Etter rekonstituering inneholder oppløsningen 1 mg/ml remifentanil, dersom tillaging utføres som anbefalt.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Remifentanil B. Braun 1 mg pulver til konsentrat til injeksjons-/infusjonsvæske, oppløsning Remifentanil B. Braun 2 mg pulver til konsentrat til injeksjons-/infusjonsvæske, oppløsning Remifentanil B. Braun 5 mg pulver til konsentrat til injeksjons-/infusjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Ett hetteglass inneholder 1 mg remifentanil (som remifentanilhydroklorid). Ett hetteglass inneholder 2 mg remifentanil (som remifentanilhydroklorid). Ett hetteglass inneholder 5 mg remifentanil (som remifentanilhydroklorid). Etter rekonstituering inneholder oppløsningen 1 mg/ml remifentanil, dersom tillaging utføres som anbefalt. For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Pulver til konsentrat til injeksjons-/infusjonsvæske, oppløsning. Hvitt til offwhite eller gulaktig, kompakt pulver. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Remifentanil B. Braun er indisert som et analgetikum til bruk ved innledning og/eller vedlikehold av generell anestesi. Remifentanil B. Braun er indisert for å gi analgesi hos kunstig ventilerte intensivpasienter i alderen 18 år. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Remifentanil skal kun administreres i omgivelser som er fullt utstyrt for overvåking og understøttelse av respiratorisk og kardiovaskulær funksjon, og skal utføres av personer som er spesielt opplært i bruk av anestesimidler og i å gjenkjenne og behandle forventede bivirkninger av potente opioider, inkludert hjerte-lunge-redning. Slik opplæring må omfatte etablering og vedlikehold av åpne luftveier og assistert ventilasjon. Kontinuerlige infusjoner med remifentanil må administreres ved hjelp av kalibrert infusjonsutstyr i en infusjonsslange med høy gjennomstrømningshastighet eller via en separat infusjonsslange. Infusjonsslangen skal kobles direkte til eller nær venekanylen for å minimalisere eventuelt dødvolum (se pkt. 6.6 for ytterligere informasjon). Det må påses at infusjonsslangene ikke blokkeres eller kobles fra og at infusjonsslangene blir tilstrekkelig gjennomskylt for å fjerne rester av remifentanil etter bruk (se pkt. 4.4). Infusjonsslangen/infusjonssettet skal fjernes etter bruk for å unngå utilsiktet administrering. Remifentanil kan gis ved Target Controlled Infusion (TCI) med et godkjent infusjonsapparat som inkorporerer den farmakokinetiske Minto-modellen med kovariable for alder og lean body mass (LBM). 1

2 Remifentanil skal kun brukes intravenøst og må ikke administreres ved epidural eller intratekal injeksjon (se pkt. 4.3). Fortynning Remifentanil skal ikke administreres uten ytterligere fortynning etter rekonstituering av det frysetørkede pulveret. Se pkt. 6.3 for oppbevaringsbetingelser og pkt. 6.6 for anbefalte fortynningsmidler og instruksjoner for rekonstituering/fortynning av preparatet før administrering. Generell anestesi Administrering av remifentanil må tilpasses individuelt, avhengig av pasientens respons. Voksne Administrering ved hjelp av manuelt kontrollert infusjon (MCI) Tabell 1: Doseringsanbefalinger hos voksne BOLUS- INJEKSJON AV REMIFENTANIL (mikrogram/kg) KONTINUERLIG INFUSJON AV REMIFENTANIL (mikrogram/kg/minutt) Start- Område hastighet Innledning av anestesi 1 (Gitt i minimum 30 sekunder) 0,5 1 Anestetika gitt samtidig Vedlikehold av anestesi hos ventilerte pasienter Dinitrogenoksid (66 %) 0,5 1 0,4 0,1 2 Isofluran (startdose 0,5 MAC) 0,5 1 0,25 0,05 2 Propofol (startdose 100 mikrogram/kg/minutt) 0,5 1 0,25 0,05 2 Når remifentanil gis som bolusinjeksjon ved innledning av anestesi skal det gis i minimum 30 sekunder. Ved doser som anbefalt ovenfor, reduserer remifentanil signifikant mengden av hypnotika som er nødvendig for å opprettholde anestesi. Isofluran og propofol bør derfor administreres som anbefalt ovenfor for å unngå en økning i hemodynamiske effekter (hypotensjon og bradykardi) av remifentanil. Det foreligger ingen opplysninger om doseringsanbefalinger ved samtidig bruk av andre hypnotika enn de som er oppført i tabellen med remifentanil. Innledning av anestesi Ved innledning av anestesi bør Remifentanil administreres sammen med et hypnotikum, f.eks. propofol, tiopental eller isofluran. Administrering av remifentanil etter et hypnotikum vil redusere insidensen av muskelrigiditet. Remifentanil kan administreres med en infusjonshastighet på 0,5-1 mikrogram/kg/minutt, med eller uten en initial bolusinjeksjon på 1 mikrogram/kg gitt i minimum 30 sekunder. Dersom endotrakeal intubering skal foretas mer enn 8-10 minutter etter infusjonsstart med remifentanil, er bolusinjeksjon ikke nødvendig. Vedlikehold av anestesi hos ventilerte pasienter Etter endotrakeal intubering bør infusjonshastigheten av remifentanil reduseres ut fra anestesiteknikk, som vist i tabellen ovenfor. På grunn av den hurtig innsettende effekten og korte virketiden av 2

3 remifentanil, kan administreringshastigheten under anestesi økes trinnvis med %, eller reduseres trinnvis med %, hvert minutt for oppnå ønsket nivå av µ-opioidrespons. Ved respons på lett anestesi, kan ytterligere langsomme bolusinjeksjoner administreres hvert minutt. Anestesi hos spontant pustende, anesteserte pasienter med sikrede luftveier (f.eks. anestesi med larynksmaske) Hos spontant pustende, anesteserte pasienter med sikrede luftveier, er det sannsynlig at respirasjonsdepresjon oppstår. Det er derfor viktig å være oppmerksom på respirasjonseffekter som kan være kombinert med muskelrigiditet. Det må utvises spesiell forsiktighet ved justering av dosen til pasientens behov, og det kan være behov for assistert ventilering. Tilstrekkelig utstyr må være tilgjengelig for overvåking av pasienter som behandles med remifentanil. Det er essensielt at dette utstyret er tilstrekkelig for bruk til behandling av alle grader av respiratorisk depresjon (intubasjonsutstyr må være tilgjengelig) og/eller muskelrigiditet (se pkt. 4.4 for ytterligere informasjon). Anbefalt initial infusjonshastighet for tilleggsanalgetika hos spontant pustende anesteserte pasienter er 0,04 mikrogram/kg/minutt med titrering til effekt. Infusjonshastigheter i området 0,025-1,0 mikrogram/kg/minutt er undersøkt. Bolusinjeksjoner anbefales ikke til spontant pustende anesteserte pasienter. Remifentanil bør ikke brukes som et analgetikum ved prosedyrer hvor pasientene forblir ved bevissthet eller ikke får hjelp til respirasjonen under prosedyren. Samtidig behandling Remifentanil reduserer mengden eller dosen av inhalasjonsanestetika, hypnotika og benzodiazepiner som er nødvendig for anestesi (se pkt 4.5). Doser av isofluran, tiopental, propofol og temazepam, brukt i anestesi, er blitt redusert med opp til 75 % når det brukes samtidig med remifentanil. Retningslinjer for seponering i den første postoperative fasen Da effekten av remifentanil opphører svært raskt, vil det ikke være noen gjenværende opioideffekt 5-10 minutter etter at infusjonen er avsluttet. Hos pasienter som gjennomgår kirurgiske inngrep der det forventes postoperativ smerte, bør analgetika administreres før infusjonen med remifentanil avsluttes. For langtidsvirkende analgetika må det gis tilstrekkelig tid for å nå maksimal effekt. Valg av analgetikum avhenger av det kirurgiske inngrepet hos pasienten og nivået av postoperativ behandling. I tilfeller der langtidsvirkende analgetika ikke har gitt effekt før operasjonen er avsluttet, kan infusjonen av remifentanil fortsette for å opprettholde analgesi under den første postoperative fasen inntil maksimal effekt av langtidsvirkende analgetikum er oppnådd. Hvis behandling med remifentanil fortsettes postoperativt skal det kun skje i omgivelser som er fullt utstyrt for overvåking og støtte av respiratorisk og kardiovaskulær funksjon, og under nøye tilsyn av personer som er spesielt opplært i å gjenkjenne og behandle respirasjonseffekter av potente opioider. Det anbefales også å overvåke pasienten nøye med hensyn til postoperativ smerte, hypotensjon og bradykardi. Ytterligere informasjon vedrørende bruk hos mekanisk ventilerte pasienter i intensivbehandling er gitt i pkt. 4.2 under avsnittet Intensivbehandling. Hos pasienter som puster spontant, bør infusjonshastigheten av remifentanil i begynnelsen reduseres til en hastighet på 0,1 mikrogram/kg/minutt. Infusjonshastigheten kan deretter økes eller reduseres med 0,025 mikrogram/kg/minutt hvert 5. minutt for å balansere pasientens analgesinivå mot graden av respirasjonsdepresjon. Bruk av bolusinjeksjoner til behandling av smerte under den postoperative fasen er ikke anbefalt til pasienter som puster spontant. Administrering ved hjelp av Target Controlled Infusion (TCI) Innledning og vedlikehold av anestesi hos ventilerte pasienter 3

4 Remifentanil administrert ved hjelp av TCI skal brukes sammen med et hypnotikum, gitt intravenøst eller som inhalasjon, under innledning og vedlikehold av anestesi hos ventilerte, voksne pasienter (se tabell 1 ovenfor for manuelt kontrollert infusjon). Sammen med disse legemidlene kan adekvat analgesi til innledning av anestesi og kirurgi vanligvis oppnås med målkonsentrasjoner av remifentanil i blodet i området 3-8 nanogram/ml. Remifentanil skal titreres til individuell respons. Ved spesielt krevende kirurgi, kan det være nødvendig med målkonsentrasjoner i blodet på opp til 15 nanogram/ml. Ved bruk av doseringsanbefalingene ovenfor, vil remifentanil signifikant redusere dosen hypnotikum som er nødvendig for vedlikehold av anestesi. Isofluran og propofol bør derfor administreres som anbefalt for å unngå en økning av hemodynamiske effekter (hypotensjon og bradykardi) av remifentanil (se tabell 1 ovenfor for manuelt kontrollert infusjon). Tabellen nedenfor viser ekvivalente blodkonsentrasjoner av remifentanil ved bruk av en TCI-tilnærming for ulike manuelt kontrollerte infusjonshastigheter ved steady state: Tabell 2. Blodkonsentrasjoner (nanogram/ml) av remifentanil estimert ved bruk av Minto (1997) farmakokinetisk modell hos en 40 år gammel mannlig pasient på 70 kg og 170 cm for ulike manuelt kontrollerte infusjonshastigheter (mikrogram/kg/minutt) ved steady state. Remifentanil infusjonshastighet Remifentanilkonsentrasjon i blodet (mikrogram/kg/minutt) (nanogram/ml) 0,05 1,3 0,10 2,6 0,25 6,3 0,40 10,4 0,50 12,6 1,0 25,2 2,0 50,5 Da det ikke foreligger tilstrekkelige data, kan administrering av remifentanil ved hjelp av TCI ikke anbefales til anestesi hos spontant ventilerte pasienter. Retningslinjer for å seponere/fortsette infusjonen i den første postoperative fasen Når operasjonen er over og TCI-infusjonen avsluttes eller målkonsentrasjonen reduseres, vil spontan respirasjon sannsynligvis gjenopptas ved kalkulerte remifentanilkonsentrasjoner i området 1til 2 nanogram/ml. Som ved manuelt kontrollert infusjon, skal postoperativ analgesi etableres med langtidsvirkende analgetika før avsluttet kirurgi (se også Retningslinjer for seponering i den første postoperative fasen i avsnittet Administrering ved hjelp av manuelt kontrollert infusjon ovenfor). Administrering av remifentanil ved hjelp av TCI for å håndtere postoperativ analgesi er ikke anbefalt på grunn av utilstrekkelige data. Pediatriske pasienter (i alderen 1-12 år) Samtidig administrering av remifentanil med legemidler for innledning av anestesi er ikke undersøkt. Bruk av remifentanil til innledning av anestesi og administrert ved hjelp av TCI er ikke anbefalt hos pasienter i alderen 1-12 år, da det ikke foreligger data for denne pasientgruppen. Vedlikehold av anestesi Følgende doser med remifentanil (se tabell 3) er anbefalt for vedlikehold av anestesi: Tabell 3: Doseringsanbefalinger for pediatriske pasienter (1-12 år) SAMTIDIG ANESTESI* BOLUS- INJEKSJON AV KONTINUERLIG REMIFENTANILINFUSJON REMIFENTANIL (mikrogram/kg/minutt) 4

5 (mikrogram/kg) Starthastighet Vedlikeholdshastighet Halotan (startdose 0,3 MAC) 1 0,25 0,05 1,3 Sevofluran (startdose 0,3 MAC) 1 0,25 0,05 0,9 Isofluran (startdose 0,5 MAC) 1 0,25 0,06 0,9 *samtidig administrering med dinitrogenoksid/oksygen i forholdet 2:1 Gitt som bolusinjeksjon skal remifentanil administreres i minimum 30 sekunder. Dersom det ikke samtidig er gitt en bolusdose, bør kirurgiske inngrep ikke påbegynnes før minst 5 minutter etter infusjonstart med remifentanil. For administrering av dinitrogenoksid (70 %) alene med remifentanil, bør infusjonshastigheten for vedlikehold av anestesi vanligvis være mellom 0,4 og 3 mikrogram/kg/minutt. Selv om det ikke er gjort spesifikke studier, tyder data fra voksne på at 0,4 mikrogram/kg/minutt kan være en passende starthastighet. Pediatriske pasienter bør overvåkes og dosen titreres til passende analgetisk dybde for det aktuelle kirurgiske inngrepet. Samtidig behandling Ved bruk av dosene anbefalt ovenfor reduserer remifentanil signifikant mengden hypnotikum som er nødvendig for å opprettholde anestesi. Isofluran, halotan og sevofluran bør derfor administreres som anbefalt ovenfor for å unngå en økning i hemodynamiske effekter (hypotensjon og bradykardi) av remifentanil. Det er ingen data tilgjengelig vedrørende doseringsanbefalinger for samtidig bruk av andre hypnotika med remifentanil (se avsnittet ovenfor: Administrering ved hjelp av manuelt kontrollert infusjon (MCI), Samtidig behandling ). Retningslinjer for behandling av pasienter i den første postoperative fasen / Sikring av alternativ analgesi før avslutning av infusjonen med remifentanil Fordi effekten av remifentanil opphører svært raskt, vil det ikke være noen gjenværende opioid effekt 5-10 minutter etter at infusjonen er avsluttet. Hos pasienter som gjennomgår kirurgiske inngrep der det forventes postoperativ smerte, bør analgetika administreres før infusjonen med remifentanil avsluttes. For langtidsvirkende analgetika må det gis tilstrekkelig tid for å nå maksimal effekt. Valg av legemiddel (legemidler), dose og tidspunkt for administrering bør planlegges på forhånd og tilpasses individuelt til pasientens kirurgiske inngrep og forventet nivå av postoperativ behandling (se pkt. 4.4). Nyfødte og spedbarn (under 1 år) Den farmakokinetiske profilen til remifentanil hos nyfødte og spedbarn (under 1 år) er sammenlignbar med den som er sett hos voksne etter korrigering for forskjeller i kroppsvekt. På grunn av utilstrekkelige kliniske data er imidlertid administrering av remifentanil ikke anbefalt hos denne aldersgruppen. Spesielle pasientgrupper For doseringsanbefalinger til spesielle pasientgrupper (eldre og overvektige pasienter, pasienter med nedsatt nyre- og leverfunksjon, ved nevrokirurgi og ASA III/IV-pasienter, se senere i pkt Spesielle pasientgrupper ) Hjertekirurgi Administrering ved hjelp av manuelt kontrollert infusjon For doseringsanbefalinger hos pasienter som gjennomgår hjertekirurgi, se tabell 4 nedenfor: Tabell 4: Doseringsanbefalinger ved hjerteanestesi: 5

