PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN

Transkript

1 PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Risperidon Actavis 0,5 mg filmdrasjerte tabletter Risperidon Actavis 1 mg filmdrasjerte tabletter Risperidon Actavis 2 mg filmdrasjerte tabletter Risperidon Actavis 3 mg filmdrasjerte tabletter Risperidon Actavis 4 mg filmdrasjerte tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Risperidon Actavis 0,5 mg Hver filmdrasjerte tablett inneholder 0,5 mg risperidon Hjelpestoff med kjent effekt: 62 mg vannfri laktose Risperidon Actavis 1 mg Hver filmdrasjerte tablett inneholder 1 mg risperidon Hjelpestoff med kjent effekt: 61 mg vannfri laktose Risperidon Actavis 2 mg Hver filmdrasjerte tablett inneholder 2mg risperidon Hjelpestoff med kjent effekt: 123 mg vannfri laktose Risperidon Actavis 3 mg Hver filmdrasjerte tablett inneholder 3 mg risperidon Hjelpestoff med kjent effekt: 184 mg vannfri laktose Risperidon Actavis 4 mg Hver filmdrasjerte tablett inneholder 4 mg risperidon Hjelpestoff med kjent effekt: 245 mg vannfri laktose For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert. Risperidon Actavis 0,5 mg Lyse gule, ovale, bikonvekse filmdrasjerte tabletter, med delestrek, merket T, størrelse 8x5 mm.. Tablettene kan deles i to like deler. Risperidon Actavis 1 mg Hvite, ovale, bikonvekse filmdrasjerte tabletter, med delestrek, merket T1, 8x5 mm. Tablettene kan deles i to like deler. Risperidon Actavis 2 mg Hvite, ovale, bikonvekse filmdrasjerte tabletter, med delestrek, merket T2, 10x5 mm. Tablettene kan deles i to like deler. 1/17

2 Risperidon Actavis 3 mg Hvite, ovale, filmdrasjerte bikonvekse tabletter, med delestrek, merket T3, 11x6,5 mm. Tablettene kan deles i to like deler. Risperidon Actavis 4 mg Hvite, ovale, bikonvekse filmdrasjerte tabletter, med delestrek merket T4, 14x7,5 mm. Tablettene kan deles i to like deler. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Risperidon Actavis er indisert til behandling av schizofreni. Risperidon Actavis er indisert til behandling av moderate til alvorlige maniske episoder i forbindelse med bipolar lidelse. Risperidon Actavis er indisert til kortvarig symptomatisk behandling (opp til 6 uker) av vedvarende aggresjon hos pasienter med moderat til alvorlig Alzheimer demens, som har hatt manglende respons på ikke-medikamentell behandling og som representerer en fare for å skade seg selv eller andre. Risperidon Actavis er indisert til kortvarig symptomatisk behandling (opp til 6 uker) av vedvarende aggresjon hos barn over 5 år og ungdom med destruktive adferdsforstyrrelser som har nedsatt intellektuell funksjonsevne eller mental retardasjon diagnostisert i overensstemmelse med DSM-IVkriterier, og hos pasienter hvor vanskelighetsgraden av den aggressive eller destruktive adferden krever medikamentell behandling. Medikamentell behandling bør være en integrert del av et mer omfattende behandlingsprogram, som blant annet også omfatter psykososial og undervisningsmessig intervensjon. Det anbefales at Risperidon Actavis utskrives av en spesialist i barnenevrologi samt barne- og ungdomspsykiatri eller av en lege som har erfaring med behandling av destruktive adferdsforstyrrelser hos barn. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Schizofreni Voksne Risperidon kan gis én eller to ganger daglig. En startdose på 2 mg/dag risperidon anbefales. Doseringen kan økes til 4 mg på den andre dagen. Deretter kan dosen holdes uendret, eller tilpasses individuelt ved behov. Den optimale dagsdosen for de fleste pasienter er mellom 4-6 mg. For noen pasienter kan en langsommere titrering og lavere oppstarts- og vedlikeholdsdose være hensiktsmessig. Doser over 10 mg risperidon/dag har ikke vist bedre effekt i forhold til lavere doser, og kan øke insidensen for ekstrapyramidale symptomer. Det anbefales ikke bruk av doser over 16 mg/dag da sikkerheten rundt doser på dette nivå ikke er evaluert. Eldre Det anbefales en startdose med 0,5 mg to ganger daglig. 2/17

3 Denne dosen kan justeres individuelt i trinn på 0,5 mg risperidon to ganger daglig, til 1-2 mg risperidon to ganger per dag.. Pediatrisk populasjon På grunn av manglende data på effekt, bør ikke risperidon anvendes til behandling av barn og ungdom under 18 år med schizofreni. Maniske episoder ved bipolar lidelse Voksne Risperidon Actavis bør gis én gang daglig med en startdose på 2 mg risperidon. En eventuell dosejustering bør ikke skje oftere enn hver 24. time og med 1 mg per dag. Risperidon Actavis kan administreres i fleksible doser fra 1-6 mg per dag for å optimalisere effekt og toleranse hos den enkelte pasient. Daglige doser over 6 mg risperidon er ikke undersøkt hos pasienter med maniske episoder. Som ved all annen symptomatisk behandling, skal den fortsatte bruk av Risperidon Actavis løpende evalueres og begrunnes. Eldre Det anbefales en startdose med 0,5 mg to ganger daglig. Denne dosen kan justeres individuelt med 0,5 mg risperidon to ganger daglig, til 1-2 mg risperidon to ganger daglig. Den kliniske erfaringen med bruk av preparatet hos eldre er begrenset, og det må derfor utvises forsiktighet. Pediatrisk populasjon På grunn av manglende data på effekt bør ikke risperidon anvendes til behandling av barn og ungdom under 18 år med bipolar mani. Vedvarende aggresjon hos pasienter med moderat til alvorlig Alzheimer demens Det anbefales en startdose på 0,25 mg to ganger daglig. Denne dosen kan tilpasses individuelt i trinn på 0,25 mg to ganger daglig etter behov, men ikke oftere enn hver annen dag. Den optimale dosen er for de fleste pasienter 0,5 mg to ganger daglig. Noen pasienter kan ha nytte av doser opp til 1 mg to ganger daglig. Risperidon Actavis bør ikke anvendes i mer enn 6 uker til behandling av vedvarende aggresjon hos pasienter med Alzheimer demens. Under behandlingen skal pasientene evalueres ofte og regelmessig og behovet for fortsatt behandling revurderes. Adferdsforstyrrelser Barn og ungdom i alderen 5-18 år Til pasienter 50 kg, anbefales en startdose på 0,5 mg én gang daglig. Denne doseringen kan justeres individuelt i trinn på 0,5 mg én gang daglig etter behov, men ikke hyppigere enn hver annen dag. Den optimale dosen er 1 mg én gang daglig for de fleste pasienter. Noen pasienter kan ha nytte av 0,5 mg én gang daglig, mens andre har behov for 1,5 mg én gang daglig. Til pasienter < 50 kg anbefales en startdose på 0,25 mg én gang daglig. Denne doseringen kan justeres individuelt i trinn på 0,25 mg én gang daglig etter behov, men ikke hyppigere enn hver annen dag. Den optimale dosen er 0,5 mg én gang daglig for de fleste pasienter. Noen pasienter kan ha nytte av 0,25 mg én gang daglig, mens andre kan ha behov for 0,75 mg én gang daglig. Som ved all annen symptomatisk behandling skal vedvarende bruk av Risperidon Actavis evalueres 3/17

4 og begrunnes fortløpende. Risperidon Actavis anbefales ikke til barn under 5 år, da det ikke foreligger erfaring av behandling hos barn under 5 år med denne tilstanden. Nedsatt nyre- og leverfunksjon Pasienter med nedsatt nyrefunksjon har nedsatt evne til å eliminere den aktive antipsykotiske fraksjonen i forhold til voksne med normal nyrefunksjon. Pasienter med nedsatt leverfunksjon har økt plasmakonsentrasjon av risperidons frie fraksjon. Uansett indikasjon bør startdose og påfølgende dosering halveres, og dosetitrering bør foregå langsommere til pasienter med nedsatt nyre- og leverfunksjon. Risperidon Actavis bør anvendes med forsiktighet til disse pasientgruppene. Administrasjonsmåte Risperidon Actavis er til oral bruk. Absorpsjonen av risperidon påvirkes ikke av matinntak. Ved behandlingsopphold anbefales gradvis seponering. Akutte seponeringssymptomer som kvalme, oppkast, svette og søvnløshet er svært sjeldent beskrevet etter plutselig seponering av høye doser antipsykotika (se pkt 4.8) Tilbakevendelse av psykotiske symptomer kan også forekomme, og det er rapportert forekomst av ufrivillige bevegelser (f.eks. akatisi, dystoni og dyskinesi). Bytte fra andre antipsykotika Når det er medisinsk hensiktsmessig, anbefales en gradvis seponering av den tidligere behandling, samtidig med at behandling med Risperidon Actavis startes opp. For pasienter som skal skifte fra behandling med antipsykotika i depotform til Risperidon Actavis, startes risperidonbehandlingen på tidspunktet for neste depotinjeksjon. Behovet for fortsatt antiparkinsonbehandling bør revurderes periodisk. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Advarsler og forsiktighetsregler vedrørende bruk Eldre med demens Overordnet mortalitet Eldre pasienter med demens som ble behandlet med atypiske antipsykotika, hadde økt mortalitet sammenlignet med placebo i en metaanalyse av 17 kontrollerte studier med atypiske antipsykotika, inkludert risperidon. I placebokontrollerte studier med risperidon i denne populasjonen var mortalitetsinsidensen 4,0 % hos pasienter som ble behandlet med risperidon, sammenlignet med 3,1 % hos pasienter som fikk placebo. Oddsratio (95 % konfidensintervall) var 1,21 (0,7,2,1). Gjennomsnittsalderen (aldersområde ) til pasientene som døde, var 86 år. Samtidig bruk med furosemid I de placebokontrollerte studier med risperidon til eldre med demens ble det observert en høyere mortalitetsinsidens hos pasienter som ble behandlet med furosemid pluss risperidon (7,3 % gjennomsnittsalder 89 år, spennvidde 75-97), enn hos pasienter som ble behandlet med risperidon alene (3,1 % gjennomsnittsalder 84 år, spennvidde 70-96) eller furosemid alene (4,1 %, gjennomsnittsalder 80 år, spennvidde 67-90). Mortalitetsøkningen hos pasienter som ble behandlet med furosemid plus risperidon, ble observert i to av de fire kliniske studiene. 4/17

5 Samtidig bruk av risperidon og andre diuretika (hovedsakelig lavdose tiaziddiuretika) ble ikke assosiert med lignende funn. Mekanismen for dette er uklar og det er ingen konsistente dødsårsaksmønstre observert. Det bør likevel utvises forsiktighet, og forholdet mellom risiko og nytte ved kombinasjon av risperidon og furosemid eller samtidig behandling med andre potente diuretika, bør vurderes før avgjørelsen om å bruke risperidon tas. Det var ikke økt mortalitetsinsidens blant pasienter som ble behandlet med andre diuretika samtidig med risperidon. Uavhengig av behandling var dehydrering en overordnet risikofaktor for mortalitet, og dette må derfor unngås spesielt hos eldre pasienter med demens. Uønskede cerebrovaskulære hendelser (CVAE) I placebokontrollerte studier med eldre med demens var det en signifikant høyere indsidens (ca. 3 ganger så mange) av cerebrovaskulære uønskede hendelser som apopleksitilfeller (inkludert dødsfall) og transitorisk iskemisk infarkt hos pasienter som ble behandlet med risperidon, enn hos pasienter som ble behandlet med placebo. (gjennomsnittsalder 85 år, spennvidde 73-97). En samling av studier fra seks placebokontrollerte studier primert med eldre (> 65 år) med demens viste at cerebrovaskulære uønskede hendelser (alvorlige og ikke-alvorlige, kombinert) forekom hos 3,3 % (33/1.009) av de pasienter som ble behandlet med risperidon, og hos 1,2 % (8/712) av de pasienter som ble behandlet med placebo. Oddsratio (95 % konfidensintervall) var 2,96 (1,34;7,50). Mekanismen bak den økte risikoen er ukjent. En økt risiko med andre antipsykotika og andre pasientpopulasjoner kan ikke utelukkes. Risperidon bør anvendes med forsiktighet av pasienter med risikofaktorer for apopleksi. Risikoen for cerebrovaskulære uønskede hendelser var signifikant høyere hos pasienter med blandet eller vaskulær demens sammenlignet med pasienter med Alzheimers demens. Pasienter med andre typer av demens enn Alzheimer demens bør derfor ikke behandles med risperidon. Risikoen og nytten ved å bruke risperidon til eldre med demens bør veies opp mot mot hverandre med hensyn til risiskofaktorer for apoplekistilfeller hos de enkelte pasienter. Pasienter og pårørende rådes til å straks rapportere tegn og symptomer på potensielle cerebrovaskulære uønskede hendelser som plutselig svakhet eller følelsesløshet i ansikt, armer eller bein samt tale- eller synsproblemer. Alle behandlingsmuligheter bør straks overveies, inkludert seponering av risperidon. Risperidon bør kun anvendes til kortvarig behandling av alvorlig aggresjon hos pasienter med Alzheimer demens som supplement til ikke-medikamentell behandling, som har hatt begrenset eller ingen effekt, og når det er potensiell risiko for at pasienten kan påføre seg selv eller andre skade. Pasienter bør følges opp regelmessig og behovet for fortsatt behandling bør revurderes. Ortostatisk hypotensjon På grunn av risperidons alfa-blokkerende aktivitet kan (ortostatisk) hypotensjon oppstå, spesielt ved doseøkning i starten av behandlingen. Klinisk signifikant hypotensjon er sett etter markedsføring ved samtidig bruk av risperidon og antihypertensiva. Risperidon skal anvendes med forsiktighet til pasienter med kjent kardiovaskulær sykdom. (f.eks. hjertesvikt, hjerteinfarkt, ledningsforstyrrelser dehydrering, hypovolemi eller cerebrovaskulære sykdommer), og dosen bør titreres gradvis som anbefalt (se pkt. 4.2). Dersom hypotensjon forekommer skal en dosereduksjon vurderes. Tardiv dyskinesi/ekstrapyramidale symptomer (TD/EPS) Legemidler med dopaminreseptorantagonistiske egenskaper er blitt assosiert med induksjon av tardiv dyskinesi, som kjennetegnes av rytmiske, ufrivillige bevegelser, spesielt i tungen og/eller ansiktet. Forekomsten av ekstrapyrimidale symptomer er en risikofaktor for tardiv dyskinesi. Hvis det oppstår tegn og symptomer på tardiv dyskinesi, skal det vurderes å seponere all antipsykotika. Malignt nevroleptikasyndrom 5/17

6 Malignt nevroleptikasyndrom er rapportert ved bruk av antipsykotika som kjennetegnes ved hypertermi, muskelstivhet, autonom ustabilitet, endret bevissthet og forhøyede nivåer av serumkreatinfosfokinase. Andre tegn kan være myoglobinuri (rhabdomyolyse) og akutt nyresvikt. Hvis de nevnte symptomer oppstår, skal alle antipsykotika, inkludert risperidon, seponeres. Lewy-klump-sykdom eller Parkinsons sykdom Risiko og nytte bør vurderes nøye ved forskrivning av antipsykotika, inkludert risperidon til pasienter med Parkinsons sykdom eller Lewy-klump-sykdom; Parkinsons sykdom kan forverres av risperidon. Begge pasientgrupper kan ha forhøyet risiko for å utvikle malignt neuroleptikasyndrom samt kan ha økt sensitivitet for antipsykotika; disse pasienter var utelukket fra kliniske studier. Denne økte sensitiviteten kan manifestere seg ved konfusjon, bevissthetssvekkelse og postural ustabilitet med hyppige fall samt ekstrapyramidale symptomer. Hyperglykemi Det er rapportert om svært sjeldne tilfeller av hyperglykemi eller forverring av eksisterende diabetes ved behandling med risperidon. Det anbefales egnet klinisk monitorering av diabetikere og pasienter med risikofaktorer for å utvikle diabetes mellitus. Hyperprolaktinemi Studier gjort på vevskulturer tyder på at cellevekst i humane brysttumorer muligens stimuleres av prolaktin. Selv om kliniske og epidemiologiske studier inntil videre ikke har vist noen klar sammenheng med administrasjon av antipsykotika, bør det utvises forsiktighet hos pasienter med relevant medisinsk anamnese. Risperidon skal anvendes med forsiktighet av pasienter med hyperprolaktinemi og av pasienter med mulige prolaktin-avhengige tumorer. QT-forlengelse QT-forlengelse er svært sjeldent rapportert etter markedsføring. Som ved andre antipsykotika bør det utvises forsiktighet når risperidon forskrives til pasienter med kjent kardiovaskulær sykdom, bradykardi eller elektrolyttforstyrrelser (hypokalemi, hypomagnesemi) eller til pasienter med QTforlengelse i den familiære anamnese, fordi det kan øke risikoen for arytmogene effekter og ved samtidig bruk av legemidler som forlenger QT-intervallet. Krampeanfall Risperidon bør anvendes med forsiktighet til pasienter med tidligere krampeanfall eller andre tilstander som potensielt senker krampeterskelen. Priapisme Priapisme kan forekomme ved behandling med risperidon på grunn av legemidlets alfaadrenerge blokkerende virkning. Regulering av kroppstemperaturen Antipsykotika er forbundet med forstyrrelse av kroppens evne til å senke sin kjernetemperatur. Det bør utvises forsiktighet ved forskrivning av risperidon til pasienter som skal utsettes for forhold som kan bidra til en økning av kroppens kjernetemperatur, for eksempel kraftig mosjon, eksponering for ekstrem varme, samtidig inntak av legemidler med antikolinerg aktivitet eller dersom man blir utsatt for dehydrering. Venøs tromboembolisme (VTE) Tilfeller av venøs tromboembolisme (VTE) er rapportert ved bruk av antispykotiske legemidler. Siden pasienter som behandles med antipsykotika ofte har ervervede risikofaktorer for VTE, bør alle mulige risikofaktorer for VTE identifiseres før og under behandling med Risperidon Actavis, og forebyggende tiltak iverksettes. Pediatrisk populasjon 6/17

7 Før risperidon gis til barn eller ungdom med adferdsforstyrrelser, bør det foretas en grundig undersøkelse av fysiske og sosiale årsaker til den aggressive adferd, som for eksempel smerte eller uhensiktsmessige miljørelaterte krav. Den sedative effekten til risperidon bør overvåkes nøye i denne gruppen på grunn av mulige konsekvenser for innlæringsevnen. En endring av tidspunktet for administrasjon av risperidon kan minske sederingens innvirkning på konsentrasjonen hos barn og ungdom. Risperidon er forbundet med gjennomsnittlig økning av kroppsvekt og BMI (body mass index). Baseline vektmåling før behandling og regelmessig vektovervåking anbefales. I langvarige åpne studier lå en endring i høyde innenfor de forventede aldersrelevante grenser. Effektene av langvarig behandling med risperidon på vekst og kjønnsmodning er ikke blitt fullstendig evaluert. På grunn av den potensielle effekten av forlenget hyperprolaktinemi på vekst og seksuell modning hos barn og ungdom bør det foretas en regelmessig klinisk vurdering av den endokrinologiske status; måling av høyde, vekt, seksuell modning, monitorering av menstruasjonsfunksjon og andre potensielle prolaktinrelaterte effekter. Under behandling med risperidon bør det også foretas regelmessige undersøkelser for ekstrapyrimidale bivirkninger og andre bevegelsesforstyrrelser. For spesifikke anbefalinger med hensyn til dosering til barn og ungdom, se pkt Hjelpestoffer De filmdrasjerte tabletter inneholder laktose. Pasienter som har problemer med sjeldne arvelige lidelser som galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (the Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon Som ved andre antipsykotika bør det utvises forsiktighet ved forskrivning av risperidon samtidig med legemidler som forlenger QT-intervallet for eks. klasse Ia antiarytmika (f eks. kinidin, dysopiramid, prokainamid), klasse III antiarytmika (f.eks.amiodaron, sotalol), trisykliske antidepressiva (f.eks amitriptylin), tetrasykliske antidepressiva (f.eks maprotilin), visse antihistaminer, andre antipsykotika, visse midler mot malaria (f.eks kinin og meflokin) og legemidler som forårsaker elektrolyttforstyrrelser (hypokalemi, hypomagnesemi), bradykardi eller hemmer den hepatiske metabolisme av risperidon. Listen er kun veiledende og ikke fullstendig. Risperidons potensiale for påvirkning av andre legemidler Risperidon skal på grunn av økt risiko for sedasjon anvendes med forsiktighet i kombinasjon med andre sentralt virkende stoffer, særlig alkohol, opioider, antihistaminer og benzodiazepiner. Risperidon kan hemme effekten av levodopa og andre dopaminantagonister. Hvis en slik kombinasjon vurderes som nødvendig spesielt ved Parkinsons sykdom på et sent stadium bør den laveste effektive dosen av hvert legemiddel gis. Klinisk signifikant hypotensjon er observert etter markedsføring ved samtidig bruk av risperidon og antihypertensiva. Risperidon viser ikke en klinisk relevant effekt på farmakokinetikken til litium, valproat, digoksin eller topiramat. Andre legemidlers potensiale til å påvirke risperidon Karbamazepin reduserer plasmakonsentrasjonen av risperidons aktive antipsykotiske effekt. 7/17

8 Lignende effekter kan observeres med andre stoffer som f.eks rifampicin, fenytoin og fenobarbital som også induserer leverenzymet CYP3A4 såvel som P-glykoprotein. Ved initiering eller seponering av karbamazepin eller andre stoffer som induserer leverenzymet CYP 3A4/Pglykoprotein (P-gp), bør doseringen av risperidon revurders. CYP 2D6-hemmerne fluoksetin og paroksetin øker plasmakonsentrasjonen av risperidon, men nivået av den aktive antipsykotiske fraksjon øker ikke i tilsvarende grad. Det forventes at andre CYP 2D6-hemmere som kinidin kan påvirke plasmakonsentrasjonen av risperidon tilsvarende. Ved intitiering eller seponering av fluoksetin eller paroksetin bør doseringen av riperidon revurderes. Verapamil som er hemmer av CYP3A4 og P-gp øker plasmakonsentrasjonen av risperidon. Galantamin og donepezil viser ikke klinisk relevant effekt på risperidons farmakokinetikk eller den aktive antipsykotiske fraksjon.. Fenotiaziner, trisykliske antidepressiva og visse betablokkere kan øke plasmakonsentrasjonen av risperidon, men ikke av den aktive antipsykotiske fraksjon. Amitriptylin påvirker hverken risperidons farmakokinetikk eller den aktive antipsykotiske fraksjon. Cimetidin og ranitidin øker biotilgjengeligheten av risperidon, men den aktive antipsykotiske fraksjons biotilgjengelighet påvirkes kun marginalt. CYP3A4-hemmeren erytromycin påvirker ikke risperidons farmakokinetikk eller den aktive antipsykotiske fraksjon. Kombinasjonen av psykostimulerende stoffer (f.eks. metylfenidat) og risperidon hos barn og ungdom endret ikke risperidons farmakokinetikk og effekt. Vedrørende økt mortalitet hos eldre med demens som samtidig bruker furosemid, se pkt Risperidon bør ikke brukes samtidig med paliperidon ettersom paliperidon er risperidons aktive metabolitt, og kombinasjonen av de to stoffer kan føre til additiv eksponering for den aktive antipsykotiske fraksjon. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av risperidon hos gravide kvinner. Risperidon var ikke teratogent i dyrestudier men det ble observert andre former for reproduksjonstoksisitet (se pkt.5.3). Den potensielle risiko for mennesker er ukjent. Risperidon skal derfor ikke brukes under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig. Hvis seponering under graviditet er nødvendig, bør den foregå gradvis. I følge data utgitt etter markedsføring av legemidlet er det observert reversible ekstrapyrimidaleog/eller abstinenssymptomer hos nyfødte når risperidon har blitt brukt i det siste trimester av graviditeten, som kan variere i alvorlighetsgrad og varighet. Det har vært rapporter om agitasjon, hypertoni, hypotoni, tremor, somnolens, pustevansker eller problemer med mattilførsel. Nyfødte bør overvåkes nøye. Amming I dyrestudier utskilles risperidon og 9-hydroksyrisperidon i morsmelk. Det er påvist at risperidon og 9-hydroksyrisperidon også utskilles i små mengder i morsmelk hos mennesker. Det er ingen tilgjengelige data vedrørende bivirkninger hos ammede spedbarn. Fordelene ved amming bør derfor vurderes i forhold til den potensielle risiko for barnet. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Risperidon påvirker i mindre eller moderat grad evnen til å håndtere et motorkjøretøy eller betjene maskiner på grunn av den potensielle påvirkning av nervesystemet og synet (se pkt 4.8). Pasientene 8/17

9 bør derfor frarådes å føre motorkjøretøy eller betjene maskiner, før den individuelle følsomheten for risperidon er kjent. 4.8 Bivirkninger De hyppigst forekommende bivirkninger (insidens 10 %) er: Parkinsonisme, hodepine og søvnløshet. Nedenfor er samtlige bivirkninger som er rapportert i kliniske studier og etter markedsføring. Bivirkningene er oppført etter organklassesystem og frekvens: Svært vanlige: 1/10 Vanlige: 1/100 til <1/10 Mindre vanlige: 1/1000 til <1/100 Sjeldne: 1/ til <1/1000 Svært sjeldne: < 1/ Ikke kjent (kan ikke estimeres ut ifra tilgjengelige data) Undersøkelser Vanlige Forhøyet prolaktinnivå a, vektøkning Mindre vanlige QT-forlengelse ved elektrokardiogram, unormalt elektrokardiogram, stigning i blodglukose, stigning i transaminaser, fall i hvite blodlegemer, forhøyet kroppstemperatur, stigning i eosinofiltall, fall i hemoglobin, stigning i blodkreatinfosfokinase Sjeldne Fall i kroppstemperatur Hjertesykdommer Vanlige Takykardi Mindre vanlige AV-blokk, grenblokk, atrieflimmer, sinusbradykardi, palpitasjoner Sykdommer i blod og lymfatiske organer Mindre vanlige Anemi, trombocytopeni Sjeldne Granulocytopeni Ikke kjent Agranulocytose Nevrologiske sykdommer Svært vanlige Parkinsonisme b, hodepine Vanlige Akatisi b, svimmelhet, tremor b, dystoni b, somnolens, sedasjon, letargi, dyskinesi b Mindre vanlige Manglende reaksjon på stimuli, bevisstløshet, synkope, bevissthetssvekkelse, cerebrovaskulært anfall, transitorisk iskemisk infarkt, dysartri, konsentrasjonsforstyrrelser, hypersomni, postural svimmelhet, balanseforstyrrelser, tardiv dyskinesi, taleforstyrrelser, unormal koordinasjon, hypoestesi Sjeldne Malignt nevroleptikasyndrom, diabetisk koma, cerebrovaskulære forstyrrelser, cerebral iskemi, bevegelsesforstyrrelser. Øyesykdommer Vanlige Sløret syn Mindre vanlige Konjunktivitt, okulær hyperemi, øyeflod, hovne øyne, tørre øyne, tåreflod fra øyet, fotofobi. Sjeldne Nedsatt synsstyrke, øyerulling, glaukom Sykdommer i øre og labyrint Mindre vanlige Øresmerte, tinnitus 9/17

10 Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og medistatinum Vanlige Dyspné, epistakse, hoste, nesetetthet, faryngolaryngeale smerter Mindre vanlige piping, aspirasjonspneumoni, tetthet i brystet, respirasjonsforstyrrelser, knitring i lunger, luftveiskongestion, dysfoni Sjeldne Søvnapné-syndrom, hyperventilering Gastrointestinale sykdommer Vanlige Oppkast, diaré, obstipasjon, kvalme, abdominale smerter, dyspepsi, munntørrhet, magesmerter. Mindre vanlige Dysfagi, gastritt, fekal inkontinens Sjeldne Intestinal obstruksjon, pankreatitt, hovne lepper, leppebetennelse Sykdommer i nyre og urinveier Vanlige Enurese Mindre vanlige Dysuri, urinkontinens, pollakisuri Hud- og underhudssykdommer Vanlige Utslett, erytem Mindre vanlige Angioødem, hudlesjoner, hudsykdommer, pruritus, akne, misfarging av huden, alopesi, seborreisk dermatitt, tørr hud, hyperkeratose. Sjeldne Flass Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Vanlige Artralgi, ryggsmerter, smerter i ekstremitetene Mindre vanlige Muskelsvakhet, myalgi, nakkesmerter, hovne ledd, unormal holdning, leddstivhet, smerter i brystets skjelettmuskulatur Sjeldne Rhabdomyolyse Endokrine sykdommer Sjeldne Uhensiktsmessig ADH-sekresjon Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Vanlige Økt appetitt, nedsatt appetitt Mindre vanlige Anoreksi, polydipsi Svært sjeldne Diabetisk ketoacidose Ikke kjent Vannforgiftning Infeksiøse og parasittære sykdommer Vanlige Lungebetennelse, influensa, bronkitt, infeksjon i de øvre luftveier, urinveisinfeksjon Mindre vanlige Sinusitt, virusinfeksjon, øreinfeksjon, tonsillitt, cellulitt, otitis media, øyebetennelse, lokalisert infeksjon, akarodermatitis, lufteveisinfeksjon, cystitt, onykomykose Sjeldne Kronisk otitis media Karsykdommer Mindre vanlige Hypotensjon, ortostatisk hypotensjon, rødming Ikke kjent Venøs tromboembolisme (inkludert lungeembolisme og dyp venetrombose) Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Vanlige Pyreksi, fatigue, perifert ødem, asteni, brystsmerter Mindre vanlige Ansiktsødem, gangforstyrrelser, unormalitetsfølelse, treghet, influensalignende sykdom, tørst, brystsmerter, kuldegysninger Sjeldne Generalisert ødem, hypotermi, seponeringssyndrom, perifer kulde. Forstyrrelser i immunsystemet 10/17

11 Mindre vanlige Hypersensitivitet Sjeldne Legemiddelhypersensitivitet Ikke kjent Anafylaktisk reaksjon Sykdommer i lever og galleveier Sjeldne Gulsot Graviditet, barseltid og perinatale lidelser Ikke kjent Abstinessyndrom hos nyfødte (se pkt. 4.6) Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Mindre vanlige Amenoré, seksuell dysfunksjon, erektil dysfunksjon, ejakulasjonsforstyrrelser, galaktoré, gynekomasti, uregelmessig menstruasjon, vaginal sekresjon Ikke kjent Priapisme Psykiatriske lidelser Svært vanlige Søvnløshet Vanlige Angst, agitasjon, søvnforstyrrelser Mindre vanlige Forvirringstilstander, mani, nedsatt libido, apati, nervøsitet Sjeldne Anorgasmi, følelsesmessig tilbaketrekning a Hyperprolaktinemi kan i noen tilfeller føre til gynekomasti, menstruasjonsforstyrrelser, amenoré og galaktoré. b Parkinsonisme omfatter ekstrapyrimidale forstyrrelser. Økt spyttsekresjon, muskuloskeletal stivhet, parkinsonisme, sikling, tannhjulsrigiditet, bradykinesi, hypokinesi, maskeansikt, stramme muskler, akinesi, nakkestivhet, muskelrigiditet, parkinsongange og unormal glabellarefleks. Akatisi omfatter akatisi, rastløshet, hyperkinesi og restless legs syndrom. Dystoni omfatter dystoni, muskelspasmer, hypertoni, torticollis, ufrivillige muskelkontraksjoner, musklekontraktur, blefarospasmer, okulogyrasjon, tungeparalyse, spasmer i ansiktet, laryngospasmer, myotoni, opistotonus, orofaryngale spasmer, pleurototonus, tungespasmer og trismus. Tremor omfatter tremor og Parkinsons hviletremor. Det skal bemerkes at et bredere spektrum av symptomer er inkludert, som ikke nødvendigvis er ekstrapyramidale i opprinnelse. Nedenfor følger en oversikt over ytterligere bivirkninger som er assosiert med risperidon, og som er identifisert som bivirkninger i kliniske studier med langtidsvirkende injiserbare risperidonformuleringer, men som ikke er fastslått som bivirkinger i de kliniske studier med oral risperidon. Oversikten utelukker bivirkninger som spesifikt assosieres med formuleringen eller administrasjonsmåten for injeksjon av risperidon. Ytterligere bivirkninger er rapportert med langtidsvirkende risperidon som injeksjon rangert etter organklassesystem. Undersøkelser Vekttap, stignig i gammaglutamyltransferase, stigning i leverenzymer Hjertesykdommer Bradykardi Sykdommer i blod og lymfatiske organer Neutropeni Nevrologiske sykdommer Parestesi, kramper Øyesykdommer Blefarospasme Sykdommer i øre og labyrint Vertigo Gastrointestinale sykdommer Tannpine, tungespasme 11/17

12 Hud- og underhudssykdommer Eksem Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Smerter i baken Infeksiøse og parasittære sykdommer Infeksjon i nedre luftveier, infeksjon, gastroenteritt, subkutan abscess Skader, forgiftninger og komplikasjoner ved medisinske prosedyrer Fall Karsykdommer Hypertensjon Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Smerter Psykiatriske lidelser Depresjon Klasseeffekter Som med andre antipsykotika er det etter markedsføring rapportert inn svært sjeldene tilfeller av QT-forlengelse med risperidon. Andre klasserelaterte virkinger på hjertet som er rapportert med antipsykotika som forlenger QT-intervallet, omfatter ventrikulær arytmi, ventrikkelflimmer, ventrikulær takykardi, plutselig død, hjertestopp og torsades de pointes. Vektøkning En gruppe av 6-8 ukers placebokontrollerte studier sammenlignet andelen av voksne schizofrenipasienter som ble behandlet med henholdsvis risperidon og placebo, og som oppfylte et vektøkningskriterium på 7 % av kroppsvekten. Studien viste en statistisk signifikant større insidens av vektøkning for risperidon (18 %) enn for placebo (9 %). I en gruppe av 3 ukers placebokontrollerte studier med voksne pasienter med akutt mani var insidensen av vektøkningen på 7 % ved sluttvurderingen sammenlignet i risperidongruppen (2,5 %) og placebogruppen(2,4 %), og den var litt høyere i den aktive kontrollgruppe (3,5 %) I en populasjon av barn og ungdom med adferdsforstyrrelser og annen destruktiv adferd ble det i langtidsstudier observert en vektøkning på gjennomsnittlig 7,3 kg etter 12 måneders behandling. Den forventede vektøkning for normale barn i alderen 5-12 år er 3-5 kg pr. år. I alderen år fastholdes en vektøkning på 3-5 kg per. år for jenter, mens for gutter er det fastsatt en vektøkning på 5 kg per år. Ytterligere opplysninger om spesielle pasientpopulasjoner Nedenfor beskrives bivirkninger, som er rapportert med høyere insidens hos eldre med demens eller hos barn i sammenligning med voksne populasjoner: Eldre med demens Transitorisk iskemisk infarkt og cerebrovaskulært anfall er bivirkninger, som er rapportert i kliniske studier med en hyppighet på henholdsvis 1,4 % og 1,5 % hos eldre med demens. Følgende bivirkinger er rapportert med en hyppighet på 5 % hos eldre med demens og med en hyppighet på minst det dobbelte av den hyppighet, som sees hos andre voksne populasjoner; urinveisinfeksjoner, perifert ødem, letargi og hoste. Pediatrisk populasjon Følgende bivirkninger er rapportert med en hyppighet på 5 % hos barn og ungdom (5-17år), og med en hyppighet på minst det dobbelte av den hyppighet som sees i kliniske studier med voksne: somnolens/sedasjon, tretthet, hodepine, forhøyet apetitt, oppkast, infeksjoner i de øvre respirasjonsveier, nesetetthet, magesmerter, svimmelhet, hoste, pyreksi, tremor, diaré og enurese. 12/17

13 Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field 4.9 Overdosering Symptomer Generelt har rapporterte tegn og symptomer vært en forsterkning av kjente farmakologiske virkninger av risperidon. Disse omfatter døsighet og sedasjon, takykardi og hypotensjon samt ekstrapyrimidale symptomer. Ved overdosering er det rapportert QT-forlengelse og krampeanfall. Torsades de pointes er rapportet i forbindelse med kombinert overdose av risperidon og paroksetin. Ved akutt overdose må muligheten for at pasienten har inntatt flere legemidler tas med i betraktning. Behandling Sørg for og oppretthold frie luftveier og gi tilstrekkelig oksygentilførsel og ventilasjon. Ventrikkeltømming (etter intubering hvis pasienten er bevisstløs) og administrering av aktivt kull sammen med et lakserende middel bør kun vurderes dersom inntak av legemidlet har skjedd innen en time. Kardiovaskulær monitorering bør påbegynnes straks og omfatte kontinuerlig EKG for å oppdage mulige arytmier. Det er ingen spesifikk motgift til risperidon. Derfor bør nødvendige støttetiltak igangsettes. Hypotensjon og sirkulatorisk kollaps behandles med relevante midler, for eksempel intravenøs væsketilførsel og/eller sympatomimetika. Ved alvorlige ekstrapyramidale symptomer bør et antikolinergikum gis. Tett medisinsk overvåkning og monitorering skal fortsette til pasienten er fullstendig restituert. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Andre antipsykotika ATC-kode: N05AX08 Virkningsmekanisme Risperidon er en selektiv monoamin antagonist med unike egenskaper. Risperidon har høy affinitet for både serotonerge 5-HT2- og dopamin D2-reseptorer. Risperidon binder seg også til alfa1- adrenerge reseptorer, og med lavere affinitet, til H1-histaminerge og alfa2-adrenerge reseptorer. Risperidon har ingen affinitet for kolinerge reseptorer. Selv om risperidon er en potent D2- antagonist som bedrer de positive symptomene på schizofreni, forårsaker risperidon mindre hemming av den motoriske aktiviteten samt færre kataleptiske anfall enn klassiske antipsykotika. Balansert sentral serotonin- og dopaminantagonisme kan redusere risikoen for ekstrapyramidale bivirkninger, og kan øke den terapeutiske effekten overfor schizofreniens negative og affektive symptomer. Farmakodynamiske effekter Schizofreni 13/17

14 Effekten av risperidon ved kortvarig behandling av schizofreni ble bestemt i fire studier av 4-8 ukers varighet med over 2500 pasienter som oppfylte DSM-IV kriteriene for schizofreni. I en 6- ukers placebokontrollert studie med titrering av risperidon i doser opptil 10 mg/dag administrert to ganger daglig, var risperidon bedre enn placebo på en samlet BSPRS-score (Brief psychiatric Rating Scale). I en 8-ukers placebokontrollert studie med fire faste risperidondoser (2,6,10 og 16 mg/dag administrert to ganger daglig) var alle fire risperidongrupper bedre enn placebo på en bedre samlet PANSS-score (Positive and Negative Syndrome Scale). I en 8-ukers dosesammenlignende studie med fem faste risperidondoser (1, 4, 8, 12 og 16 mg/dag administrert to ganger daglig) var gruppene med 4,8 og 16 mg /dag risperidon bedre enn gruppen med 1 mg risperidon på en samlet PANSS-score. I en 4-ukers placebokontrollert dosesammenlignende studie med to faste risperidondoser (4 og 8 mg/dag administrert en gang daglig) var begge risperidongrupper bedre enn placebo på flere PANSS-mål, blant annet samlet PANSS-score og et responsmål (> 20 % reduksjon i samlet PANSS-score). I en studie med lengre varighet ble voksne ambulente pasienter som overveiende oppfylte DSM-IV kriteriene for schizofreni og som hadde vært kliniske stabile i minst 4 uker på et antipsykotisk legemiddel, randomisert til risperidon 2-8 mg/dag eller haloperidol i 1-2 år med observasjon for residiv. De pasienter som fikk risperidon opplevde en signifikant lengre periode før residiv i denne tidsperioden enn de pasienter som fikk haloperidol. Maniske episoder ved bipolar lidelse Effekten av risperidon som monoterapi til akutt behandling av maniske episoder assosiert med bipolar lidelse type I ble påvist i tre dobbeltblindede placebokontrollerte monoterapistudier med ca. 820 pasienter med bipolar lidelse type I basert på DSM-IV-kriteriene. I de tre studier var risperidon 1-6 mg/dag (startdose 3 mg i to studier og 2 mg i én studie) signifikant bedre enn placebo på det forut spesifiserende primære effektmål, dvs. endring fra baseline i samlet YMRS-score (Young Mania Rating Scale) i uke 3. Sekundære effektresultater var generelt samsvarende med det primære resultat. Prosenten av pasienter med et fall på 50 % i samlet YMRS-score fra baseline til effektmålet i uke 3 var signifikant høyere for risperidon enn for placebo. Én av de tre studier omfattet en gruppe med haloperidol og en 9-ukers dobbeltblind vedlikeholdsfase. Effekten ble fastholdt i vedlikeholdsbehandlingsperioden på 9 uker. Endring fra baseline i samlet YMRS-score viste fortsatt bedring og var i uke 12 sammenlignbar mellom risperidon og haloperidol. Én av to 3-ukers dobbeltblindede studier har påvist en effekt av risperidon som supplement til stemningsstabiliserende midler til behandling av akutt mani. Studien omfattet ca. 300 pasienter som oppfylte DSM-IV kriteriene for bipolar lidelse type I. En 3-ukers studie sammenlignede behandling med risperidon 1-6 mg/dag, initialt 2 mg/dag som supplement til litium eller valproat, med behandling med litium eller valproat alene. Behandlingen hvor risperidon ble brukt som supplement viste seg å være bedre i henhold til det forut spesifiserende primære effektmål som var endring fra baseline i samlet YMSR.score i uke 3. I en annen 3-ukers studie var risperidon 1-6 mg/dag initialt med 2 mg/dag kombinert med litium, valproat eller karbamazepin ikke bedre enn litium, valproat eller karbamazepin alene med hensyn til reduksjon av samlet YMRS-score. En mulig forklaring på at behandling sviktet i dette studiet er at karbamazepin induserer clearence av ripseridon og 9-hydroksyrisperidon, noe som medfører subterapeutiske nivåer av risperidon og 9- hydroksyrisperidon. Da karbamazepingruppen ble utelatt i en post hoc-analayse, var risperidon kombinert med litium eller valproat bedre enn litium eller valproat alene med hensyn til reduksjon av samlet YMRS-score. Alvorlig aggresjon ved demens Effekten av risperidon til behandling av adferdsmessige og psykologiske symptomer ved demens, som omfatter adferdsforstyrrelser som aggresjon, agitasjon, psykose, aktivitet og affektive forstyrrelser ble påvist i tre dobbeltblindede placebokontrollerte studier med 1150 eldre med demens. Én studie omfattet faste risperidondoser på 0,5, 1 og 2 mg/dag. To studier med fleksible doser omfattet risperidongrupper med doser på henholdsvis 0,5-4 mg/dag og 0,5-2 mg/dag. Risperidon viste statistisk signifikant og klinisk betydningsfull effekt til behandling av aggresjon og mindre entydig effekt til behandling av agitasjon og psykose hos eldre demente pasienter (målt på BEHAVE-AD-skalaen (behavioural Pathology in Alzheimer s Disease Rating Scale) og CMAIskalaen (Cohen-Mansfield Agitation Inventory)). Risperidons behandlingseffekt var uavhengig av 14/17

15 MMSE-score (Mini-Mental State Examination) (og også av demensens vanskelighetsgrad), av risperidons sedative egenskaper, av forekomsten av psykose og demenstypen, Alzheimers demens, vaskulær eller blandet (se også pkt 4.4). Adferdsforstyrrelser Effekten av risperidon ved kortvarig behandling av pasienter med destruktiv adferd (DBD) ble påvist i to dobbelblindede, placebokontrollerte studier. Studiene omfattet ca. 240 pasienter i alderen 5-12 år med DSM-IV-diagnosen DBD og borderline intellektuell funksjon eller mild eller moderat mental retardsajon/innlæringsforstyrrelser. I de to studiene var risperidon 0,02-0,06 mg/kg/dag i uke 6 signifikant bedre enn placebo på det forut spesifiserende primære effektmål, det vil si endring fra baseline i subskalaen adferdsproblem på N-CBRF.skjemaet (Nisonger-Child Behaviour Rating Form). 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Risperidon metaboliseres til 9-hydroksyrisperidon, som har farmakologisk aktivitet tilsvarende risperidon (se biotransformasjon og eliminering) Absorpsjon Risperidon absorberes fullstendig etter peroral administrering og når maksimal plasmakonsentrasjon etter 1-2 timer. Ripseridons absolutte orale biotilgjengelighet er 70 % (CV= 25 %). Risperidons relative orale biotilgjengelighet fra en tablett er 94 % (CV = 10 %) sammenlignet med en oppløsning. Absorpsjonen påvirkes ikke av matinntak, og risperidon kan derfor tas med eller uten måltider. Steady state for risperidon nås innenfor 1 dag hos de fleste pasienter. Steady state for 9-hydroksyrisperidon nås etter 4-5 dagers dosering. Distrubusjon Risperidon distribueres raskt. Distribusjonsvolumet er 1-2 l/kg. I plasma bindes risperidon til albumin og alfa1- glykoproteinsyre. Plasmaproteinbindingen for risperidon er 90 % og 77 % for 9-hydroksyrisperidon. Biotransformasjon og eliminasjon Risperidon metaboliseres av CYP 2D6 til 9-hydroksyrisperidon, som har farmakologisk aktivitet tilsvarende risperidon. Risperidon plus 9-hydroksyrisperidon utgjør den aktive antipsykotiske fraksjon. CYP2D6 undergår genetisk polymorfisme. Personer med en hurtig CYP2D6-funksjon omdanner raskt risperidon til 9-hydroksyrisperidon, hvor personer med langsom CYP2D6-funksjon omdanner det langsomt. Selv om de personer med hurtig CYP2D6-funksjon har en lavere konsentrasjon av risperidon og en høyere konsentrasjon av 9-hydroksyrisperidon enn de personer som har en langsom CYP2D6-funksjon er farmakokinetikken til risperidon og 9-hydroksyrisperidon kombinert (dvs. den aktive antipsykotiske fraksjon) den samme. Dette ses etter inntak av enkle og gjentatte doser. En annen metaboliseringsvei for risperidon er N-dealkylering. In vitro-studier med humane levermikrosomer har vist, at risperidon i klinisk relevante konsentrasjoner ikke vesentlig hemmer metaboliseringen av legemidler som metaboliseres av cytokrom P450-isozymer, blant annet CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 og CYP3A5. En uke etter inntak utskilles 70 % av dosen gjennom urinen og 14 % gjennom fæces. I urinen utgjør risperidon plus 9- hydroksyrisperidon % av dosen. Den resterende del er inaktive metabolitter. Etter peroral administrering til psykotiske pasienter blir risperidon eliminert med en halveringstid på ca 3 timer. Elimineringshalveringstiden for 9-hydroksyrisperidon og den aktive antipsykotiske fraksjon er 24 timer. Linearitet 15/17

16 Plasmakonsentrasjonen av risperidon er doseavhengig innenfor det terapeutiske doseområdet. Eldre og pasienter med nedsatt nyre- og leverfunksjon En enkelt dosestudie viste gjennomsnittlig 43 % høyere plasmakonsentrasjoner av den aktive antipsykotiske fraksjon, 38 % lengre halveringstid og en reduksjon av clearance av den aktive antipsykotiske fraksjon med 30 % hos eldre. Det ble observert høyere plasmakonsentrasjon av aktiv antipsykotisk fraksjon og gjennomsnittlig 60 % redusert clearance av aktiv antipsykotisk fraksjon hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Plasmakonsentrasjonen av risperidon var normal hos pasienter med nedsatt leverfunksjon, men den gjennomsnittlige frie fraksjon av risperidon i plasma var forhøyet med ca. 35 %. Pediatrisk populasjon Farmakokinetikken for risperidon, 9-hydroksyrisperidon og den aktive antipsykotiske fraksjon er hos barn sammenlignbar med farmakokinetikken hos voksne. Kjønn, rase og røykevaner En farmakokinetisk populasjonsanalayse viste ingen tydelige effekter av kjønn, rase eller røykevaner på risperidons farmakokinetikk eller den aktive antpsykotiske fraksjon. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata I (sub)kroniske toksisitetsstudier hvor inntaket ble gitt til kjønnsmodne rotter og hunder, var det doseavhengig påvirkning av kjønnsorganer og brystkjertler hos begge kjønn. Disse effektene var relatert til de økende serumprolaktinnivåer som skyldes risperidons dopamin D2- reseptorblokkerende aktivitet. Dessuten tyder studier i vevskulturer på at cellevekst i humane brysttumorer muligens stimuleres av prolaktin. Risperidon var ikke teratogent hos rotter og kaniner. I reproduksjonsstudier med risperidon i rotter ble det sett negative virkninger på foreldrenes parringsadferd og på avkommets fødselsvekt og overlevelse. Hos rotter ble intrauterin eksponering med risperidon assosiert med kognitiv svikt i voksen alder. Andre dopaminantagonister, når de gis til drektige dyr, har forårsaket negative effekter på læringsevne og motorisk utvikling hos avkommet. Risperidon var ikke gentoksisk i en rekke av tester. I perorale karsinogenisitetsstudier av risperidon til rotter og mus, ble det sett økninger i hypofyseadenomer (mus), endokrine adenomer i pankreas (rotter) og adenomer i brystkjertelen (begge arter). Disse tumorene kan relateres til langvarig dopamin D 2 -antagonisme og hyperprolaktinemi. Det er usikkert hvilken relevans disse tumorfunnene hos gnagere har opp mot risikoen hos mennesker. Dyremodeller av in vitro og in vivo viste at risperidon ved høye doser kan forårsake forlenget QT-intervall, som er blitt assosiert med en teoretisk økt risiko for torsades de pointes hos pasienter. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Liste over hjelpestoffer Tablettkjerne Laktose, vannfri Cellulose, mikrokrystallinsk Maisstivelse, pregelatinisert Magnesiumstearat Filmdrasjering Hypromellose Makrogol Titandioksid (E 171) 0,50 mg tabletter: Gult jernoksid (E172) 6.2 Uforlikeligheter 16/17

17 Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 0,5 mg tabletter Blister: 3 år. HDPE boks med tørremiddel: 4 år. 1 mg, 2 mg, 3 mg og 4 mg tabletter 4 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser 0,5 mg tabletter: Oppbevares ved høyst 25 C. 1 mg, 2 mg, 3 mg og 4 mg tabletter Krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) Blisterpakning (Al/PVC/PVDC): 6, 10, 20, 28, 30, 50, 60, 98 og 100 tabletter. Plastboks av HDPE med tørremiddel: 100 og 500 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Actavis Group hf. Reykjavikurvegi IS-220 Hafnarfjordur Island 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 0,5 mg mg mg mg mg DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO /17