludert fra datasettet. Evalueringsrapporten oppgir heller ikke detaljert informasjon om hvor mange kvinner som betraktes som avvik i forhold til de ulike årsaker til avvikene. 20. MÅL FOR EGENSKAPER VED TRIAGEMETODER (ES. 10) Evalueringsrapporten sier: Målet for forekomst av sykdom er kumulativ hasard (insidens) rate. Den estimeres med Nelson-Aalen estimatoren (8). Videre angis analogier til tradisjonelle diagnostiske begreper som sensitivitet, spesifisitet, positiv og negativ prediktiv verdi: Sensitivitet Andel av de syke som tilhører Utredningsgruppen Spesifisitet Andel av de friske som tilhører Screeninggruppen Positiv prediktiv verdi Kumulativ insidensrate for sykdom i Utredningsgruppen Negativ prediktiv verdi 1 - kumulativ insidensrate i Screeninggruppen Evalueringsrapporten sier: De sentrale størrelsene som bestemmer egenskapene til en triage-metode er antallene som kommer i hhv. utrednings- og screeninggruppene og senere forekomst av sykdom i disse to gruppene. I Tilsvarets punkt 14 angis 4 viktige momenter (a-d). Evalueringsrapporten gjentar her kun de to siste av disse, andel henvist til utredning henholdsvis forekomst av senere sykdom. For øvrig har vi ingen ytterligere kommentarer til det etterfølgende avsnittet «Data». Essens: Evalueringsrapporten bruker Nelson-Aalen estimatoren for å estimere kumulativ insidensrate for sykdom i Utredningsgruppen og Screeninggruppen. 18
21. RESULTATER (ES. 11 14) Evalueringsrapporten gir i tabell 1-5b en god oversikt over datasettene for «Periode 1» og «Periode 2» samt «HPV-gruppe» og «Cytologi-gruppe» (se Evalueringsrapporten side 8 for definisjon av disse 4 analysegruppene). For øvrig har vi ingen ytterligere kommentarer til disse sidene. 22. TID I TRIAGE (ES. 15) Evalueringsrapporten sier: Muligheten til å bruke HPV-test i triage synes først og fremst å ha hatt effekt på tiden i triage for de som henvises til utredning (Tabell 6). Gjennomsnittstid for disse var langt lengre i periode 1 enn i periode 2, og i periode 2 var tid til utredning kortest for de som hadde brukt HPV-test i triage. I Evalueringsrapporten er det ikke presentert resultater for gjennomsnittlig antall dager i triage for kvinner med forstadier i f.eks. Utredningsgruppen for de ulike HPV testene. Dette kommer vi tilbake til i Tilsvarets punkt 46. For øvrig har vi ingen ytterligere kommentarer til sidene 15-17. Essens: Evalueringsrapporten har ikke sett på gjennomsnittlig antall dager i triage av kvinner med forstadier i Utredningsgruppen for de ulike HPV-testene. 23. SAMMENLIGNING AV TRIAGE FOR ANALYSEGRUPPENE (ES. 18) Evalueringsrapportens tabell 7 på side 18 viser at beregnet andel av de syke i Utredningsgruppen for cytologigruppen er 0,729. Dette er vesentlig lavere enn for HPV-gruppen samlet på 0,936. Tilsvarende detaljer for de ulike HPV-testene i HPV-gruppen er gitt i tabell 18 på side 31 og viser at beregnet andel av de syke i Utredningsgruppen for alle HPV-testene er høyere enn for cytologi. Dette kommer vi tilbake til i Tilsvarets punkt 28. Evalueringsrapporten viser at andel til utredning øker kraftig fra 6,1 % i cytologigruppen til 26,5 % i HPV-gruppen. Tilsvarende detaljer for de ulike HPV-testene i HPV-gruppen er også gitt i tabell 18 side 31. Dette kommer vil tilbake til i Tilsvarets punkt 28. For øvrig har vi ingen ytterligere kommentarer til sidene 18-20. Essens: Evalueringsrapporten viser at bruk av de ulike HPV-tester i sekundærscreening er bedre enn bruk av kun cytologi. 19