6 KONTINUERLIG BOLUS- REMIFENTANIL- INJEKSJON AV INFUSJON INDIKASJON REMIFENTANIL (mikrogram/kg/minutt) (mikrogram/kg) Start- Vanlig infusjonshastighet hastighet Induksjon av anestesi Ikke anbefalt 1 - Vedlikehold av anestesi hos ventilerte pasienter: Isofluran (startdose 0,4 MAC) Propofol (Startdose 50 mikrogram/kg/minutt) Fortsettelse av postoperativ analgesi, før ekstubering 0, , , ,01 4,3 Ikke anbefalt Innledning av anestesi Etter administrering av et hypnotikum for å oppnå bevisstløshet, skal remifentanil administreres med en initial infusjonshastighet på 1 mikrogram/kg/minutt. Bruk av bolusinjeksjoner med remifentanil under innledning av anestesi hos pasienter som skal gjennomgå hjertekirurgi er ikke anbefalt. Endotrakeal intubering bør ikke foretas før minst 5 minutter etter infusjonsstart. Vedlikehold av anestesi Etter endotrakeal intubering skal infusjonshastigheten av remifentanil titreres etter pasientens behov. Ytterligere bolusdoser kan også gis ved behov. Hjertepasienter med høy risiko, f.eks. pasienter som gjennomgår hjerteklaffkirurgi eller pasienter med nedsatt venstre ventrikkelfunksjon, bør gis bolusdoser på maksimalt 0,5 mikrogram/kg. Disse doseringsanbefalingene gjelder også ved hypoterm kardiopulmonær bypass (se pkt. 5.2). Samtidig behandling Ved bruk av dosene som er anbefalt ovenfor, reduserer remifentanil signifikant mengden av hypnotika som er nødvendig for å opprettholde anestesi. Isofluran og propofol bør derfor administreres som anbefalt ovenfor for å unngå en økning av hemodynamiske effekter (hypotensjon og bradykardi) av remifentanil. Det er ingen data tilgjengelig vedrørende doseringsanbefalinger for samtidig bruk av andre hypnotika med remifentanil (se avsnittet ovenfor: Administrering ved hjelp av manuelt kontrollert infusjon, Samtidig behandling ). Retningslinjer for oppfølging av postoperative pasienter Videre bruk av remifentanil som postoperativt analgetikum før ekstubering Ved overføring av pasienten til postoperativ overvåking anbefales det at infusjonen med remifentanil opprettholdes med den samme hastigheten som under siste del av operasjonen. Ved ankomst til overvåking må pasientens analgesi- og sedasjonsnivå overvåkes nøye, og infusjonshastigheten av remifentantil justeres etter den enkelte pasients behov (for ytterligere informasjon om håndtering av intensivpasienter, se pkt. 4.2 avsnittet Intensivbehandling ). Sikring av alternativ analgesi før avslutning av infusjonen med remifentanil Fordi effekten av remifentanil opphører svært raskt, vil det ikke være noen gjenværende opioideffekt 5-10 minutter etter at infusjonen er avsluttet. Alternative analgetika og sedativa må administreres i tilstrekkelig tid før avslutning med remifentanil, slik at den terapeutiske effekten av disse legemidlene er etablert. Det anbefales derfor at valg av legemiddel (legemidler), dose og tidspunkt for administrering planlegges før respiratoravvenning. Retningslinjer for seponering av remifentanil Fordi effekten av remifentanil opphører svært raskt, er hypertensjon, skjelvinger og smerte observert hos hjertepasienter umiddelbart etter seponering av remifentanil (se pkt. 4.8). For å minimalisere 6

7 risikoen for disse bivirkningene, må tilstrekkelig alternativ analgesi sikres (som beskrevet ovenfor) før infusjon med remifentanil avsluttes. Infusjonshastigheten bør reduseres trinnvis med 25 % i intervaller på minst 10 minutter inntil infusjonen er avsluttet. Ved respiratoravvenning skal infusjonen av remifentanil ikke økes, men kun trappes ned, og suppleres med alternative analgetika etter behov. Hemodynamiske endringer som hypertensjon og takykardi bør behandles med andre egnede legemidler. Pasienten må overvåkes nøye når andre opioider administreres som en del av overgangen til alternative analgetika. Fordelen med å gi adekvat postoperativ analgesi må alltid veies mot den mulige risikoen for respirasjonsdepresjon med disse legemidlene. Administrering ved hjelp av Target Controlled Infusion (TCI) Innledning og vedlikehold av anestesi Remifentanil administrert ved hjelp av TCI skal brukes sammen med et hypnotikum, gitt intravenøst eller som inhalasjon, under innledning og vedlikehold av anestesi hos ventilerte, voksne pasienter (se tabell 4 Doseringsanbefalinger ved hjerteanestesi tidligere i pkt. 4.2). Sammen med disse legemidlene vil adekvat analgesi for hjertekirurgi vanligvis oppnås i den øvre delen av området for målkonsentrasjoner av remifentanil i blodet som vanligvis brukes ved kirurgiske inngrep. Etter titrering av remifentanil i henhold til pasientens individuelle respons, er blodkonsentrasjoner så høye som 20 nanogram/ml brukt i kliniske studier. Ved dosene anbefalt ovenfor, vil remifentanil signifikant redusere mengden hypnotika som er nødvendig for vedlikehold av anestesi. Isofluran og propofol bør derfor administreres som anbefalt ovenfor for å unngå en økning av hemodynamiske effekter (hypotensjon og bradykardi) av remifentanil (se tabell 4 Doseringsanbefalinger ved hjerteanestesi ovenfor). For informasjon om blodkonsentrasjoner av remifentanil som oppnås ved manuelt kontrollert infusjon, se tabell 2 Blodkonsentrasjoner (nanogram/ml) av remifentanil estimert ved bruk av Minto (1997) farmakokinetisk modell i pkt. 4.2, under Generell anestesi, Voksne. Retningslinjer for å seponere/fortsette infusjonen i den første postoperative fasen I siste del av det kirurgiske inngrepet, når TCI-infusjonen avsluttes eller målkonsentrasjonen reduseres, vil spontan respirasjon sannsynligvis gjenopptas ved konsentrasjoner av remifentanil beregnet til 1-2 nanogram/ml. Som ved manuelt kontrollert infusjon skal postoperativ analgesi etableres med langtidsvirkende analgetika før avslutning av kirurgi (se Retningslinjer for seponering av remifentanil i pkt. 4.2). Administrering av remifentanil ved hjelp av TCI for å håndtere postoperativ analgesi er ikke anbefalt på grunn av utilstrekkelige data. Intensivbehandling Voksne Remifentanil kan brukes til analgesi hos mekanisk ventilerte intensivpasienter. Hvis nødvendig bør sedativer gis i tillegg. Remifentanil er undersøkt hos intensivpasienter i godt kontrollerte kliniske studier i opp til 3 dager. Ettersom pasientene ikke ble undersøkt utover 3 dager, er sikkerhet og effekt for lengre tids behandling ikke fastslått. Bruk utover 3 dager er derfor ikke anbefalt. På grunn av manglende data er administrering av remifentanil ved hjelp av TCI ikke anbefalt hos intensivpasienter. Hos voksne anbefales det at den initiale infusjonshastigheten av remifentanil er mellom 0,1 mikrogram/kg/minutt (6 mikrogram/kg/time) og 0,15 mikrogram/kg/minutt (9 mikrogram/kg/time). Infusjonshastigheten bør økes trinnvis med 0,025 mikrogram/kg/minutt (1,5 mikrogram/kg/time) for å oppnå ønsket sedasjons- og analgesinivå. Det bør være minst 5 minutter mellom hver dosejustering. Sedasjons- og analgesinivåene bør overvåkes nøye og revurderes jevnlig, 7

8 og infusjonshastigheten av remifentanil justeres i henhold til dette. Dersom en infusjonshastighet på 0,2 mikrogram/kg/minutt (12 mikrogram/kg/time) nås og ønsket sedasjonsnivå ikke er oppnådd, anbefales det å initiere dosering med et passende sedativ (se nedenfor). Dosen med sedativ bør titreres for å oppnå ønsket sedasjonsnivå. Dersom det er nødvendig med ytterligere anestesi kan infusjonshastigheten av remifentanil økes trinnvis med 0,025 mikrogram/kg/minutt (1,5 mikrogram/kg/time) av infusjonshastigheten til remifentanil. Følgende tabell oppsummerer infusjonshastigheter ved start og typiske doseringsområder som gir analgesi og sedasjon hos de enkelte pasientene: Tabell 5: Doseringsanbefalinger for bruk av remifentanil ved intensivbehandling KONTINUERLIG INFUSJON AV REMIFENTANIL mikrogram/kg/minutt (mikrogram/kg/time) Starthastighet Område 0,1 (6) til 0,15 (9) 0,006 (0,36) til 0,74 (44,4) Bolusdoser med remifentanil anbefales ikke ved intensivbehandling Bruk av remifentanil vil redusere den nødvendige dosen av andre sedativer som gis samtidig. Vanlige startdoser for sedativer, dersom nødvendig, er angitt nedenfor: Tabell 6: Anbefalte startdoser for sedativer, dersom nødvendig: Sedativum Bolus Infusjonshastighet (mg/kg) (mg/kg/time) Propofol Opp til 0,5 0,5 Midazolam Opp til 0,03 0,03 For å gjøre det mulig å titrere de ulike legemidlene separat, skal sedativer ikke administreres som tilsetting. Ytterligere analgesi hos ventilerte pasienter under smertefulle prosedyrer Det kan være nødvendig å øke infusjonshastigheten til remifentanil for å gi ytterligere analgesi hos ventilerte pasienter som gjennomgår krevende og/eller smertefulle prosedyrer, slik som endotrakeal suging, sårskift og fysioterapi. Det anbefales å opprettholde en infusjonshastighet med remifentanil på minst 0,1 mikrogram/kg/minutt (6 mikrogram/kg/time) i minst 5 minutter før start av den krevende prosedyren. Videre dosejusteringer kan foretas hvert minutt med trinnvise økninger på % i påvente av, eller som respons på, krav til ytterligere analgesi. En gjennomsnittlig infusjonshastighet på 0,25 mikrogram/kg/minutt (15 mikrogram/kg/time), maksimalt 0,74 mikrogram/kg/minutt (44,4 mikrogram/kg/time), har vært administrert for å gi ytterligere anestesi under krevende, smertefulle prosedyrer. Sikring av alternativ analgesi før infusjonen med remifentanil avsluttes Fordi effekten av remifentanil opphører svært raskt, vil det ikke være noen gjenværende opioid effekt 5-10 minutter etter at infusjonen er avsluttet, uavhengig av hvor lenge infusjonen har pågått. Etter administrering av remifentanil bør en være oppmerksom på muligheten for utvikling av toleranse og hyperalgesi. Pasientene må derfor gis alternative analgetika og sedativa før avslutning med remifentanil. Disse legemidlene må gis i tilstrekkelig tid på forhånd slik at de terapeutiske effektene av disse legemidlene er sikret og hyperalgesi og tilhørende hemodynamiske endringer hindres. Det anbefales derfor at valg av legemiddel (legemidler), dose og tidspunkt for administrering planlegges før infusjonen med remifentanil avsluttes. Langtidsvirkende analgetika eller intravenøse eller lokale analgetika, som kan kontrolleres av helsepersonellet eller pasienten, er alternativer for analgesi og bør velges nøye i henhold til pasientens behov. Toleranse kan utvikles ved langvarig administrering av µ-opioidagonister. Retningslinjer for ekstubering og seponering av remifentanil 8

9 For å sikre en rolig oppvåkning etter et remifentanilbasert behandlingsregime, anbefales det å redusere infusjonshastigheten av remifentanil trinnvis med 0,1 mikrogram/kg/minutt (6 mikrogram/kg/time) over en periode på opp til 1 time før ekstubering. Etter ekstubering skal infusjonshastigheten reduseres trinnvis med 25 % med minst 10 minutters mellomrom inntil infusjonen er avsluttet. Ved respiratoravvenning skal infusjonshastigheten av remifentanil ikke økes, men kun trappes ned og suppleres med andre egnede analgetika etter behov. Ved avslutning av infusjonen med remifentanil skal den intravenøse kanylen skylles eller fjernes for å forhindre påfølgende uønsket administrering. Pasienten må overvåkes nøye når andre opioider administreres som en del av overgangen til alternative analgetika. Fordelen med å gi adekvat postoperativ analgesi må alltid veies opp mot den mulige risikoen for respirasjonsdepresjon med disse legemidlene. Pediatriske intensivpasienter Det foreligger ingen data fra bruk i denne pasientgruppen, og bruk av remifentanil til pediatriske intensivpasienter kan derfor ikke anbefales. Intensivpasienter med nedsatt nyrefunksjon Det er ikke nødvendig å justere dosene som er anbefalt ovenfor hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, inkludert de som får nyreerstatningsbehandling. Clearance av karboksylsyremetabolitten er imidlertid redusert hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt 5.2). Spesielle pasientgrupper Eldre (over 65 år) Generell anestesi Det bør utvises forsiktighet ved administrering av remifentanil til denne pasientgruppen. Initial startdose med remifentanil administrert til pasienter over 65 år bør halveres i forhold til anbefalt voksen dose, og deretter bør dosen titreres etter individuelle behov, da en økt følsomhet overfor farmakodynamiske effekter av remifentanil er sett i denne pasientgruppen. Denne dosejusteringen gjelder alle faser av anestesi, inkludert innledning, vedlikehold og analgesi under den første postoperative fasen. Da eldre har økt sensitivitet for remifentanil, skal den initiale målkonsentrasjonen ved administrering av remifentanil ved hjelp av TCI i denne pasientgruppen være 1,5-4 nanogram/ml med påfølgende titrering til individuell respons. Anestesi ved hjertekirurgi Reduksjon av initial dose er ikke nødvendig (se pkt. 4.2, avsnittet Hjertekirurgi ). Intensivbehandling Reduksjon av initial dose er ikke nødvendig (se avsnittet Intensivbehandling ovenfor). Overvektige pasienter Ved bruk av manuelt kontrollert infusjon anbefales det at doseringen av remifentanil til overvektige pasienter reduseres og baseres på idealvekt, da clearance og distribusjonsvolum av remifentanil korrelerer bedre med idealvekt enn reell kroppsvekt. Beregning av lean body mass (LBM) ved bruk av Minto-modellen, vil LBM sannsynligvis være underestimert hos kvinnelige pasienter med kroppsmasseindeks (BMI) større enn 35 kg/m 2 og hos mannlige pasienter med BMI større enn 40 kg/m 2. For å unngå underdosering hos disse pasientene skal remifentanil administrert ved hjelp av TCI titreres forsiktig til individuell respons. Nedsatt nyrefunksjon 9

10 Ut fra undersøkelser som foreligger per i dag, er dosereduksjon hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, inkludert intensivpasienter, ikke nødvendig. Disse pasientene har imidlertid redusert clearance av karboksylsyremetabolitten. Nedsatt leverfunksjon Farmakokinetikken til remifentanil er uforandret i denne pasientgruppen, og det er derfor ikke nødvendig å justere den initiale dosen sammenlignet med den som brukes til friske voksne. Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon kan imidlertid være noe mer mottakelige for den respirasjonshemmende effekten av remifentanil (se pkt. 4.4). Disse pasientene bør overvåkes nøye, og remifentanildosen skal titreres til den enkelte pasients behov. Nevrokirurgi Begrenset klinisk erfaring hos pasienter som gjennomgår nevrokirurgi har vist at spesielle doseringsanbefalinger ikke er nødvendig. Pasienter i ASA-grad III/IV Generell anestesi Den hemodynamiske effekten av potente opioider kan forventes å være mer uttalt hos pasienter i ASA-grad III/IV. Forsiktighet bør derfor utvises ved administrering av remifentanil i denne pasientgruppen. Startdosen bør derfor reduseres og deretter titreres til effekt. Det er ikke tilstrekkelige data for å kunne gi doseringsanbefalinger hos barn. Ved bruk av TCI skal det brukes en lavere initialdose på 1,5-4 nanogram/ml hos pasienter i ASA-grad III/IV, og deretter titreres til respons. Anestesi ved hjertekirurgi Reduksjon av initial dose er ikke nødvendig (se pkt. 4.2). Retningslinjer for infusjonshastigheter med remifentanil ved manuelt kontrollert infusjon Tabell 7: Infusjonshastigheter med remifentanil(ml/kg/time) Tilførselshastighet av legemiddel (mikrog/kg/min) Infusjonshastighet (ml/kg/time) for konsentrasjoner på 20 mikrog/ml 25 mikrog/ml 50 mikrog/ml 250 mikrog/ml 1 mg/50 ml 1 mg/40 ml 1 mg/20 ml 10 mg/40 ml 0,0125 0,038 0,03 0,015 Ikke anbefalt 0,025 0,075 0,06 0,03 Ikke anbefalt 0,05 0,15 0,12 0,06 0,012 0,075 0,23 0,18 0,09 0,018 0,1 0,3 0,24 0,12 0,024 0,15 0,45 0,36 0,18 0,036 0,2 0,6 0,48 0,24 0,048 0,25 0,75 0,6 0,3 0,06 0,5 1,5 1,2 0,6 0,12 0,75 2,25 1,8 0,9 0,18 1,0 3,0 2,4 1,2 0,24 1,25 3,75 3,0 1,5 0,3 10

11 Tilførselshastighet av legemiddel Infusjonshastighet (ml/kg/time) for konsentrasjoner på (mikrog/kg/min) 20 mikrog/ml 25 mikrog/ml 50 mikrog/ml 250 mikrog/ml 1 mg/50 ml 1 mg/40 ml 1 mg/20 ml 10 mg/40 ml 1,5 4,5 3,6 1,8 0,36 1,75 5,25 4,2 2,1 0,42 2,0 6,0 4,8 2,4 0,48 Tabell 8: Infusjonshastigheter av remifentanil (ml/time) for en oppløsning på 20 mikrogram/ml Infusjonshastighet Pasientens vekt (kg) (mikrogram/ kg/minutt) ,0125 0,188 0,375 0,75 1,125 1,5 1,875 2,25 0,025 0,375 0,75 1,5 2,25 3,0 3,75 4,5 0,05 0,75 1,5 3,0 4,5 6,0 7,5 9,0 0,075 1,125 2,25 4,5 6,75 9,0 11,25 13,5 0,1 1,5 3,0 6,0 9,0 12,0 15,0 18,0 0,15 2,25 4,5 9,0 13,5 18,0 22,5 27,0 0,2 3,0 6,0 12,0 18,0 24,0 30,0 36,0 0,25 3,75 7,5 15,0 22,5 30,0 37,5 45,0 0,3 4,5 9,0 18,0 27,0 36,0 45,0 54,0 0,35 5,25 10,5 21,0 31,5 42,0 52,5 63,0 0,4 6,0 12,0 24,0 36,0 48,0 60,0 72,0 Tabell 9: Infusjonshastigheter av remifentanil (ml/time) for en oppløsning på 25 mikrogram/ml Infusjonshastighet Pasientens vekt (kg) (mikrogram/ kg/minutt) ,0125 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 1,8 2,1 2,4 2,7 3,0 0,025 0,6 1,2 1,8 2,4 3,0 3,6 4,2 4,8 5,4 6,0 0,05 1,2 2,4 3,6 4,8 6,0 7,2 8,4 9,6 10,8 12,0 0,075 1,8 3,6 5,4 7,2 9,0 10,8 12,6 14,4 16,2 18,0 0,1 2,4 4,8 7,2 9,6 12,0 14,4 16,8 19,2 21,6 24,0 0,15 3,6 7,2 10,8 14,4 18,0 21,6 25,2 28,8 32,4 36,0 0,2 4,8 9,6 14,4 19,2 24,0 28,8 33,6 38,4 43,2 48,0 Tabell 10: Infusjonshastigheter av remifentanil (ml/time) for en oppløsning på 50 mikrogram/ml Infusjonshastighet Pasientens vekt (kg) (mikrogram/kg/ minutt) ,025 0,9 1,2 1,5 1,8 2,1 2,4 2,7 3,0 0,05 1,8 2,4 3,0 3,6 4,2 4,8 5,4 6,0 0,075 2,7 3,6 4,5 5,4 6,3 7,2 8,1 9,0 0,1 3,6 4,8 6,0 7,2 8,4 9,6 10,8 12,0 0,15 5,4 7,2 9,0 10,8 12,6 14,4 16,2 18,0 11

12 Pasientens vekt (kg) ,2 7,2 9,6 12,0 14,4 16,8 19,2 21,6 24,0 0,25 9,0 12,0 15,0 18,0 21,0 24,0 27,0 30,0 0,5 18,0 24,0 30,0 36,0 42,0 48,0 54,0 60,0 0,75 27,0 36,0 45,0 54,0 63,0 72,0 81,0 90,0 1,0 36,0 48,0 60,0 72,0 84,0 96,0 108,0 120,0 1,25 45,0 60,0 75,0 90,0 105,0 120,0 135,0 150,0 1,5 54,0 72,0 90,0 108,0 126,0 144,0 162,0 180,0 1,75 63,0 84,0 105,0 126,0 147,0 168,0 189,0 210,0 2,0 72,0 96,0 120,0 144,0 168,0 192,0 216,0 240,0 Infusjonshastighet (mikrogram/kg/ minutt) Tabell 11: Infusjonshastigheter av remifentanil (ml/time) for en oppløsning på 250 mikrogram/ml Infusjonshastighet Pasientens vekt (kg) (mikrogram/kg/ minutt) ,1 0,72 0,96 1,20 1,44 1,68 1,92 2,16 2,40 0,15 1,08 1,44 1,80 2,16 2,52 2,88 3,24 3,60 0,2 1,44 1,92 2,40 2,88 3,36 3,84 4,32 4,80 0,25 1,80 2,40 3,00 3,60 4,20 4,80 5,40 6,00 0,5 3,60 4,80 6,00 7,20 8,40 9,60 10,80 12,00 0,75 5,40 7,20 9,00 10,80 12,60 14,40 16,20 18,00 1,0 7,20 9,60 12,00 14,40 16,80 19,20 21,60 24,00 1,25 9,00 12,00 15,00 18,00 21,00 24,00 27,00 30,00 1,5 10,80 14,40 18,00 21,60 25,20 28,80 32,40 36,00 1,75 12,60 16,80 21,00 25,20 29,40 33,60 37,80 42,00 2,0 14,40 19,20 24,00 28,80 33,60 38,40 43,20 48, Kontraindikasjoner Da formuleringen inneholder glysin, er Remifentanil B. Braun kontraindisert for epidural og intratekal bruk (se pkt. 5.3). Remifentanil B. Braun er kontraindisert hos pasienter med kjent overfølsomhet overfor remifentanil eller andre fentanylanaloger eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene. Remifentanil er kontraindisert for bruk som eneste legemiddel til innledning av anestesi. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Remifentanil skal kun brukes i omgivelser med full tilgang til overvåking og understøttelse av respiratorisk og kardiovaskulær funksjon og av personer som er spesielt opplært i bruk av anestetiske legemidler og i å oppdage og behandle forventede bivirkninger av potente opioider, inkludert hjertelunge-redning. Slik opplæring må omfatte etablering og vedlikehold av åpne luftveier og assistert ventilasjon. Ettersom mekanisk ventilerte intensivpasienter ikke er undersøkt utover 3 dager, er sikkerhet og effekt for lengre tids behandling ikke fastslått. Bruk til intensivpasienter utover 3 dager er derfor ikke anbefalt. 12

13 Hurtig opphør av effekt På grunn av at effekten av remifentanil opphører svært raskt, kan pasienten raskt være uten anestesi, og det vil ikke være noen gjenværende opioideffekt 5-10 minutter etter at infusjonen med remifentanil er avsluttet. Ved administrering av remifentanil må man, som for andre µ-opioidagonister, være klar over muligheten for utvikling av toleranse og hyperalgesi. Pasientene må derfor gis alternative analgetika og sedativa før avslutning med remifentanil. Disse legemidlene må gis i tilstrekkelig tid på forhånd slik at de terapeutiske effektene av disse legemidlene er sikret og hyperalgesi og tilhørende hemodynamiske endringer hindres. Hos pasienter som gjennomgår kirurgiske inngrep der det forventes postoperativ smerte, bør analgetika administreres før infusjonen med remifentanil avsluttes. Langtidsvirkende analgetika må gis i tilstrekkelig tid slik at maksimum effekt av disse oppnås. Valg av analgetikum bør tilpasses pasientens kirurgiske inngrep og forventet nivå av postoperativ behandling. Når andre opioider administreres som en del av overgangen til alternative analgetika, må fordelen ved å gi adekvat postoperativ analgesi alltid veies opp mot den potensielle risikoen for respirasjonsdepresjon med disse legemidlene. Seponering av behandling Symptomer etter seponering av remifentanil, inkludert takykardi, hypertensjon og agitasjon, er rapportert i sjeldne tilfeller ved brå seponering, spesielt etter langvarig administrering i mer enn 3 dager. I disse tilfellene er det vist at reintroduksjon og gradvis nedtrapping av infusjonen har vært gunstig. Bruk av Remifentanil B. Braun hos mekanisk ventilerte intensivpasienter er ikke anbefalt for behandling i mer enn 3 dager. Muskelstivhet - forebygging og behandling Muskelstivhet kan forekomme ved anbefalte doser. Som for andre opioider er insidensen av muskelstivhet relatert til dose og administreringshastighet. Bolusinjeksjoner skal derfor administreres over en periode på minst 30 sekunder. Muskelstivhet indusert av remifentanil må behandles med passende støttetiltak, inkludert kunstig åndedrett, ut fra pasientens kliniske tilstand. Uttalt muskelstivhet som oppstår ved innledning av anestesi, behandles med et nevromuskulært blokkerende legemiddel og/eller suppleres med et hypnotikum. Muskelstivhet som forekommer ved bruk av remifentanil som analgetikum, bør behandles ved å stoppe eller redusere adminstreringshastigheten av remifentanil. Muskelstivheten forsvinner innen noen minutter etter at infusjonen med remifentanil avsluttes. Alternativt kan en µ- opioidantagonist administreres. Dette kan imidlertid reversere eller svekke den analgetiske effekten av remifentanil. Respirasjonsdepresjon forebygging og behandling I likhet med alle potente opioider, er dyp analgesi ledsaget av en markert respirasjonsdepresjon. Remifentanil bør derfor kun brukes der utstyr for overvåking og håndtering av respirasjonsdepresjon er tilgjengelig. Spesiell forsiktighet bør utvises hos pasienter med nedsatt lungefunksjon og med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Disse pasientene kan være noe mer mottakelig for den respirasjonshemmende effekten av remifentanil. Disse pasientene bør overvåkes nøye og remifentanildosen bør titreres etter pasientens behov. Forekomst av respirasjonsdepresjon skal behandles hensiktsmessig, inkludert reduksjon av infusjonshastigheten med 50 % eller midlertidig stopp av infusjon. I motsetning til andre fentanylanaloger er det ikke vist at remifentanil forårsaker tilbakevendende respirasjonsdepresjon, selv etter langvarig administrering. Ved andre faktorer som kan påvirke (f.eks. utilsiktet administrering av bolusdoser (se avsnittet nedenfor) og samtidig tilførsel av langtidsvirkende opioider) har imidlertid respirasjonsdepresjon oppstått opp til 50 minutter etter avsluttet infusjon. Da det er mange faktorer som kan virke inn på postoperativ restituering, er det viktig å sikre at det oppnås full bevissthet og adekvat spontan ventilering før pasienten forlater oppvåkningsområdet. Kardiovaskulære effekter Hypotensjon og bradykardi, som kan føre til asystoli og hjertestans (se pkt 4.5 og 4.8), kan håndteres ved å redusere infusjonshastigheten av remifentanil eller dosen av samtidig administrerte anestetika, eller ved å administrere intravenøse væsker, vasopressor eller antikolinerge midler etter behov. 13

14 Svekkede, hypovolemiske og eldre pasienter kan være mer følsomme for de kardiovaskulære effektene av remifentanil. Utilsiktet administrering Remifentanil kan være igjen i dødvolumet i infusjonsslangen og/eller kanylen i tilstrekkelige mengder til å forårsake respirasjonsdepresjon, apné og/eller muskelstivhet dersom slangen skylles med intravenøse væsker eller andre legemidler. Dette kan unngås ved å administrere remifentanil i en infusjonsslange med rask gjennomstrømming eller via en egen infusjonsslange som fjernes når tilførselen av remifentanil avsluttes. Nyfødte og spedbarn Det foreligger ingen konkluderende data fra bruk hos nyfødte og spedbarn under 1 år. Avhengighet I likhet med andre opioider kan remifentanil føre til avhengighet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Remifentanil metaboliseres ikke av plasmakolinesterase, og interaksjoner med legemidler som metaboliseres av dette enzymet forventes derfor ikke. I likhet med andre opioider, reduserer remifentanil, enten gitt ved hjelp av manuelt kontrollert infusjon eller TCI, dosene av inhalerte og intravenøst administrerte anestetika og benzodiazepiner som er nødvendig for anestesi (se pkt. 4.2). Dersom doser med CNS-depressiver som administreres samtidig ikke reduseres, kan det hos pasientene forekomme økt insidens av bivirkninger forbundet med disse legemidlene. De kardiovaskulære effektene av remifentanil (hypotensjon og bradykardi) kan forverres hos pasienter som samtidig får kardiodepressive legemidler, slik som betablokkere og kalsiumkanalblokkere (se også pkt. 4.4 og 4.8). 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det foreligger ingen tilstrekkelige og velkontrollerte studier fra bruk av remifentanil hos gravide kvinner. Dyrestudier har vist noe reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3). Teratogenitet er ikke sett hos rotter og kaniner. Den potensielle risikoen for mennesker er ukjent. Remifentanil B. Braun skal derfor ikke brukes under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig. Sikkerhetsprofilen for remifentanil under rier og fødsel er ikke vist. Det er ikke tilstrekkelige data for å anbefale remifentanil til bruk under fødsel og keisersnitt. Remifentanil krysser placentabarrieren, og fentanylanaloger kan forårsake respirasjonsdepresjon hos barnet. Amming Det er ukjent om remifentanil skilles ut i morsmelk. Da fentanylanaloger skilles ut i morsmelk og remifentanilrelaterte forbindelser ble funnet i melk hos rotter etter dosering med remifentanil, bør det imidlertid utvises forsiktighet, og mødre bør avbryte ammingen i 24 timer etter administrering av remifentanil. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner Remifentanil B. Braun har stor påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Dersom det planlegges tidlig utskrivning etter bruk av remifentanil, etter behandling med med anestetika, bør pasienten rådes til ikke å kjøre bil eller bruke maskiner. Det anbefales at pasienten følges ved hjemreise og at inntak av alkohol unngås. 4.8 Bivirkninger 14

15 De vanligste bivirkningene forbundet med remifentanil er en direkte forlengelse av de farmakologiske effektene av µ-opioidagonister. Disse bivirkningene opphører i løpet av minutter etter avsluttet admininstrering av remifentanil eller reduksjon av infusjonshastigheten. Følgende frekvenser er brukt for å klassifisere forekomst av bivirkninger: Svært vanlige 1/10 Vanlige 1/100 til <1/10 Mindre vanlige 1/1000 til <1/100 Sjeldne 1/ til <1/1000 Svært sjeldne <1/ Ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data) Insidensen er angitt nedenfor innenfor hvert organklassesystem: Forstyrrelser i immunsystemet Sjeldne: Psykiatriske lidelser Ikke kjent: Nevrologiske sykdommer Svært vanlige: Sjeldne: Ikke kjent: Hjertesykdommer Vanlige: Sjeldne: Ikke kjent: hypersensitivitetsreaksjoner inkludert anafylaksi er rapportert hos pasienter som får remifentanil samtidig med én eller flere anestetika legemiddelavhengighet stivhet i skjelettmuskulatur sedasjon (under oppvåkning fra generell anestesi) kramper bradykardi asystole/hjertestans med forutgående bradykardi er rapportert hos pasienter som får remifentanil sammen med andre anestetika atrioventrikulært blokk Karsykdommer Svært vanlige: Vanlige: hypotensjon postoperativ hypertensjon Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Vanlige: akutt respirasjonsdepresjon, apné Mindre vanlige: hypoksi Gastrointestinale sykdommer Svært vanlige: Mindre vanlige: Hud- og underhudssykdommer Vanlige: kvalme, oppkast forstoppelse pruritus Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Vanlige: postoperativ skjelving Mindre vanlige: Ikke kjent: Seponering postoperativ smerte legemiddeltoleranse 15

16 Symptomer som er rapportert i sjeldne tilfeller ved brå seponering av remifentanil omfatter takykardi, hypertensjon og agitasjon, særlig etter langvarig administrering over mer enn 3 dager (se pkt. 4.4). 4.9 Overdosering I likhet med alle potente opioidanalgetika, vil en overdosering vise seg ved en forsterkning av de forventede farmakologiske effektene av remifentanil. Fordi effekten av remifentanil opphører svært raskt, vil mulighetene for skadelige effekter ved overdosering være begrenset til perioden rett etter administrering. Respons på avsluttet infusjon er rask, og tilstanden returnerer til utgangspunktet i løpet av 10 minutter. Ved overdosering eller mistanke om overdosering, skal følgende tiltak iverksettes: administrering av remifentanil avbrytes, frie luftveier opprettholdes, assistert eller kontrollert ventilasjon med oksygen igangsettes og adekvat kardiovaskulær funksjon opprettholdes. Dersom respirasjonsdepresjon er forbundet med muskelstivhet, kan det være nødvendig med et nevromuskulært blokkerende legemiddel for å lette assistert eller kontrollert ventilasjon. Intravenøse væsker og vasopressorer til behandling av hypotensjon og andre støttende tiltak kan benyttes. Intravenøs administrering av en opioidantagonist, slik som nalokson, kan gis som spesifikt antidot i tillegg til kunstig ventilasjon for å håndtere alvorlig respirasjonsdepresjon. Det er lite sannsynlig at respirasjonsdepresjon på grunn av overdosering med remifentanil varer lengre enn effekten av opioidantagonisten. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Opioidanestetika, ATC-kode: N01A H06 Remifentanil er en selektiv µ-opioidagonist med hurtig innsettende effekt og svært kort virketid. Den µ-opioide effekten av remifentanil motvirkes av narkotiske antagonister slik som nalokson. Testing av histamin hos pasienter og friske frivillige har ikke vist noen økning i histaminnivåene etter administrering av remifentanil i bolusdoser opp til 30 mikrogram/kg. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Etter administrering av anbefalt dose remifentanil, er den effektive biologiske halveringstiden 3-10 minutter. Gjennomsnittlig remifentanilclearance hos unge, friske voksne er 40 ml/minutt/kg, det sentrale distribusjonsvolumet er 100 ml/kg og distribusjonsvolumet ved steady state er 350 ml/kg. Konsentrasjonen av remifentanil i blod er proporsjonal med administrert dose i det anbefalte doseområdet. For hver økning i intravenøs infusjonshastighet på 0,1 mikrogram/kg/minutt, vil remifentanilkonsentrasjonen i blod øke med 2,5 nanogram/ml. Ca. 70 % av remifentanil er bundet til plasmaproteiner. Metabolisme Remifentanil er et esterasemetabolisert opioid som gjennomgår metabolisme ved hjelp av uspesifikke esteraser i blod og vev. Metabolismen av remifentanil resulterer i dannelsen av en karboksylsyremetabolitt (1/4600 så aktiv som remifentanil). Studier hos mennesker indikerer at all farmakologisk aktivitet er forbundet med remifentanil. Metabolittens aktivitet har derfor ingen klinisk konsekvens. Metabolittens halveringstid hos friske voksne er 2 timer. Hos pasienter med normal nyrefunksjon gjenfinnes ca. 95 % av remifentanil som karboksylsyremetabolitten i urinen. Remifentanil er ikke et substrat for plasmakolinesterase. Overgang til placenta og morsmelk 16

17 I kliniske studier hos mennesker, var gjennomsnittlig konsentrasjonen av remifentanil i maternalt blod ca. det dobbelte av konsentrasjonen hos fosteret. I noen tilfeller var imidlertid føtal konsentrasjon sammenliknbar med den hos moren. Det umbilikale arteriovenøse forholdet av remifentanilkonsentrasjoner var ca. 30 %, noe som tyder på at remifentanil metaboliseres hos nyfødte. Remifentanilrelaterte forbindelser går over i melk hos rotte. Anestesi ved hjertekirurgi Remifentanilclearance reduseres med ca. 20 % ved hypoterm (28 C) kardiopulmonær bypass. Senking av kroppstemperatur reduserer eliminasjonsclearance med 3 % per grad. Nedsatt nyrefunksjon Det raske opphøret av remifentanilbasert sedasjon og analgesi påvirkes ikke av av nyrefunksjon. Farmakokinetikken til remifentanil er ikke signifikant endret hos pasienter med varierende grad av nedsatt nyrefunksjon, selv ikke ved intensivbehandling i inntil 3 dager. Clearance av karboksylsyremetabolitten er redusert hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Hos intensivpasienter med moderat/alvorlig nedsatt nyrefunksjon, er det forventet at konsentrasjonen av karboksylsyremetabolitten blir ca. 100 ganger høyere enn remifentanilnivået ved steady state. Kliniske data viser at akkumulering av metabolitten ikke resulterer i klinisk relevante µ-opioide effekter hos disse pasientene, selv ikke etter administrering av remifentanilinfusjoner i opp til 3 dager. Data vedrørende sikkerhet og farmakokinetikk for metabolittene etter infusjon av remifentanil i mer enn 3 dager, er ikke tilgjengelig. Det er ikke vist at remifentanil ekstraheres ved nyreerstatningsbehandling % av karboksylsyremetabolitten ekstraheres ved hemodialyse. Hos pasienter med anuri er halveringstiden til karboksylsyremetabolitten økt til 30 timer. Nedsatt leverfunksjon Farmakokinetikken til remifentanil endres ikke hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon som venter på levertransplantasjon, eller under anhepatisk fase ved levertransplantasjonskirurgi. Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon kan være noe mer følsomme for den respirasjonsdepressive effekten av remifentanil. Disse pasientene bør overvåkes nøye og remifentanildosen bør titreres etter den enkelte pasients behov. Pediatriske pasienter Gjennomsnittlig clearance og distribusjonsvolum ved steady state for remifentanil er forhøyet hos barn og synker til verdiene for unge, friske voksne ved 17-årsalderen. Halveringstiden for eliminasjon av remifentanil hos nyfødte er ikke signifikant forskjellig fra den hos unge, friske voksne. Endringer i analgetisk effekt som følge av endringer i infusjonshastigheten av remifentanil er vanligvis raske og lik de som er sett hos unge, friske voksne. Farmakokinetikken til karboksylsyremetabolitten hos barn i alderen 2-17 år er lik den som er sett hos voksne etter korreksjon for forskjeller i kroppsvekt. Eldre Remifentanilclearance er lett redusert (ca. 25 %) hos eldre pasienter (>65 år) sammenlignet med unge pasienter. Remifentanils farmakodynamiske aktivitet øker med økende alder. Eldre pasienter har en remifentanil EC50 for dannelse av deltabølger på elektroencefalogram (EEG) som er 50 % lavere enn hos unge pasienter. Initaldosen av remifentantil bør derfor reduseres med 50 % hos eldre pasienter, og deretter titreres forsiktig etter den enkelte pasients behov. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Som for andre opioidagonister førte remifentanil til økt varighet av aksjonspotensialet i purkinjefibre isolert fra hund. For remifentanil ble effekten sett ved konsentrasjoner på 1 mikrom eller høyere (som er høyere enn plasmakonsentrasjonene som er sett ved klinisk bruk). Ingen effekt ble sett ved konsentrasjoner på 0,1 mikrom. Hovedmetabolitten remifentanilsyre hadde ingen effekt på varigheten av aksjonspotensialet opp til den høyeste undersøkte konsentrasjonen på 10 mikrom. Akutt toksisitet 17

18 Forventede tegn på µ-opioidintoksikasjon ble observert hos ikke-ventilerte mus, rotter og hunder etter høye, enkeltstående intravenøse bolusdoser med remifentanil. I disse studiene overlevde den mest følsomme arten, hannrotte, etter administrering av 5 mg/kg. Hypoksiinduserte intrakranielle blødninger hos hunder avtok i løpet av 14 dager etter avsluttet administrering av remifentanil. Kronisk toksistet Bolusdoser av remifentanil administrert til ikke-ventilerte rotter og hunder resulterte i respirasjonsdepresjon i alle dosegrupper og i reversible intrakranielle blødninger hos hunder. Påfølgende undersøkelser viste at mikroblødningene ble forårsaket av hypoksi og ikke var spesifikke for remifentanil. Mikroblødninger i hjernen ble ikke observert i infusjonsstudier med ikke-ventilerte rotter og hunder fordi disse studiene ble utført med doser som ikke forårsaket alvorlig respirasjonsdepresjon. Fra prekliniske studier framgår det at respirasjonsdepresjon og assosierte følgetilstander er de mest sannsynlige årsakene til potensielle alvorlige bivirkninger hos mennesker. Intratekal administrering av glysinformuleringen alene (dvs. uten remifentanil) til hunder forårsaket agitasjon, smerte, svekket funksjon av bakbeina og inkoordinasjon. Disse effektene antas å skyldes hjelpestoffet glysin. På grunn av bedre bufferegenskaper i blodet, hurtigere fortynning og den lave glysinkonsentrasjonen i Remifentanil B. Braun, har disse funnene ingen klinisk relevans for intravenøs administrering av Remifentanil B. Braun. Reproduksjonstoksisitetsstudier Studier på overgang i placenta hos rotter og kaniner viste at avkom eksponeres for remifentanil og/eller dets metabolitter under vekst og utvikling. Remifentanilrelaterte forbindelser går over i melk hos rotter. Remifentanil reduserte fertiliteten hos hannrotter etter daglig intravenøs injeksjon i minst 70 dager, med en dose på 0,5 mg/kg eller om lag 250 ganger den anbefalte maksimale bolusdosen til mennesker på 2 mikrogram/kg. Fertiliteten ble ikke påvirket hos hunnrotter med doser opp til 1 mg/kg administrert i minst 15 dager før parring. Teratogene effekter ble ikke sett med remifentanildoser på opp til 5 mg/kg hos rotter og 0,8 mg/kg hos kaniner. Administrering av remifentanil hos rotter sent i drektighetsperioden og under diegiving, med doser opp til 5 mg/kg intravenøst, innvirket ikke signifikant på overlevelse, utvikling eller reproduksjonsevnen til F1-generasjonen. Gentoksisitet Remifentanil ga ikke positive funn i flere gentoksisitetstester in vitro og in vivo, unntatt i in vitro muselymfom tk-assay som ga et positivt resultat med metabolsk aktivering. Da resultatene fra muselymfom ikke kunne bekreftes i supplerende tester in vitro og in vivo, vurderes ikke behandling med remifentanil å utgjøre en gentoksisk fare for pasientene. Karsinogenitet Karsinogenitetsstudier med remifentanil av lengre varighet er ikke utført. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Glysin Saltsyre (til justering av ph) 6.2 Uforlikeligheter Remifentanil B. Braun må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt Preparatet skal ikke blandes med Ringer-laktat injeksjonsvæske eller Ringer-laktat og glukose 50 mg/ml injeksjonsvæske. Remifentanil B. Braun skal ikke blandes med propofol i samme intravenøse oppløsning. Vedrørende forlikelighet i forbindelse med administrering via et intravenøst kateter som allerede er i bruk, se pkt

19 Administrering av Remifentanil B. Braun i samme intravenøse slange som blod/serum/plasma er ikke anbefalt fordi ikke-spesifikk esterase i blodprodukter kan medføre hydrolyse av remifentanil til dets inaktive metabolitt. Remifentanil B. Braun skal ikke blandes med andre legemidler før administrering. 6.3 Holdbarhet Uåpnet pakning: Remifentanil B. Braun 1 mg: 2 år Remifentanil B. Braun 2 mg: 2 år Remifentanil B. Braun 5 mg: 2 år Etter rekonstituering/fortynning: Kjemisk og fysisk stabilitet ved bruk er demonstrert i 24 timer ved 25 C. Fra et mikrobiologisk synspunkt bør preparatet brukes umiddelbart. Dersom det ikke brukes umiddelbart, er oppbevaringstid og forhold brukerens ansvar og bør ikke overstige 24 timer ved 2 8 C, med mindre rekonstituering er utført under kontrollerte og validerte aseptiske betingelser. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 C. Skal ikke oppbevares i kjøleskap eller fryses. Oppbevaringsbetingelser for rekonstituert/fortynnet legemiddel, se pkt Emballasje (type og innhold) Remifentanil B. Braun 1 mg: 4 ml hetteglass av fargeløst type I-glass med brombutylgummipropp og hette. Remifentanil B. Braun 2 mg: 6 ml hetteglass av fargeløst type I-glass med brombutylgummipropp og hette. Remifentanil B. Braun 5 mg: 10 ml hetteglass av fargeløst type I-glass med brombutylgummipropp og hette. Pakningsstørrelser: pakninger med 5 hetteglass Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Rekonstituering: Remifentanil B. Braun tilberedes til intravenøs bruk ved å tilsette passende volum (angitt i tabellen nedenfor) av én av fortynningsvæskene som er angitt nedenfor, for å gi en rekonstituert oppløsning med en konsentrasjon på ca. 1 mg/ml. Styrke Volum av fortynningsvæske som skal tilsettes Konsentrasjon av den rekonstituerte oppløsningen Remifentanil B. Braun 1 mg 1 ml 1 mg/ml Remifentanil B. Braun 2 mg 2 ml 1 mg/ml Remifentanil B. Braun 5 mg 5 ml 1 mg/ml Ristes til det er fullstendig oppløst. Den rekonstituerte oppløsningen skal være klar, fargeløs og uten synlige partikler. Videre fortynning: 19

20 Etter rekonstituering skal Remifentanil B. Braun 1 mg /2 mg /5 mg ikke gis uten videre fortynning til konsentrasjoner på 20 til 250 mikrogram/ml (50 mikrogram/ml er anbefalt fortynning til voksne, og 20 til 25 mikrogram/ml til pediatriske pasienter i alderen 1 år og oppover) med én av de følgende intravenøse fortynningsvæskene som er listet nedenfor. For administrering ved hjelp av TCI er anbefalt fortynning av Remifentanil B. Braun 20 til 50 mikrogram/ml. Fortynningen er avhengig av infusjonsutstyrets tekniske kapasitet og pasientens forventede behov. Én av følgende fortynningsvæsker skal brukes til fortynning: Vann til injeksjonsvæsker Glukose 50 mg/ml (5 %) injeksjonsvæske, oppløsning Glukose 50 mg/ml (5 %) injeksjonsvæske, oppløsning, og natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning Natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning Natriumklorid 4,5 mg/ml (0,45 %) injeksjonsvæske, oppløsning Følgende intravenøse væsker kan brukes ved ko-administrering via et intravenøst kateter med løpende infusjon: Ringer-laktat injeksjonsvæske, oppløsning Ringer-laktat og glukose 50 mg/ml (5 %) injeksjonsvæske, oppløsning Remifentanil B. Braun er kompatibelt med propofol ved administrering via et intravenøst kateter med løpende infusjon. Andre fortynningsmidler skal ikke brukes. Oppløsningen skal kontrolleres visuelt for partikler før administrering. Oppløsningen skal kun brukes dersom den er klar og uten partikler. Intravenøse infusjonsvæsker med remifentanil bør helst klargjøres like før administrering (se pkt. 6.3). Innholdet i hetteglasset er kun til engangsbruk. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN B. Braun Melsungen AG Carl-Braun-Strasse Melsungen Tyskland Postadresse: Melsungen Tyskland Tlf: +49/5661/71-0 Faks: +49/5661/ MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) Remifentanil B. Braun 1 mg: Remifentanil B. Braun 2 mg: Remifentanil B. Braun 5 mg: