Rødbrun, flat og oval filmdrasjert tablett (preget med RIB 400 på ene siden og ROCHE på motsatt side).

1. LEGEMIDLETS NAVN 400 mg tabletter, filmdrasjerte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver filmdrasjerte tablett inneholder 400 mg ribavirin. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert Rødbrun, flat og oval filmdrasjert tablett (preget med RIB 400 på ene siden og ROCHE på motsatt side). 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner er indisert, i kombinasjon med andre legemidler, for behandling av kronisk hepatitt C (CHC). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Behandlingen bør startes og følges opp av lege med erfaring i behandling av kronisk hepatitt C. Se også preparatomtalen for de legemidlene som brukes i kombinasjon med for behandlingen av hepatitt C. Administrasjonsmåte filmdrasjerte tabletter skal administreres oralt sammen med mat fordelt på to daglige doser (morgen og kveld). På grunn av det teratogene potensialet til ribavirin, bør man ikke dele eller knuse tablettene. Siden også fins som 200 mg tabletter trenger man ikke dele 400 mg tablettene i to. Dosering Dose som skal administreres Dosen av er basert på pasientens kroppsvekt, viral genotype og legemidlet som brukes i kombinasjon (se tabell 1). -tabletter skal administreres oralt hver dag fordelt på to doser (morgen og kveld) sammen med mat. Tabell 1. Doseringsanbefalinger for avhengig av legemidlet som brukes i kombinasjon Legemiddel som brukes i kombinasjon Daglig dose Antall 200/400mg tabletter Direktevirkende virushemmende <75 kg = 1000 mg 5 x 200 mg legemiddel (DAA) (2 morgen, 3 kveld) =>75 kg = 1200 mg 6 x 200 mg (3 morgen, 3 kveld) 1

PegIFN alfa-2a med DAA PegIFN alfa-2a uten DAA IFN alfa-2a uten DAA <75 kg = 1000 mg =>75 kg = 1200 mg Genotype 2/3 behandlingsnaive Genotype 2/3/4 med HIV-koinfeksjon 800mg Genotype 1/4 Genotype 2/3 tidligere behandlet Genotype 1 HIV-koinfeksjon <75 kg = 1000 mg =>75 kg = 1200 mg <75 kg = 1000 mg =>75 kg = 1200 mg 5 x 200 mg (2 morgen, 3 kveld) 6 x 200 mg (3 morgen, 3 kveld) 4 x 200 mg (2 morgen, 2 kveld) eller 2 x 400 mg (1 morgen, 1 kveld) 5 x 200 mg (2 morgen, 3 kveld) 6 x 200 mg (3 morgen, 3 kveld) 5 x 200 mg (2 morgen, 3 kveld) 6 x 200 mg (3 morgen, 3 kveld) PegIFN alfa-2b med eller uten DAA <65 kg = 800 mg 4 x 200 mg (2 morgen, 2 kveld) eller 2 x 400 mg (1 morgen, 1 kveld) eller 65-80 kg = 1000 mg 5 (2 morgen, 3 kveld) 81-105 kg = 1200 mg 6 (3 morgen, 3 kveld) >105 kg = 1400 mg 7 (3 morgen, 4 kveld) Behandlingens varighet Behandlingens varighet avhenger av legemidlene som blir gitt i kombinasjon og kan avhenge av enkelte pasienter eller virusegenskaper, inkludert genotype, koinfeksjonsstatus, tidligere behandling og behandlingsrespons. Det henvises til preparatomtalen for de legemidlene som blir brukt i kombinasjon med. Dosejustering ved bivirkninger Dosejustering av avhenger av legemidler som blir gitt i kombinasjon. Hvis en pasient har en alvorlig bivirkning som kan relateres til ribavirin, bør ribavirindosen bli endret eller seponert, om nødvendig, til bivirkningen minsker eller reduseres i alvorlighet. Tabell 2 gir retningslinjer for doseendringer og seponering basert på pasientens hemoglobinkonsentrasjon og hjertestatus. Tabell 2. Retningslinjer for dosejustering ved behandlingsutløst anemi Laboratorieverdier Reduser dosen til [1] [2] hvis: Seponer hvis: Hemoglobin hos pasienter uten < 10 g/dl < 8,5 g/dl hjertesykdom Hemoglobin hos pasienter med stabil 2 g/dl reduksjon i hemoglobin i løpet av enhver 4 ukers periode under behandling (permanent < 12 g/dl til tross for 4 uker på redusert dose hjertesykdom i anamnesen dosereduksjon) [1] For pasienter som får 1000 mg (<75 kg) eller 1200 mg (>75 kg) dose, bør -dosen bli redusert til 600 mg/dag (administrert som en 200 mg tablett om morgenen og to 200 mg tabletter eller en 400 mg tablett om kvelden). Hvis anemien reverseres, kan behandlingen startes pånytt med 600 mg daglig, og videre økes til 800 mg daglig etter individuell vurdering av behandlende lege. Det anbefales imidlertid ikke å gjenoppta den høyeste doseringen. 2

[2] For pasienter som får 800 mg (<65 kg)-1000 mg (65-80 kg)-1200 mg (81-105 kg) eller 1400 mg (>105 kg) dose, er første dosereduksjon av med 200 mg/dag (bortsett fra pasienter som får 1400 mg, der dosereduksjon bør være med 400 mg/dag). Om nødvendig er en andre dosereduksjon av med ytterligere 200 mg/dag. Pasienter som får redusert dosen til 600 mg daglig får én tablett à 200 mg om morgenen og to tabletter à 200 mg om kvelden.det henvises til preparatomtalen for peginterferon alfa eller interferon alfa for doseendringer og/eller seponering ved alvorlige bivirkninger som kan være relatert til disse legemidlene. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt nyrefunksjon: Det anbefalte doseringsregimet (justert i henhold til kroppsvektgrensen på 75 kg) for ribavirin medfører en betydelig økning i plasmakonsentrasjonen av ribavirin hos pasienter med redusert nyrefunksjon. Total daglig dose av bør reduseres for pasienter med kreatininclearance mindre enn eller lik 50 ml/min som vist i tabell 3 (se også pkt. 5.2). Tabell 3 Doseendring ved nedsatt nyrefunksjon Kreatininclearance -dose (daglig) 30 til 50 ml/min Forskjellige doser, 200 mg og 400 mg hver annen dag Mindre enn 30 ml/min Hemodialyse 200 mg daglig 200 mg daglig Behandling bør igangsettes (eller fortsettes hvis redusert nyrefunksjon utvikles under behandlingen) med ekstrem forsiktighet og nøye overvåkning av hemoglobinkonsentrasjonen gjennom hele behandlingsperioden. Korrigering av behandlingen skal om nødvendig iverksettes (se pkt. 4.4). Ved utvikling av alvorlige bivirkninger eller unormale laboratorieverdier, bør, om nødvendig, seponeres til bivirkningene avtar eller alvorlighetsgraden reduseres. Hvis intoleranse vedvarer etter ny oppstart med, bør behandlingen med seponeres. Ingen data er tilgjengelige for barn med nedsatt nyrefunksjon. Nedsatt leverfunksjon: Leverfunksjonen påvirker ikke farmakokinetikken til ribavirin (se pkt. 5.2). Det er derfor ikke nødvendig med dosejustering av for pasienter med nedsatt leverfunksjon. Bruk hos eldre over 65 år: Det synes ikke å være noen signifikant aldersrelatert effekt på farmakokinetikken for ribavirin. Nyrefunksjonen må forøvrig, som hos yngre pasienter, undersøkes før administrering av. Bruk hos pasienter under 18 år: Behandling med anbefales ikke til barn og ungdom (< 18 år) på grunn av manglende data vedrørende sikkerhet og effekt i kombinasjon med andre legemidler for behandling av hepatitt C. Det finnes kun begrensede sikkerhets- og effektdata for barn og ungdom (6-18 år) i kombinasjon med peginterferon alfa 2-a (se pkt. 5.1). En nytte-/risikovurdering med hensyn til bruk av hos barn er nødvendig i hvert enkelt tilfelle (se pkt. 4.4). 4.3 Kontraindikasjoner er kontraindisert ved følgende: - Overfølsomhet overfor ribavirin eller noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1. - Gravide (se pkt. 4.4). Behandling med må ikke påbegynnes før det foreligger en negativ graviditetstest umiddelbart før start av behandlingen. - Kvinner som ammer (se pkt. 4.6) 3

- Tidligere alvorlig hjertesykdom, inkludert ustabil eller ukontrollert hjertesykdom, i løpet av de siste 6 månedene. - Hemoglobinopatier (f.eks. talassemi, sigdcelleanemi) Se også preparatomtale for de legemidlene som brukes i kombinasjon med for kontraindikasjoner relatert til disse produktene. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler skal ikke brukes som monoterapi. Kombinasjonsterapi av ribavirin med (peg)interferon alfa. Det er flere alvorlige bivirkninger forbundet med kombinasjonsbehandling av ribavirin med (peg)interferon alfa. Til disse hører: - Alvorlige psykiatriske og sentralnervesystemeffekter (slik som depresjon, selvmordstanker, selvmordsforsøk og aggressiv adferd etc.) - Alvorlige øyesykdommer - Dentale og periodontale sykdommer - Veksthemming hos barn og unge som kan være irreversibel hos noen pasienter. Det henvises til preparatomtalen for (peg)interferon alfa for detaljer om anbefalinger om overvåking og håndtering angående disse bivirkningene før behandlingen startes. Teratogen risiko: Se pkt. 4.6. Før behandlingen med ribavirin starter, må legen grundig informere pasienten om ribavirins teratogene risiko, nødvendigheten av sikker og kontinuerlig prevensjon, muligheten for at prevensjonsmetodene kan feile og mulige konsekvenser av graviditet dersom dette skulle oppstå under behandling med ribavirin. For laboratorieovervåkning ved graviditet, se Labratorieprøver. Karsinogenitet: Ribavirin er mutasjonsfremmende i noen in vivo og in vitro gentoksisitetstester. En mulig karsinogen effekt av ribavirin kan ikke utelukkes (se pkt. 5.3). Hemolyse og det kardiovaskulære system: En reduksjon av hemoglobinnivået til < 10 g/dl ble observert i kliniske studier hos opptil 15 % av pasientene behandlet i 48 uker med 1000/1200 mg i kombinasjon med peginterferon alfa-2a og opp til 19 % av pasientene behandlet med i kombinasjon med interferon alfa-2a. Når 800 mg ble kombinert med peginterferon alfa-2a i 24 uker, hadde 3 % av pasientene en reduksjon av hemoglobin nivået til < 10 g/dl. Risiko for utvikling av anemi er høyere hos kvinnelige pasienter. Selv om ribavirin ikke har noen direkte kardiovaskulære effekter, kan utviklingen av anemi assosiert med føre til svekket hjertefunksjon og/eller forverring av symptomer på koronarsykdom. skal derfor gis med forsiktighet til pasienter med tidligere hjertesykdom. Hjertestatus skal vurderes før behandling innledes og overvåkes klinisk under behandling. Dersom forverring oppstår, skal behandlingen seponeres (se pkt. 4.2). Pasienter med kongestiv hjertesvikt, tidligere myokardinfarkt, og/ eller tidligere eller nåværende hjerterytmeforstyrrelser i anamnesen skal overvåkes nøye. Det anbefales at EKG utføres før og under behandling hos pasienter med tidligere hjerteabnormaliteter. Hjertearrytmier (primært supraventrikulære) vil vanligvis respondere på konvensjonell behandling, men kan kreve at behandlingen må avbrytes. Pancytopeni og benmargsuppresjon er rapportert i litteraturen til å forekomme innen 3 til 7 uker etter administrasjon av ribavirin og et peginterferon sammen med azatioprin. Denne myelotoksisiteten var reversibel innen 4 til 6 uker etter seponering av HCV antiviral behandling inkludert azatioprin, og gjentok seg ikke ved gjeninnføring av hver behandling alene (se pkt. 4.5). 4

Bruk av og peginterferon alfa-2a i kombinasjonsbehandling hos pasienter med kronisk hepatitt C, der tidligere behandling har sviktet, er ikke tilstrekkelig undersøkt hos pasienter som seponerte tidligere behandling på grunn av hematologiske bivirkninger. Leger som vurderer behandling av disse pasientene bør nøye vurdere risikoen opp mot nytten av ny behandling. Akutt overfølsomhet: Hvis en akutt overfølsomhetsreaksjon (f.eks. urtikaria, angioødem, bronkokonstriksjon, anafylaksi) oppstår, må behandlingen med avbrytes umiddelbart og nødvendig medisinsk behandling gis. Forbigående utslett nødvendiggjør ikke at behandlingen avbrytes. Leverfunksjon: Hos pasienter som utvikler hepatisk dekompensasjon under behandling, bør behandlingen med kombinert med andre legemidler seponeres. Hvis ALAT nivåene øker progressivt og i klinisk signifikant grad på tross av dosereduksjon, eller følges av samtidig økning i bilirubin, bør behandlingen avbrytes. Nedsatt nyrefunksjon: Farmakokinetikken for ribavirin er endret hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon pga. reduksjon av tilsynelatende clearance hos disse pasientene. Det anbefales derfor at nyrefunksjonen undersøkes hos alle pasienter før behandling med startes, fortrinnsvis ved å måle pasientens kreatininclearance. En betydelig økning i plasmakonsentrasjonen av ribavirin er observert hos pasienter med serumkreatinin > 2 g/dl eller med kreatininclearance < 50 ml/minutt, og derfor anbefales dosejusteringer av hos disse pasientene (se pkt. 4.2 og 5.2). Hemoglobinkonsentrasjonen må overvåkes nøye under behandlingen og korrigerende tiltak iverksettes om nødvendig (se pkt. 4.2). Transplantasjon: Sikkerhet og effekt av peginterferon alfa-2a- og -behandling hos pasienter med levertransplantasjon eller andre transplantasjoner er ikke utredet. Avstøtning av lever og nyre har blitt rapportert med peginterferon alfa-2a, alene eller i kombinasjon med. HIV-HCV-koinfeksjon: Se de respektive preparatomtalene for antiretrovirale legemidler som skal benyttes sammen med HCV-terapi for informasjon om og behandling av spesifikk toksisitet for hvert enkelt preparat, samt potensiell overlapping av toksisitet med ribivirin og andre legemidler. I studie NR15961 var insidensen av pankreatitt og/eller melkesyreacidose 3 % (12/398) hos pasienter som ble samtidig behandlet med stavudin og interferonterapi med eller uten ribavirin. Kronisk hepatitt C-pasienter koinfisert med HIV, og som derfor behandles med Highly Active Anti- Retroviral Theraphy (HAART), kan ha en økt risiko for alvorlige bivirkninger (f.eks. melkesyreacidose, perifer neuropati, pankreatitt). Koinfiserte pasienter med fremskreden cirrhose som får HAART, kan også ha en økt risiko for hepatisk dekompensasjon og muligens død dersom de behandles med i kombinasjon med interferoner. Følgende variabler ved oppstart av behandlingen kan hos koinfiserte pasienter med cirrhose settes i sammenheng med leverdekompensasjon: økt serum bilirubin, redusert hemoglobin, økt alkalisk fosfatase eller redusert antall blodplater og behandling med didanosin (ddi). Forsiktighet skal derfor utvises når peginterferon alfa-2a og adderes til HAART terapi. (Se pkt. pkt. 4.5). Samtidig bruk av ribavirin og zidovudin anbefales ikke på grunn av økt risiko for anemi (se pkt. 4.5). Under behandling skal koinfiserte pasienter monitoreres nøye med hensyn til tegn og symptomer på leverdekompensasjon (inkl. ascites, encefalopati, blødende varicer, nedsatt syntetisk leverfunksjon, f.eks. Child Pugh verdi på 7 eller høyere). Child Pugh verdien kan påvirkes av faktorer som er relatert til behandlingen (dvs. indirekte hyperbilirubinemi, nedsatt albumin) og kan ikke nødvendigvis tilskrives 5

leverdekompensasjon. Behandling med i kombinasjon med andre legemidler skal avbrytes umiddelbart hos pasienter med leverdekompensasjon. Samtidig administrasjon av og didanosin anbefales ikke på grunn av risiko for mitokondrietoksisitet (se pkt. 4.5). Dessuten bør samtidig administrasjon av og stavudin unngås for å begrense risiko for overlappende mitokondrietoksisitet. Laboratorieprøver: Hematologiske og biokjemiske standardtester (blodstatus og differensialtelling, trombocyttall, elektrolytter, glukose, serumkreatinin, leverfunksjonstester, urinsyre) må utføres på alle pasienter før oppstart av behandlingen. Akseptable utgangsverdier som kan betraktes som retningslinjer før innledning av behandling med : - Hemoglobin 12 g/dl (kvinner), 13 g/dl (menn) Hos pasienter koinfisert med HIV-HCV foreligger kun begrensede effekt- og sikkerhetsdata for personer med CD4-tall lavere enn 200 celler/μl. Det bør derfor utvises forsiktighet ved behandling av pasienter med lave CD4-tall. Laboratorieundersøkelser skal videre utføres i uke 2 og 4 av behandlingen, og deretter periodevis etter klinisk skjønn. For kvinner i fertil alder: Kvinnelige pasienter må ta rutinemessige graviditetstester hver måned under behandlingen og i 4 måneder etter at behandlingen er avsluttet. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter må ta rutinemessige månedlige graviditetstester under behandlingen og i 7 måneder etter avsluttet behandling. Urinsyrenivået kan øke under behandling med pga. hemolyse og derfor må predisponerte pasienter nøye overvåkes for utvikling av gikt. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Det er utført interaksjonsstudier med ribavirin kombinert med peginterferon alfa-2a, interferon alfa-2b og antacida. Ribavirinkonsentrasjonen er uendret enten ribavirin gis alene eller i kombinasjon med interferon alfa-2b eller peginterferon alfa-2a. På grunn av den lange halveringstiden kan muligheten for interaksjoner vedvare inntil to måneder (fem halveringstider for ribavirin) etter avsluttet behandling. Resultater fra in vitro studier ved bruk av levermikrosompreparater fra både menneske og rotte tydet ikke på noen cytokrom-p450-enzymmediert metabolisme av ribavirin. Ribavirin inhiberer ikke cytokrom P450-enzymer. Fra toksisitetsstudier finnes det ingen tegn på at ribavirin induserer leverenzymer. Den potensielle risikoen for P450-enzymbaserte interaksjoner er derfor minimal. Antacida: Biotilgjengeligheten av ribavirin 600 mg ble redusert ved samtidig administrering av et antacidum inneholdende magnesium, aluminium og simetikon. AUCtf avtok med 14 %. Det er mulig den reduserte biotilgjengeligheten i denne studien var forårsaket av en forsinket passasje av ribavirin eller endret ph. Denne interaksjonen regnes ikke som klinisk relevant. Nukleosidanaloger: Ribavirin ble vist å hemme fosforyleringen av zidovudin og stavudin in vitro. Den kliniske betydningen av disse funnene er ukjent. Disse in vitro funnene åpner imidlertid muligheten for at 6

samtidig bruk av med enten zidovudin eller stavudin kan føre til økt mengde HIV-virus i plasma. Det anbefales derfor at nivåer av HIV-RNA i plasma overvåkes nøye hos pasienter som behandles med samtidig med et av disse midlene. Hvis HIV-RNA nivåene øker bør bruken av sammen med revers-transkriptasehemmere revurderes. Didanosin (ddi): Samtidig administrering av ribavirin og didanosin anbefales ikke. Eksponering for didanosin eller dens aktive metabolitt (dideoksyadenosin 5 -trifosfat) øker in vitro når didanosin administreres samtidig med ribavirin. Tilfeller av fatal leversvikt, samt perifer neuropati, pankreatitt, og symptomatisk hyperlaktatemi/ laktisk acidose har vært rapportert ved bruk av ribavirin. Azatioprin: Ribavirin, ved dens hemmende effekt på inosinmonofosfatdehydrogenase, kan interferere med azatioprin metabolismen, og muligens gi akkumulasjon av 6-metyltioinosinmonofosfat (6-MTIMP), som har vært assosiert med myelotoksisitet hos pasienter behandlet med azatioprin. Bruk av og peginterferon alfa-2a samtidig med azatioprin bør unngås. I enkelte tilfeller, der nytten ved samtidig behandling med og azatioprin oppveier en mulig risiko, anbefales nøye hematologisk monitorering ved samtidig bruk av azatioprin for å identifisere tegn på myelotoksisitet, og behandlingen med disse legemidlene skal da avsluttes (se pkt. 4.4). HIV-HCV-koinfiserte pasienter Det ble ikke observert åpenbare legemiddelinteraksjoner hos 47 HIV-HCV-koinfiserte pasienter som fullførte en 12 ukers farmakokinetisk sub-studie for å undersøke ribavirins effekt på intracellulær fosforylering av noen nukleosid-reverstranskriptasehemmere (lamivudin og zidovudin eller stavudin). Imidlertid var konfidensintervallene ganske vide på grunn av stor variasjon. Plasmaeksponeringen av ribavirin syntes ikke å være påvirket av samtidig administrering av nukleosid-reverstranskriptasehemmere (NRTIs). Forverring av anemi på grunn av ribavirin er rapportert når zidovudin er en del av regimet brukt for å behandle HIV, selv om det gjenstår å klarlegge den nøyaktige mekanismen. Samtidig bruk av ribavirin og zidovudin anbefales ikke på grunn av økt risiko for anemi (se pkt. 4.4). Det bør overveies å erstatte zidovudin i et antiretroviralt kombinasjonsregime dersom dette allerede er etablert. Dette er særlig viktig hos pasienter med kjent zidovudin-indusert anemi i anamnesen. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Prekliniske data: Signifikant teratogent og/eller embryocidalt potensiale er vist for ribavirin i alle dyrearter hvor adekvate studier er gjennomført, i doser betydelig lavere enn den anbefalte humane dosen. Misdannelser av skallen, gane, øyne, kjeve, ekstremiteter, skjelett og mage-tarmkanalen ble observert. Forekomsten og alvorlighetsgraden av teratogene effekter økte ved opptrapping av ribavirindosen. Overlevelsesgrad for foster og avkom ble redusert. Kvinnelige pasienter: må ikke brukes av gravide kvinner (se pkt. 4.3 og 4.4). Ekstrem forsiktighet må utvises for å unngå graviditet hos kvinnelige pasienter. Behandling med må ikke initieres før det foreligger en negativ graviditetstest umiddelbart før behandlingsstart. Enhver prevensjonsmetode kan være usikker. Det er derfor særdeles viktig at kvinner i fertil alder bruker et sikkert prevensjonsmiddel under behandlingen og i 4 måneder etter at behandlingen er avsluttet. Det må tas rutinemessige månedlige graviditetstester i denne perioden. Dersom graviditet oppstår under behandlingen eller innen 4 måneder etter avsluttet terapi, skal pasienten opplyses om ribavirins betydelige teratogene risiko for fosteret. Mannlige pasienter og deres kvinnelige partnere: Ekstrem forsiktighet må utvises for å unngå graviditet hos partnere av menn som bruker. Ribavirin akkumuleres intracellulært og elimineres veldig langsomt fra kroppen. I dyrestudier førte ribavirin til sædforandringer ved doser lavere enn den kliniske 7

dosen. Det er uvisst om ribavirin i spermier kan utøve kjent teratogen effekt ved befruktning av egget. Mannlige pasienter eller deres kvinnelige partnere i fertil alder skal derfor rådes til å bruke et sikkert prevensjonsmiddel under behandling med og i 7 måneder etter at behandlingen er avsluttet. En graviditetstest må tas før behandlingen startes. Menn med gravide partnere må instrueres til å bruke kondom for å minimalisere overføring av ribavirin til partneren. Amming: Det er ikke kjent hvorvidt ribavirin skilles ut i morsmelk. På grunn av potensiale for bivirkninger hos barn som ammes, må amming avsluttes før behandlingen settes i gang. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Imidlertid kan kombinasjonen av peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a eller andre legemidler brukt i kombinasjon med ha en effekt. Det henvises til preparatomtalen for de legemidlene som brukes i kombinasjon med for ytterligere informasjon. 4.8 Bivirkninger Den vanligste bivirkningen for ribavirin er hemolytisk anemi som oppstår i løpet av de første behandlingsukene. Hemolytisk anemi forbundet med ribavirinbehandling kan medføre svekket hjertefunksjon og/eller forverring av eksisterende hjertesykdom. En økning av urinsyre og indirekte bilirubin verdier forbundet med hemolyse er også observert hos noen pasienter (se nedenfor og pkt. 4.4). Bivirkningene listet i dette avsnittet er rapportert i kliniske studier og/eller som bivirkninger fra spontanrapporter primært når ble brukt i kombinasjon med interferon alfa-2a eller peginterferon alfa-2a. Rapporterte bivirkninger hos pasienter som får i kombinasjon med interferon alfa-2a er hovedsakelig de samme som ved i kombinasjon med peginterferon alfa-2a. Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkningene presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Det henvises også til preparatomtalen for de legemidlene som brukes i kombinasjon med for ytterligere bivirkninger rapportert med disse legemidlene. Kronisk hepatitt C De hyppigst rapporterte bivirkninger for i kombinasjon med peginterferon alfa-2a 180 De hyppigst rapporterte bivirkninger for i kombinasjon med peginterferon alfa-2a var vanligvis milde til moderate i alvorlighetsgrad. De fleste kunne håndteres uten seponering av behandlingen. Kronisk hepatitt C hos tidligere non-responder-pasienter Totalt sett var sikkerhetsprofilen for i kombinasjon med peginterferon alfa-2a hos tidligere nonresponder-pasienter tilsvarende som hos tidligere ubehandlede pasienter. I en klinisk studie med pasienter som ikke hadde respondert på tidligere behandling med pegylert interferon alfa-2b/ribavirin, og som eksponerte pasientene for behandling i enten 48 eller 72 uker, var frekvensen av seponering på grunn av bivirkninger eller unormale laboratorieverdier fra peginterferon alfa-2a-behandling og behandling henholdsvis 6 % og 7 % i 48-ukers armene og henholdsvis 12 % og 13 % i 72-ukers armene. Tilsvarende, for pasienter med cirrhose eller med forstadier til cirrhose, var frekvensen av seponering fra 8

peginterferon alfa-2a-behandlingen og -behandlingen høyere i armene med 72-ukers behandling (13 % og 15 %) enn i 48-ukers armene (6 % og 6 %). Pasientene som seponerte tidligere behandling med pegylert interferon alfa-2b/ribavirin på grunn av hematologisk toksisitet var ekskludert fra å delta i denne studien. I en annen klinisk studie, ble non-responder-pasienter med fremskreden fibrose eller cirrhose (Ishak score 3 til 6) og blodplatetall ved studiestart så lavt som 50.000/mm 3, behandlet i 48 uker. Unormale hematologiske laboratorieverdier observert i løpet av de første 20 ukene av studien inkluderte anemi (26 % av pasientene fikk hemoglobinverdi < 10 g/dl), nøytropeni (30 % fikk ANC < 750/mm 3 ) og trombocytopeni (13 % fikk blodplatetall < 50.000/mm 3 ) (se pkt. 4.4). Kronisk hepatitt C og humant immunsvikt-virus-koinfeksjon Hos HIV-HCV-koinfiserte pasienter var den kliniske bivirkningsprofilen rapportert for peginterferon alfa- 2a, alene eller i kombinasjon med ribavirin, svært lik den som ble observert hos HCV-monoinfiserte pasienter. For HIV-HCV-pasienter som får og peginterferon alfa-2a-kombinasjonsbehandling har andre bivirkninger blitt rapportert hos 1% til 2% av pasientene: hyperlaktacidemi/laktisk acidose, influensa, pneumoni, affektiv labilitet, apati, smerter i svelg og strupe, keilitt, ervervet lipodystrofi og kromaturi. Peginterferon alfa-2a-behandling ble assosiert med en reduksjon av absolutt CD4+-celletall i løpet av de 4 første behandlingsukene uten reduksjon i CD4+-celleprosent. Reduksjonen i CD4+-celletall var reversibel ved dosereduksjon eller seponering av behandlingen. Bruk av peginterferon alfa-2a hadde ingen observerbar negativ effekt på kontroll av HIV-viremi under behandlingen eller i oppfølgingsfasen. Kun begrensede sikkerhetsdata er tilgjengelig hos koinfiserte pasienter med CD4+-celletall < 200/μl. (Se preparatomtalen for peginterferon alfa-2a). Tabell 4 viser bivirkningene som er rapportert hos pasienter som har fått primært i kombinasjon med peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a. Tabell 4. Bivirkninger rapportert ved primært i kombinasjon med peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a hos HCV-pasienter. Organklassesystem Svært vanlige 1/10 Vanlige 1/100 til < 1/10 Mindre vanlige 1/1000 til Sjeldne 1/10 000 Svært sjeldne <1/10 000 Frekvens ikke kjent* Infeksiøse og parasittære sykdommer Sykdommer i blod og lymfatiske organer Forstyrrelser i immunsystemet Endokrine sykdommer Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Anemi, nøytropeni Anoreksi Øvre luftveisinfeksjon, bronkitt, oral candidasis, herpes simplex Trombocytopeni, lymfadenopati Hypotyreoidisme, hypertyreoidisme < 1/100 Nedre luftveisinfeksjon, lungebetennelse, urinveisinfeksjon, hudinfeksjon Sarkoidose, tyreoiditt Diabetes Dehydrering til < 1/1000 Endokarditt, betennelse i ytre øregang Pancytopeni Anafylakse, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt Aplastisk anemi Idiopatisk eller trombotisk trombocytopenisk purpura Erytroaplasi Avstøtning av lever og nyre, Vogt- Koyanagi- Harada syndrom 9

Organklassesystem Psykiatriske lidelser Nevrologiske sykdommer Øyesykdommer Sykdommer i øre og labyrint Hjertesykdommer Karsykdommer Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointestinale sykdommer Sykdommer i lever og galleveier Svært vanlige 1/10 Depresjon, insomnia Hodepine, svimmelhet, svekket konsentrasjon Dyspné, hoste Diaré, kvalme, mavesmerter Vanlige 1/100 til < 1/10 Humørforandring, emosjonelle forstyrrelser, angst, aggresjon, nervøsitet, nedsatt libido Hukommelsesproblemer, besvimelse, svakhet, migrene, hypoestesi, hyperestesi, parestesi, skjelvinger, smaksforstyrrelse, mareritt, søvnvansker Tåkesyn, øyesmerter, øyeinflammasjon, xeroftalmi Vertigo, øreverk, tinnitus Takykardi, palpitasjoner, perifere ødemer Flushing, hypotensjon Anstrengelsesdyspné, epistaksis, nasofaryngitt, sinusobstruksjon, neseobstruksjon, rhinitt, sår hals Oppkast, dyspepsi, dysfagi, sår i munnen, tannkjøttsblødninger, glossitt, stomatitt, flatulens, forstoppelse, munntørrhet Mindre vanlige 1/1000 til < 1/100 Selvmordstanker, hallusinasjoner, sinne Perifer neuropati Blødninger i retina Hørselstap Hypertensjon Bronko- Konstriksjon Gastrointestinal blødning, keilitt, gingivitt Leverdysfunksjon Sjeldne 1/10 000 til < 1/1000 Suicid, psykotiske lidelser Koma, kramper, ansiktslamm elser Optisk neuropati, papillødem, karsykdommer i retina, retinopati, sår på cornea Serøs netthinneløsning Myokardinfarkt, kongestiv hjertesvikt, angina, supraventrikulær takykardi, atrieflimmer, perikarditt Hjerneblødning, vaskulitt Interstitiell pneumoni med fatalt utfall, lungeemboli Magesår, pankreatitt Leversvikt, kolangitt, fettlever Svært sjeldne <1/10 000 Cerebral iskemi Synstap Frekvens ikke kjent* Mani, bipolare lidelser, drapstanker Iskemisk kolitt, ulcerøs kolitt, tungepigmenterin g 10

Organklassesystem Hud- og underhudssykdommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier Svært vanlige 1/10 Alopeci, dermatitt, pruritus, tørr hud Myalgi, artralgi Pyreksi, rigor, smerte, asteni, utmattelse, irritabilitet Undersøkelser Skader, forgiftninger og komplikasjoner ved medisinske prosedyrer *Identifisert etter markedsføring Vanlige 1/100 til < 1/10 Utslett, økt svette, psoriasis, urtikaria, eksem, hudsykdom, fotosensitivitetsreaksjoner, nattsvette Ryggsmerter, artritt, muskelsvakhet, bensmerter, nakkesmerter, muskel- og skjelettsmerter, muskelkramper Impotens Brystsmerter, influensalignende symptomer, uvelhet, letargi, hetetokter, tørste Redusert vekt Mindre vanlige 1/1000 til < 1/100 Sjeldne 1/10 000 til < 1/1000 Myositt Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Overdosering Svært sjeldne <1/10 000 Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens- Johnsons syndrom, angioødem, erythema multiforme Frekvens ikke kjent* Rabdomyolyse Nyresvikt, nefrotisk syndrom Laboratorieverdier: I kliniske studier med i kombinasjon med peginterferon alfa-2a eller interferon alfa-2a, ble de fleste tilfellene av unormale laboratorieverdier korrigert ved hjelp av dosejusteringer (se pkt. 4.2). Opptil 2 % av pasientene på kombinasjonsbehandling med peginterferon alfa-2a og fikk økte ALAT-verdier som medførte dosejustering eller seponering av behandlingen. Hemolyse er den dosebegrensende faktor for toksisitet ved ribavirinterapi. En reduksjon av hemoglobinnivået til < 10 g/dl ble observert i kliniske studier hos opptil 15 % av pasientene behandlet i 48 uker med 1000/1200 mg i kombinasjon med peginterferon alfa-2a og opp til 19 % av pasientene behandlet med i kombinasjon med interferon alfa-2a. Når 800 mg ble kombinert med peginterferon alfa-2a i 24 uker, hadde 3 % av pasientene en reduksjon i hemoglobinnivået til < 10 g/dl. I de fleste tilfellene oppstod reduksjonen av hemoglobin tidlig i behandlingsperioden, og stabiliserte seg samtidig med en kompensatorisk økning i antall retikulocytter. De fleste tilfellene av anemi, leukopeni og trombocytopeni var milde (WHO grad 1). WHO grad 2- endringer ble rapportert for laboratorieverdiene for hemoglobin (hos 4 % av pasientene), leukocytter (24 % av pasientene) og trombocytter (2 % av pasientene). Moderat (absolutt nøytrofiltall (ANC): 0,749-0,5 x 109/L) og alvorlig (ANC: < 0,5 x 109/L) nøytropeni ble observert hos 24 % (216/887) og 5 % (41/887) av 11

pasientene som fikk 48 ukers behandling med 1000/1200 mg i kombinasjon med peginterferon alfa-2a. Forhøyning av urinsyre og indirekte bilirubinnivåer assosiert med hemolyse ble observert hos noen pasienter behandlet med i kombinasjon med interferon alfa-2a eller peginterferon alfa-2a, og verdiene gikk tilbake til utgangsnivå innen fire uker etter avsluttet behandling. I sjeldne tilfeller (2/755) ble dette forbundet med kliniske manifestasjoner (akutt urinsyregikt). Laboratorieverdier for HIV-HCV-koinifiserte pasienter Hematologisk toksisitet som nøytropeni, trombocytopeni og anemi forekom oftere hos HIV-HCVpasienter; men de fleste tilfellene kunne håndteres ved dose-modifikasjoner og bruk av vekstfaktorer, og førte kun sjelden til for tidlig avbrytelse av behandlingen. Reduksjon i ANC-nivå til under 500 celler/mm 3 ble observert hos 13 % og 11 % av pasientene som fikk hhv. peginterferon alfa-2a-monoterapi eller kombinasjonsterapi. Reduksjon i blodplatetall til under 50 000/mm 3 ble observert hos 10 % og 8 % av pasientene som fikk hhv. peginterferon alfa-2a-monoterapi eller kombinasjonsterapi. Anemi (hemoglobin < 10 g/dl) ble rapportert hos 7 % og 14 % av pasientene behandlet med hhv. peginterferon alfa-2amonoterapi eller kombinasjonsterapi. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: www.legemiddelverket.no/meldeskjema. Field Cod 4.9 Overdosering Det er ikke rapportert tilfeller med overdosering av fra de kliniske studiene. Hypokalsemi og hypomagnesemi er observert hos personer som har fått doser høyere enn fire ganger den maksimale anbefalte dosen. I mange av disse tilfellene ble ribavirin administrert intravenøst. På grunn av det store distribusjonsvolumet for ribavirin, blir betydelige mengder ribavirin ikke effektivt fjernet ved hemodialyse. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Nukleosider og nukleotider, eksl. reverstranskriptasehemmere, ATC-kode: J05A B04. Virkningsmekanisme: Ribavirin er en syntetisk nukleosidanalog som har vist aktivitet in vitro mot visse RNA- og DNA-virus. Mekanismen for hvordan ribavirin utøver sin effekt mot HCV er ukjent. HCV-RNA-nivåene avtar bifasisk hos responderende pasienter med hepatitt C behandlet med 180 mikrogram peginterferon alfa-2a. Første nedgangsfase forekommer 24-36 timer etter første dose peginterferon alfa-2a og etterfølges av andre nedgangsfase som fortsetter de neste 4 til 16 ukene hos pasienter som oppnår vedvarende respons. hadde ingen signifikant effekt på den initiale viruskinetikken i løpet av de første 4 til 6 ukene hos pasienter behandlet med kombinasjon av og pegylert interferon alfa-2a eller interferon alfa. Orale formuleringer av ribavirin monoterapi har blitt undersøkt som terapi ved kronisk hepatitt C i flere kliniske studier. Resultatet av disse undersøkelsene viste at ribavirinmonoterapi ikke hadde noen effekt på 12

eliminasjonen av hepatittvirus (HCV-RNA) eller på forbedring av leverhistologi etter 6 til 12 måneders behandling eller ved 6 måneders oppfølging. Klinisk effekt og sikkerhet i kombinasjon med direktevirkende virushemmende legemidler (DAA) Det henvises til preparatomtalen for tilsvarende direktevirkende virushemmende legemiddel for en fullstendig beskrivelse av de kliniske data med slik kombinasjon. Kun beskrivelsen av bruken av med (peg)interferon er spesifisert i denne preparatomtalen. i kombinasjon med peginterferon alfa-2a Forutsigbarhet av respons Det henvises til preparatomtalen for peginterferon alfa-2a. Studieresultater hos pasienter som ikke tidligere er behandlet Effekt og sikkerhet for i kombinasjon med peginterferon alfa-2a er dokumentert i to pivotale studier (NV15801 + NV15942), hvor totalt 2405 pasienter ble inkludert. Studiepopulasjonen omfattet tidligere interferonnaive (ubehandlede) pasienter med CHC bekreftet av detekterbare serumnivåer av HCV-RNA, førhøyede ALAT-verdier, og en leverbiopsi forenlig med kronisk hepatitt C-infeksjon. Kun HIV-HCV-koinfiserte pasienter ble inkludert i studie NR15961 (se tabell 13). Disse pasientene hadde stabil HIV sykdom og gjennomsnittlig CD4 T-celletall var ca. 500 celler/μl. Studie NV15801 (1121 behandlede pasienter) sammenlignet effekten av 48 ukers behandling med peginterferon alfa-2a ( pr. uke) og (1000/1200 mg daglig), med enten peginterferon alfa-2a-monoterapi eller kombinasjonsterapi med interferon alfa-2b og ribavirin. Kombinasjonen av peginterferon alfa-2a og var signifikant mer effektiv enn både kombinasjonen av interferon alfa-2b og ribavirin og peginterferon alfa-2a-monoterapi. Studie NV15942 (1284 pasienter behandlet) sammenlignet effekten etter to forskjellige behandlingslengder (24 uker og 48 uker) og to forskjellige doseringer med (800 mg eller 1000/1200 mg). For informasjon om HCV-monoinfiserte pasienter og HIV-HCV-koinfiserte pasienter, behandlingsregimer, behandlingslengde og studieresultat se hhv. tabell 5, 6, 7 og 13. Virologisk respons ble definert som udetekterbar HCV-RNA målt med COBAS AMPLICOR HCV-test, versjon 2 (deteksjonsgrense 100 kopier/ml ekvivalent med 50 internasjonale enheter/ml) og vedvarende respons som én negativ prøve ca. 6 mnd etter avsluttet terapi. Tabell 5. Virologisk respons i hele pasientpopulasjonen (inkl. pasienter med og uten cirrhose) Studie NV15942 Studie NV15801 1000/1200 mg peginterferon alfa-2a 1000/1200 mg peginterferon alfa-2a Ribavirin 1000/1200 mg Interferon alfa-2b 3 mill IE (N=436) 13 (N=453) (N=444)

48 uker 48 uker 48 uker Respons ved avslutning av behandling 68 % 69 % 52 % Vedvarende virologisk respons 63 % 54 %* 45 %* *95 % CI for forskjell: 3 % til 16 % p-verdi (stratifisert Cochran-Mantel-Haenszeltest) = 0,003 Virologisk respons for HCV-monoinfiserte pasienter behandlet med og peginterferon alfa-2akombinasjonsterapi i henhold til genotype og virustall før behandling og i henhold til genotype, virustall før behandling og rask virologisk respons ved uke 4 er oppsummert i hhv. tabell 6 og tabell 7. Resultatene fra studie NV15942 gir rasjonale for å anbefale behandlingsregime i henhold til genotype, virustall før behandling og virologisk respons ved uke 4 (se tabell 1, 6 og 7). Forskjellen mellom behandlingsregimene var generelt ikke influert av fravær/ tilstedeværelse av cirrhose. Anbefalt behandling for genotype 1, 2 og 3 er derfor uavhengig av denne faktoren ved oppstart av behandling. Tabell 6. Vedvarende virologisk respons i henhold til genotype og virustall før behandling etter kombinasjonsbehandling med og peginterferon alfa-2a. 800 milligram peginterferon alfa-2a Studie NV15942 1000/1200 milligram peginterferon alfa-2a 800 milligram peginterferon alfa-2a 1000/1200 milligram peginterferon alfa-2a Studie NV15801 1000/1200 milligram peginterferon alfa-2a Ribavirin 1000/1200 milligram Interferon alfa-2b 3 MIE Genotype 1 Lavt virustall 24 uker 29 % (29/101) 41 % (21/51) 24 uker 42 % (49/118) 52 % (37/71) 48 uker 41 % (102/250)* 55 % (33/60) 48 uker 52 % (142/271)* 65 % (55/85) 48 uker 45 % (134/298) 53 % (61/115) 48 uker 36 % (103/285) 44 % (41/94) Høyt virustall Genotype 2/3 16 % (8/50) 84 % (81/96) 26 % (12/47) 81 % (117/144) 36 % (69/190) 79 % (78/99) 47 % (87/186) 80 % (123/153) 40 % (73/182) 71 % (100/140) 33 % (62/189) 61 % (88/145) Lavt virustall 85 % (29/34) 83 % (39/47) 88 % (29/33) 77 % (37/48) 76 % (28/37) 65 % (34/52) Høyt virustall 84 % (52/62) 80 % (78/97) 74 % (49/66) 82 % (86/105) 70 % (72/103) 58 % (54/93) Genotype 4 0 % (0/5) 67 % (8/12) 63 % (5/8) 82 % (9/11) 77 % (10/13) 45 % (5/11) Lavt virustall = 800 000 IE/ml, høyt virustall = > 800 000 IE/ml 14

* 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a i 48 uker versus 800 mg + peginterferon alfa-2a i 48 uker: Odds Ratio (95 % CI) = 1,52 (1,07 til 2,17) p-verdi (stratifisert Cochran-Mantel- Haenszeltest)=0,020. 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a i 48 uker versus 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a i 24 uker: Odds Ratio (95 % CI) = 2,12 (1,30 til 3,46) p-verdi (stratifisert Cochran-Mantel-Haenszeltest)=0,002. Mulighetene for å vurdere forkortet behandlingslengde til 24 uker for genotype 1 og 4-pasienter ble undersøkt basert på en vedvarende rask virologisk respons observert hos pasienter med rask virologisk respons ved uke 4 i studiene NV15942 og ML17131 (se tabell 7). Tabell 7. Vedvarende virologisk respons basert på rask virologis respons ved uke 4 for genotype 1 og 4 etter kombinasjonsbehandling med og peginterferon alfa-2a hos HCVpasienter. Studie NV15942 1000/1200 mg peginterferon alfa-2a 1000/1200 mg peginterferon alfa-2a Studie ML17131 1000/1200 mg peginterferon alfa-2a 24 uker 48 uker 24 uker Genotype 1 RVR 90 % (28/31) 92 % (47/51) 77 % (59/77) Lavt virustall 93 % (25/27) 96 % (26/27) 80 % (52/65) Høyt virustall 75 % (3/4) 88 % (21/24) 58 % (7/12) Genotype 1 non-rvr 24 % (21/87) 43 % (95/220) - Lavt virustall 27 % (12/44) 50 % (31/62) - Høyt virustall 21 % (9/43) 41 % (64/158) - Genotype 4 RVR (5/6) (5/5) 92 % (22/24) Genotype 4 non-rvr (3/6) (4/6) - Lavt virustall = 800 000 IE/ml, høyt virustall = > 800 000 IE/ml RVR = rask virologisk respons (HCV-RNA udetekterbar) ved uke 4 og HCV udetekterbar ved uke 24 Begrensede data indikerte at forkortning av behandlingslengde til 24 uker kan være assosiert med en høyere risiko for tilbakefall (se tabell 8). Tabell 8. Tilbakefall av virologisk respons ved slutten av behandlingslengden for populasjonen med rask virologisk respons. Studie NV15942 Studie NV15801 1000/1200 mg peginterferon alfa-2a 1000/1200 mg peginterferon alfa-2a 1000/1200 mg peginterferon alfa-2a Genotype 1 RVR 24 uker 6,7 % (2/30) 48 uker 4,3 % (2/47) 48 uker 0 % (0/24) Lavt virustall 3,8 % (1/26) 0 % (0/25) 0 % (0/17) Høyt virustall 25 % (1/4) 9,1 % (2/22) 0 % (0/7) Genotype 4 RVR (0/5) (0/5) 0 % (0/4) 15

Muligheten for forkortet behandlingsvarighet til 16 uker for pasienter med genotype 2 eller 3 ble undersøkt basert på vedvarende virologisk respons hos pasienter med rask virologisk respons ved uke 4 i studie NV17317 (se tabell 9). I studie NV17317 med pasienter infisert med viral genotype 2 eller 3 fikk alle pasientene peginterferon alfa-2a subkutant en gang ukentlig og en dose á 800 mg, og de ble randomisert til enten 16 eller 24 ukers behandling. Generelt sett resulterte behandling i 16 uker i lavere vedvarende virologisk respons (65 %) enn behandling i 24 uker (76 %) (p< 0,0001). Vedvarende virologisk respons oppnådd med 16 ukers behandling og med 24 ukers behandling, ble også undersøkt i en retrospektiv subgruppe-analyse med pasienter som var HCV RNA negative i uke 4 og hadde LVL ved behandlingsstart (se tabell 9). Tabell 9. Vedvarende virologisk respons totalt og basert på rask virologisk respons ved uke 4 for genotype 2 eller 3 etter kombinasjonsbehandling med og peginterferon alfa-2a hos HCV pasienter. Studie NV17317 800 mg peginterferon alfa-2a 800 mg peginterferon alfa-2a Behandlingsforskjell 95 % KI p-verdi 16 uker 24 uker Genotype 2 eller 3 65 % (443/679) 76 % (478/630) -10,6 % [-15,5 % ;0,06 %] P<0,0001 Genotype 2 eller 3 RVR Lavt virustall Høyt virustall 82 % (378/461) 89 % (147/166) 78 % (231/295) 90 % (370/410) 94 % (141/150) 88 % (229/260) -8,2 % [-12,8 % ; -3,7 %] -5,4 % [-12 % ; 0,9 %] -9,7 % [-15,9 % ;-3,6 %] P=0,0006 P=0,11 P=0,002 Lavt virustall = 800.000 IE/ml ved behandlingsstart. Høyt virustall = > 800.000 IE/ml ved behandlingsstart. RVR = rask virologisk repsons (rapid viral response) (udetekterbar HCV RNA) ved uke 4. Det er enda ikke avklart om en høyere dose (f.eks. 1000/1200 mg/dag basert på kroppsvekt) resulterer i høyere vedvarende virologisk responsrate enn 800 mg/dag, når behandlingen er forkortet til 16 uker. Dataene indikerte at forkortet behandlingslengde til 16 uker er forbundet med en høyere risiko for tilbakefall (se tabell 10). 16

Tabell 10. Tilbakefall av virologisk respons etter avsluttet behandling for pasienter med genotype 2 eller 3 og som har rask virologisk respons. Studie NV17317 800 mg peginterferon alfa-2a 800 mg peginterferon alfa-2a Behandlingsforskjell 95 % KI p-verdi Genotype 2 eller 3 RVR Lavt virustall Høyt virustall 16 uker 15 % (67/439) 6 % (10/155) 20 % (57/284) 24 uker 6 % (23/386) 1 % (2/141) 9 % (21/245) 9,3 % [5,2 % ; 13,6 %] 5 % [0,6 % ; 10,3 %] 11,5 % [5,6 % ; 17,4 %] P<0,0001 P=0,04 P=0,0002 Tidligere non-responder-pasienter ved behandling av kronisk hepatitt C I studie MV17150, ble pasienter som var non-respondere ved tidligere behandling med pegylert interferon alfa-2b pluss ribavirin randomisert til fire ulike behandlinger: peginterferon alfa-2a 360 mikrog/uke i 12 uker, etterfulgt av 180 mikrog/uke i ytterligere 60 uker peginterferon alfa-2a 360 mikrog/uke i 12 uker, etterfulgt av 180 mikrog/uke i ytterligere 36 uker peginterferon alfa-2a 180 mikrog/uke i 72 uker peginterferon alfa-2a 180 mikrog/uke i 48 uker Alle pasientene fikk (1000 eller 1200 mg/dag) i kombinasjon med peginterferon alfa-2a. Alle behandlingsarmene hadde 24-ukers behandlingsfri oppfølging. Flere regresjons- og samlede gruppeanalyser som evaluerte påvirkningen av behandlingsvarighet og bruk av induksjonsdose, identifiserte klart behandlingsvarighet i 72 uker som viktigste faktor for å oppnå vedvarende virologisk respons. Ulikheter i vedvarende virologisk respons, basert på behandlingsvarighet, demografi og beste respons på tidligere behandling, er vist i tabell 11. 17

Tabell 11. Uke 12 virologisk respons (VR) og vedvarende virologisk respons (SVR- SustainedVirologicalResponse) hos pasienter med virologisk respons ved uke 12 etter kombinasjonsbehandling med og peginterferon alfa-2a hos nonrespondere ved behandling med peginterferon alfa-2b pluss ribavirin Generelt Lavt virustall Høyt virustall Genotype 1/4 Lavt virustall Høyt virustall Genotype 2/3 Lavt virustall Høyt virustall Cirrhosestatus Cirrhose Ikke-cirrhose Beste respons ved tidligere behandling 2log10 nedgang i HCV RNA <2log10 nedgang i HCV RNA Mangler beste tidligere respons 1000/1200 mg peginterferon alfa-2a 360/180 eller 72 eller 48 uker (N = 942) Pasienter med VR i uke 12 a (N = 876) 18 % (157/876) 35 % (56/159) 14 % (97/686) 17 % (140/846) 35 % (54/154) 13 % (84/663) 58 % (15/26) (2/5) (11/19) 8 % (19/239) 22 % (137/633) 28 % (34/121) 12 % (39/323) 19 % (84/432) 1000/1200 mg peginterferon alfa-2a 360/180 eller 72 uker (N = 473) SVR hos pasienter med VR i uke 12 b (N = 100) 57 % (57/100) 63 % (22/35) 54 % (34/63) 55 % (52/94) 63 % (22/35) 52 % (30/58) (4/5) (3/4) (6/13) 59 % (51/87) 68 % (15/22) 64 % (16/25) 49 % (26/53) 1000/1200 mg peginterferon alfa-2a 360/180 eller 48 uker (N = 469) SVR hos pasienter med VR i uke 12 b (N = 57) 35 % (20/57) 38 % (8/21) 32 % (11/34) 35 % (16/46) 37 % (7/19) 35 % (9/26) (3/10) (1/2) (1/7) (3/6) 34 % (17/50) (6/12) (5/14) 29 % (9/31) Høyt virustall= > 800.000 IE/ml. Lavt virustall= 800.000 IE/ml. a Pasienter som oppnådde virussuppresjon (udetekterbar HCV RNA, <50 II/ml) ved uke 12 ble vurdert å ha en virologisk respons ved uke 12. Pasienter som manglet HCV RNA resultater ved uke 12 har blitt ekskludert fra analysene. b Pasienter som oppnådde virussuppresjon ved uke 12, men manglet HCV RNA resultater i slutten av oppfølgingsperioden, ble vurdert å være non-respondere I HALT-C studien ble pasienter med kronisk hepatitt C og fremskreden fibrose eller cirrhose, som var non-respondere ved tidligere behandling med interferon alfa eller pegylert interferon alfa i monoterapi eller i kombinasjonsbehandling med ribavirin, behandlet med peginterferon alfa-2a 180 mikrog/uke og 1000/1200 mg daglig. Pasienter med udetekterbar HCV RNA etter 20 ukers behandling, fortsatte kombinasjonsbehandlingen med peginterferon alfa-2a og i totalt 48 uker, og ble deretter fulgt opp i 24 uker etter avsluttet behandling. Sannsynligheten for vedvarende virologisk respons varierte, avhengig av tidligere behandlingsregime (se tabell 12). 18

Tabell 12. Vedvarende virologisk respons i HALT-C studien ved tidligere behandlingsregimer hos non-responderpopulasjon Tidligere behandling 1000/1200 mg peginterferon alfa-2a 48 uker Interferon 27 % (70/255) Pegylert interferon 34 % (13/38) Interferon pluss ribavirin 13 % (90/692) Pegylert interferon pluss ribavirin 11 % (7/61) HCV-pasienter med normal ALAT I studie NR16071 ble HCV-pasienter med normale ALAT-verdier randomisert til å motta peginterferon alfa-2a /uke med en dose på 800 mg/dag i enten 24 uker eller 48 uker, etterfulgt av en 24 ukers behandlingsfri oppfølgingsperiode eller til en ubehandlet kontrollgruppe i 72 uker. Rapportert vedvarende virologisk respons (SVR) i behandlingsgruppene i denne studien tilsvarer resultatene fra de sammenlignbare behandlingsgruppene i studie NV15942. Barn og ungdom I den utprøversponsede CHIPS studien (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study), ble 65 barn og ungdom (6-18 år) med kronisk HCV-infeksjon behandlet med peginterferon alfa-2a 100 mikrogram/m 2 subkutant en gang ukentlig og 15 mg/kg/dag i 24 uker (genotype 2 og 3) eller i 48 uker (alle andre genotyper). Preliminære og begrensede sikkerhetsdata viser ingen tydelige avvik fra den kjente sikkerhetsprofilen for denne kombinasjonen hos voksne med kronisk HCV-infeksjon, men viktigst, potensiell vekstpåvirkning er ikke rapportert. Effektresultater var tilsvarende som hos voksne. HIV-HCV-koinfiserte pasienter Den virologiske responsen hos pasienter behandlet med og peginterferon alfa-2akombinasjonsbehandling i henhold til genotype og virustall før behandling for HIV-HCV-koinfiserte pasienter er oppsummert under i tabell 13. Tabell 13. Vedvarende virologisk respons i henhold til genotype og virustall før behandling etter kombinasjonsterapi med og peginterferon alfa-2a hos HIV-HCVkoinfiserte pasienter Studie NR15961 Interferon alfa-2a 3 MIE 800 mg 48 uker Peginterferon alfa-2a placebo 48 uker Peginterferon alfa-2a 800 mg 48 uker Alle pasienter 12 % (33/285)* 20 % (58/286)* 40 % (116/289)* Genotype 1 Lavt virustall Høyt virustall 7 % (12/171) 19 % (8/42) 3 % (4/129) 14 % (24/175) 38 % (17/45) 5 % (7/130) 29 % (51/176) 61 % (28/46) 18 % (23/130) Genotype 2/3 Lavt virustall 20 % (18/89) 27 % (8/30) 36 % (32/90) 38 % (9/24) 62 % (59/95) 61 % (17/28) 19

Høyt virustall 17 % (10/59) 35 % (23/66) 63 % (42/67) Lavt virustall = 800 000 IE/ml, høyt virustall = > 800 000 IE/ml *Peginterferon alfa-2a + 800 mg versus Interferon alfa-2a 3 mill IE + 800 mg: Odds ratio (95 % konfidensintervall)=5,40 (3,42 til 8,54), p-verdi (stratifisert Cochran-Mantel-Haenszeltest) = < 0,0001. *Peginterferon alfa-2a + 800 mg versus peginterferon alfa-2a : Odds ratio (95 % konfidensintervall) = 2,89 (1,93 til 4,32), p-verdi (stratifisert Cochran-Mantel-Haenszeltest) = < 0,0001. *Interferon alfa-2a 3 mill IE + 800 mg versus peginterferon alfa-2a : Odds ratio (95 % konfidensintervall)= 0,53 (0,33 til 0,85), p-verdi (stratifisert Cochran-Mantel-Haenszeltest) = < 0,0084. En senere studie (NV18209), med pasienter ko-infisert med HCV genotype 1 og HIV, sammenlignet behandling av peginterferon alfa-2a 180 mikrog/uke med enten 800 mg eller 1000 mg (<75 kg)/1200 mg ( 75 kg) daglig i 48 uker. Studien hadde ikke styrke til å vurdere effektparametre. Sikkerhetsprofilen for begge -gruppene var i overenstemmelse med kjent sikkerhetsprofil for peginterferon alfa-2a pluss kombinasjonsbehandling og antyder ingen relevante forskjeller, med unntak av en svak økning av anemi i høydose-armen. Ribavirin i kombinasjon med interferon alfa-2a Terapeutisk effekt av interferon alfa-2a alene og i kombinasjon med oralt ribavirin ble sammenlignet i kliniske studier hvor både naive pasienter (tidligere ubehandlede) og pasienter med residiv inngikk. Pasientene hadde virologisk, biokjemisk og histologisk dokumentert kronisk hepatitt C. Seks måneder etter avsluttet behandling kunne man måle en vedvarende biokjemisk og virologisk respons, samt histologiske forbedringer. En statistisk signifikant 10-foldig økning (fra 4 % til 43 %; p < 0,01) i vedvarende virologisk og biokjemisk respons ble observert hos pasienter med tidligere residiv (M23136; N=99). Samme fordelaktige profil for kombinasjonsbehandlingen ble også gjenspeilet i respons relatert til HCV-genotype eller virusnivå ved behandlingsstart. Ved kombinasjonsbehandling og ved interferonmonoterapi kunne den vedvarende responsen hos pasienter med HCV-genotype 1 måles til henholdsvis 28 % og 0 %, og med genotype forskjellig fra 1 til henholdsvis 58 % og 8 %. I tillegg så man forbedret histologisk respons hos pasienter behandlet med kombinasjonen. Resultatene støttes av en liten publisert studie (monoterapi versus kombinasjon; 6 % versus 48 %, p<0,04) utført på naive pasienter (N=40) behandlet med interferon alfa-2a (3 mill IE 3 ganger pr. uke) i kombinasjon med ribavirin. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Ribavirin absorberes raskt etter oral administrering av enkeltdose (median Tmax=1-2 timer). Gjennomsnittlig terminal halveringstid for ribavirin etter enkeltdoser varierer fra 140 til 160 timer. Data for ribavarin fra litteraturen viser en omfattende absorpsjon hvor kun ca. 10 % av en radiomerket dose gjenfinnes i fæces. Den absolutte biotilgjengeligheten er imidlertid ca. 45-65 %, trolig pga. førstepassasjemetabolisme. Det er et tilnærmet lineært forhold mellom dose og AUCtf etter inntak av enkeltdoser på 200-1200 mg ribavirin. Gjennomsnittlig tilsynelatende clearance for ribavirin etter enkeltdoser på 600 mg gitt oralt varierer fra 22 til 29 liter/time. Distribusjonsvolum er ca. 4500 liter etter administrasjon av. Ribavirin bindes ikke til plasmaproteiner. Ribavirin har vist seg å gi høy inter- og intraindividuell farmakokinetisk variabilitet etter orale enkeltdoser av (intraindividuell variabilitet 25 % for både AUC og Cmax). Dette kan skyldes den høye førstepassasjemetabolismen og overføring innen og utenfor blodkompartmentet. Transport av ribavirin i non-plasma kompartment er grundig undersøkt i røde blodceller, og er påvist primært å skje via en es-type nukleosidlikevekttransportør. Denne typen transportører finnes på så å si alle celletyper, og kan forklare det store distribusjonsvolumet for ribavirin. Forholdet mellom 20