24. RISIKO FOR DE MORFOLOGISKE GRUPPER TIL INDEKSCYTOLOGIEN (ES. 21-22) Evalueringsrapporten sier: Publiserte tall fra Norge antyder at treårsrisikoen for CIN2+ for en kvinne med normal screeningcytologi er omtrent 0,5 prosent (10). Ut fra befolkningstall for koniseringer (11) kan en anslå at gjennomsnittkvinnen i alderen 25-39 år har en risiko på 1 prosent for det samme. Av Figur 9 og 10 framgår at den kumulative risikoen ved 3 år for Uegnet -gruppene ikke er særlig større enn 1 prosent. Det regnes for akseptabelt å henvise grupper med så lav risiko til vanlig screening (12). Dette er viktig bakgrunnsinformasjon. Screening handler om å håndtere risiko på en betryggende måte. Samtidig er det viktig å innse at «there is no such thing as zero risk» (Castle, 2007) i screening. Man må derfor anerkjenne at det eksisterer et akseptabelt lavt risikonivå som ikke bør avstedkomme mer intensivert oppfølging: I Evalueringsrapporten (Es. 21) «regnes for akseptabelt å henvise grupper med så lav risiko til vanlig screening». Evalueringsrapporten definerer ikke helt presist akseptabel risiko for CIN2+, men angir den til «ikke særlig større enn 1 prosent». Internasjonale anbefalinger varierer fra et risikonivå på 2 % (Castle, 2007) til 4,4 % (Kitchener, 2011). Med Evalueringsrapportens formulering er det rimelig å anta at risikogrensen er nærmere 2 % enn 4,4 %. Det er helt avgjørende å definere et risikonivå for å bestemme hvilke kvinner som skal henvises tilbake til Screeninggruppen og hvilke som skal utredes videre og eventuelt behandles. Uten en klar definisjon av hva som er akseptabelt risikonivå, vil det være umulig å trekke konklusjoner angående tester og resultater. I Evalueringsrapporten har man ikke forholdt seg til et definert risikonivå og det kan se ut som om det eksisterer ulike definisjoner på adekvate risikonivåer for ulike screeningscenarioer. Dette vil påvirke konklusjonen angående HPV-testenes egnethet. Se diskusjonen i Tilsvarets punkter 29 og 30. For øvrig har vi ingen ytterligere kommentarer til sidene 21-22. Essens: Evalueringsrapporten antyder at et risikonivå ikke særlig større enn 1 % er akseptabelt. 25. ULIKE HPV-TESTER BRUKT I TRIAGE - INNLEDNING (ES. 23) Evalueringsrapporten sier: Testene ble beskrevet og vurdert i forrige rapport (1). Denne rapporten (Dalenrapporten) er omhandlet i Tilsvarets punkt 12 hvor rapportens konklusjon er gjengitt. 20
Videre sier Evalueringsrapporten: I tiden etterpå har det bl.a. kommet to norske arbeider der to eller flere av de aktuelle testene sammenlignes (13;14). Referanse 13: Trope A, Sjoborg K, Eskild A, Cuschieri K, Eriksen T, Thoresen S, et al. Performance of human papillomavirus DNA and mrna testing strategies for women with and without cervical neoplasia. J Clin Microbiol 2009 Aug;47(8):2458-64. Referanse 14: Ovestad IT, Vennestrom U, Andersen L, Gudlaugsson E, Munk AC, Malpica A, et al. Comparison of different commercial methods for HPV detection in follow-up cytology after ASCUS/LSIL, prediction of CIN2-3 in follow up biopsies and spontaneous regression of CIN2-3. Gynecol Oncol 2011 Nov;123(2):278-83. Referansene 13 og 14 har liten relevans i forhold til Evalueringsrapportens tema som er sekundærscreening med HPV-tester i kombinasjon med cytologi. I referanse 13 brukes HPVtester i forbindelse med oppfølging etter behandling (konisering). Forfatterne (Trope et al) har imidlertid ikke fulgt NorChips anbefaling om at et negativt svar med PreTect HPV-Proofer ikke skal hindre videre oppfølging basert på cytologisk svar. Referanse 14 omhandler HPV-tester i oppfølging av kvinner med cytologisk ASC-US/LSIL. Her har forfatterne (Ovestad et al) sett på bruk av HPV-test alene og hverken fulgt flytskjemaet i Kreftregisterets Kvalitetsmanual eller NorChips anbefaling for bruk av PreTect HPV-Proofer i kombinasjon med cytologi. I 2010 og 2011 er det kommet fire internasjonale publikasjoner fra Universitetssykehuset Nord- Norge (Sørbye S. W., 2010a) (Sørbye S. W., 2010b) (Sørbye S. W., 2011a) (Sørbye S. W., 2011b) basert på alle deres erfaringer med bruk av PreTect HPV-Proofer i sekundærscreening. Disse publikasjonene har stor relevans i forbindelse med Evalueringsrapportens tema, men er ikke nevnt. Disse fire publikasjonene viser bl.a: Lav risiko for at kvinner med forstadier blir oversett ved praktisk bruk av PreTect HPV- Proofer i sekundærscreening (kun 0,8 % av kvinnene henvist tilbake til screening fikk påvist CIN2+) (Sørbye S. W., 2010a) En positiv test betyr tilstedeværelse av forstadier i 50 % - 80,4 % av tilfellene (Sørbye S. W., 2011b) (og bekrefter dermed flere andre internasjonale publikasjoner f.eks. Evalueringsrapportens referanser 15 og 16) noe som indikerer at man i større grad kan stole på et positivt resultat med PreTect HPV-Proofer sammenlignet med positive resultater med DNA-tester Få kvinner henvises unødvendig til utredning (høy spesifisitet) (Sørbye S. W., 2010a) (Sørbye S. W., 2011a) (Sørbye S. W., 2011b) Selv ikke Evalueringsrapportens referanser 15 og 16 (vår referanse (Ratnam, 2010)) omhandler sekundærscreening av kvinner med HPV-test i kombinasjon med cytologi, men dreier seg om kvinner som allerede er henvist til utredning (kolposkopi og biopsi) på bakgrunn av unormale cytologiresultater. Referansene har derfor liten relevans i forbindelse med Evalueringsrapportens tema. Videre sier Evalueringsrapporten: I studien fra London rapporteres følgende verdier for sensitivitet og spesifisitet for påvisning av CIN2+ for disse testene: HCII (0.996, 0.284), Proofer (0.736, 0.731) og Amplicor (0.989, 0.271). Forekomsten av CIN2+ var 28.6 % blant de vel 900 kvinnene som var med i studien (15). Proofer har lavere sensitivitet og høyere spesifisitet enn de andre to 21
testene. (Beskrivelse av Evalueringsrapportens referanse nr. 15, Szarewski 2008) Alle internasjonale studier med PreTect HPV-Proofer har siden 2005 vist at PreTect HPV- Proofer har vesentlig høyere spesifisitet enn DNA-tester (for definisjon av spesifisitet, se Tilsvarets punkt 20). I studien fra London har PreTect HPV-Proofer en spesifisitet på 73 % i motsetning til hc2 sin spesifisitet på 28 %. I Evalueringsrapporten har man kun vektlagt testens sensitivitet og ikke testen spesifisitet. Dette er uheldig og i en ny publikasjon om nasjonale retningslinjer fra Danmark er dette utfyllende diskutert (Sundhedsstyrelsen, 11. januar 2012). Kort fortalt er sensitivitet testens evne til å påvise sykdom hos de som er syke, og spesifisitet er testens evne til å ikke påvise sykdom hos dem som friske. Ved å bruke en test med lav spesifisitet blir mange kvinner unødvendig henvist til utredning. Høy spesifisitet betyr at en test er velegnet i triage (sekundærscreening) i kombinasjon med screeningtesten (cytologi). Dette er i tråd med Kunnskapssenterets rapport (Sæterdal, 2008): I en sekundærscreeningsituasjon er det viktig å ha en test med høy spesifisitet for å kunne fastslå risiko for sykdom med høy grad av sikkerhet. Dersom det viser seg at HPV- RNA-testen har høyere spesifisitet enn DNA-testen vil det være gunstig i en sekundærscreeningssituasjon. (Side 25) De oppdaterte retningslinjene fra Sundhedsstyrelsen i Danmark understreker også viktigheten av høy spesifisitet (Sundhedsstyrelsen, 11. januar 2012): Når cytologitest anvendes som den primære screeningsmetode, er triage vigtig ved visse cytologiske diagnoser for at kvalificere diagnoserne og øge specificiteten. (Side 54) Videre sier de danske retningslinjene: Da specificiteten ved bestemmelse af HPV-mRNA er højere end ved såvel gentagen cytologitest som ved triage med test for HPV-DNA, er det foreslået, at HPVmRNA- test kan anvendes ved alle aldersgrupper (9,10). (Side 56, ang. bruk ved oppfølging av LSIL) Evalueringsrapporten nevner ikke at PreTect HPV-Proofer i publiserte internasjonale studier (Kraus, 2004) (Lie, 2005) (Basu, 2009) (Hovland, 2010) (Ratnam, 2010) har vist like høy sensitivitet mot invasiv livmorhalskreft som DNA-tester, se Tilsvarets punkt 35. Invasiv livmorhalskreft er sykdommen som skal forebygges. En like høy sensitivitet mot invasiv livmorhalskreft for PreTect HPV-Proofer indikerer at forebyggingspotensialet (evnen til å forebygge framtidig livmorhalskreft) til PreTect HPV-Proofer i screening er tilsvarende forebyggingspotensialet for DNA-tester. Høy spesifisitet ved bruk av PreTect HPV-Proofer fører i tillegg til at færre kvinner unødvendig henvises til utredning. Høy spesifisitet gjør det også enklere å identifisere høygradige celleforandringer og livmorhalskreft vha. cytologi, se Tilsvarets punkt 27. Essens: Evalueringsrapporten gjør systematiske feil i bruk av referanser ved å henvise til publikasjoner som har liten relevans i forhold til Evalueringsrapportens tema. Samtidig henviser ikke Evalueringsrapporten til publikasjoner med stor relevans. Evalueringsrapporten vektlegger ensidig sensitivitet selv om det er spesifisitet som er viktig i sekundærscreening (triage), jf (Sæterdal, 2008) og (Sundhedsstyrelsen, 11. januar 2012). 22
26. LITEN SAMMENHENG MELLOM FORSTADIER OG LIVMORHALSKREFT (ES. 23) Evalueringsrapporten sier: Forholdet mellom tester kan være ulikt i et longitudinelt perspektiv og et tverrsnittsperspektiv. Dette gjør seg spesielt gjeldende når de lesjoner en søker å diagnostisere kan gå tilbake av seg selv. Lesjoner (dvs. forstadier til livmorhalskreft) utvikles i liten grad til livmorhalskreft, kun 5 % av CIN2 lesjoner og mellom 12 % og 30 % av CIN3 lesjoner kan utvikle seg til livmorhalskreft dersom det ikke tilbys behandling (Östör, 1993), (McCredie, 2008), se Tilsvarets punkt 7. Det er derfor en stor utfordring å unngå å overbehandle kvinner med forstadier som går tilbake av seg selv. I et tverrsnittsperspektiv tar man ikke høyde for at forstadier kan forsvinne. Tester med høy sensitivitet mot slike forstadier vil derfor finne mange forstadier som uten behandling ville gått tilbake av seg selv. PreTect HPV-Proofer har vist like høy sensitivitet mot invasiv livmorhalskreft som DNA-tester (Kraus, 2004) (Lie, 2005) (Basu, 2009) (Hovland, 2010) (Ratnam, 2010). Tester med lavere sensitivitet mot slike forstadier, men like høy sensitivitet mhp. invasiv livmorhalskreft, vil derfor finne færre forstadier som uten behandling ville gått tilbake av seg selv. Dette kan være en positiv egenskap ved disse testene. Ved første tanke kan høy sensitivitet synes gunstig for DNA-testene i et tverrsnittsperspektiv, men sensitiviteten i et tverrsnittsperspektiv er irrelevant fordi så mange av forstadiene kan gå tilbake av seg selv. I et longitudinelt perspektiv vil tiden sørge for at i hovedsak de forstadier som vedvarer og utvikles mot livmorhalskreft oppdages. I et slikt perspektiv er man ikke opptatt av å finne alle forstadier ved testtidspunkt, men fortrinnsvis de forstadier som ikke går tilbake av seg selv. Eneste måte å skille ut disse forstadier er å anvende tid, dvs. la det gå en viss tid mellom to etterfølgende prøver. Studier av invasiv livmorhalskreft representerer det lengste longitudinelle perspektiv man kan ha i forbindelse med sykdommen livmorhalskreft. Det er dette som er sentralt når det gjelder diagnostisering av forstadier til livmorhalskreft. Ved til enhver tid å behandle en så riktig som mulig gruppe kvinner med forstadier, kan all livmorhalskreft forebygges. Ved bruk av PreTect HPV-Proofer vil høy spesifisitet gjøre det mulig å fokusere ressurser mot færre kvinner slik at forstadier med kreftfremkallende aktivitet i denne gruppen har større sannsynlighet for å bli funnet ved en videre utredning i motsetning til bruk av DNA-tester. Høy spesifisitet ved bruk av PreTect HPV-Proofer ser også ut til å ha positiv innvirkning på bruk av cytologi, ved at de laboratorier som har brukt PreTect HPV-Proofer har funnet 68 % flere kvinner med høygradig cytologi sammenlignet med laboratorier som har brukt hc2, se Tilsvarets punkt 27. Tverrsnittsstudier (se Tilsvarets punkt 35) som omfatter analyser på til sammen over 600 tilfeller av invasiv livmorhalskreft i Norge, Sverige, India og Canada viser at PreTect HPV-Proofer er positiv i like mange tilfeller av invasiv livmorhalskreft som DNA-tester. Dette indikerer at forebyggingspotensialet mot livmorhalskreft ved bruk av PreTect HPV-Proofer er like høyt som for DNA-tester dersom man ser dette i et longitudinelt perspektiv. Videre sier Evalueringsrapporten: Videre er det mulig at forholdet mellom ulike tester er annerledes i rutinemessig bruk enn i kontrollerte forsøk. Den største forskjellen mellom kontrollerte forsøk og rutinemessig bruk innenfor screening mot livmorhalskreft er at i kontrollerte forsøk er testresultatene blindet, dvs. de som stiller 23