Administreres intravenøst som langsomme enkeltdoser eller som infusjon.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Anexate 0,1 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Flumazenil 0,1 mg/ml For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Injeksjonsvæske, oppløsning 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Voksne: Tilstander hvor reversering av benzodiazepiners sentrale effekter er ønskelig. Anestesi: Avslutning av generell anestesi når innledning og vedlikehold har vært foretatt med et benzodiazepin. Reversering av benzodiazepinsedasjon ved kortvarige diagnostiske og terapeutiske inngrep. Intensivbehandling: Ved benzodiazepinintoksikasjoner. Kan brukes diagnostisk ved bevisstløshet av ukjent årsak for å bekrefte/utelukke hvorvidt forgiftningen skyldes benzodiazepiner. Barn > 1 år: For reversering av våken sedasjon indusert med benzodiazpiner. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Administreres intravenøst som langsomme enkeltdoser eller som infusjon. Dosering Voksne Opphevelse av benzodiazepinpåvirkning ved terapeutisk dosering (anestesi eller sedering) Initialt gis 0,2 mg i.v. i løpet av 15 sekunder. Om tilstrekkelig våkenhetsgrad ikke oppnås i løpet av 60 sekunder, gis en dose på 0,1 mg i.v. i løpet av 15 sekunder. Ved behov kan denne dosen gjentas med 60 sekunders intervaller opp til en totaldose på 1 mg. Normaldose totalt 0,3-0,6 mg. Benzodiazepinoverdosering, kjent eller mistenkt Initialt gis 0,3 mg i.v. i løpet av 15 sekunder. Om tilstrekkelig våkenhetsgrad ikke oppnås i løpet av 60 sekunder, kan gjentatte doser på 0,1-0,3 mg gis til pasienten våkner eller opp til en total dose på 2 mg. Om det ikke oppnås tydelig effekt på våkenhet og åndedrett etter gjentatte doseringer, må det antas at intoksikasjonen ikke skyldes benzodiazepiner. Dersom bevissthetsforstyrrelser vender tilbake, kan det gis en i.v. infusjon på 0,1-0,4 mg pr. time. Infusjonshastigheten skal justeres individuelt for å nå den ønskede våkenhetsgrad.

2 Nedsatt leverfunksjon Siden flumazenil hovedsakelig metaboliseres i leveren, anbefales en forsiktig titrering av dosen hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Barn over 1 år For reversering av våken sedasjon indusert med benzodiazepiner, er anbefalt initiell dose 10 mikrogram/kg (opptil 200 mikrogram) administrert intravenøst i løpet av 15 sekunder. Hvis ikke tilstrekkelig våkenhetsgrad er oppnådd i løpet av ytterligere 45 sekunder, kan dosen ved behov gjentas med 60 sekunders intervaller (maksimalt 4 ganger), opp til en totaldose på 50 mikrogram/kg eller 1 mg, alt etter hvilken dose som er lavest. Dosen bør tilpasses individuelt basert på pasientens respons. Det finnes ikke sikkerhet- og effektdata for gjentatt administrering av flumazenil til barn for re-sedering. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor et eller flere av hjelpestoffene. Bruk til pasienter som har fått behandling med benzodiazepiner pga. potensielt livstruende forhold (f.eks. økt intrakranielt trykk eller status epilepticus). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Hos pasienter med svekket leverfunksjon kan utskillelsen forsinkes. Antagonisteffekten av flumazenil er spesifikk for benzodiazepiner; effekt kan derfor ikke forventes dersom manglende våkenhet skyldes andre substanser. Hvis flumazenil administreres for anestesi ved slutten av en operasjon må effekten av perifere muskelrelakserende midler først opphøre. Effekten av flumazenil har generelt kortere varighet enn benzodiazepiner og sedasjonen kan derfor inntreffe igjen. Pasientens kliniske status må derfor overvåkes, helst ved en intensivavdeling på sykehus, inntil effekten av flumazenil har opphørt. Hos høyrisikopasienter bør fordelen av benzodiazepin-indusert sedasjon veies opp mot risikoen for rask oppvåkning. Hos pasienter (f.eks. med hjerteproblemer) kan vedlikehold av en viss sedasjonsgrad i løpet av tidlig post-operativ periode foretrekkes. Rask injeksjon av flumazenil bør unngås. Hos pasienter som har stått på høye doser og/eller langvarig eksponering av benzodiazepiner i ukene før behandling med flumazenil har rask injeksjon av doser á 1 mg eller mer medført abstinenssymptomer, inkludert palpitasjoner, agitasjon, angst, emosjonell ustabilitet, lett forvirring og sanseforstyrrelser. Hos pasienter med angst i preoperativ fase eller pasienter med kjent kronisk eller forbigående angst, bør flumazenil dosen tilpasses forsiktig. Etter en stor operasjon bør man ta hensyn til postoperativ smerte, og det kan være en fordel at pasienten holdes lett sedert. Hos pasienter som har blitt behandlet med høye benzodiazepindoser over lang tid, bør fordelene med bruk av flumazenil nøye veies opp mot risiko for abstinenssymptomer. Hvis abstinenssymptomer oppstår til tross for forsiktig dosering, kan behandling med lave benzodiazepindoser gitt intravenøst i mengde avpasset pasientens respons, vurderes. Flumazenil anbefales ikke til pasienter med epilepsi som står på langtidsbehandling med benzodiazepiner. Selv om flumazenil har en svak antikonvulsiv effekt, kan en plutselig

3 undertrykkelse av den beskyttende effekten av en benzodiazepinagonist utløse kramper hos pasienter med epilepsi. Pasienter med alvorlige hodeskader og/eller ustabilt intrakranielt trykk som får flumazenil for reversering av benzodiazepineffekten, kan utvikle økt intrakranielt trykk. Særlig forsiktighet bør utvises ved bruk av flumazenil ved blandingsforgiftninger, spesielt i tilfeller med intoksikasjon med benzodiazepiner og sykliske antidepressiva. Visse toksiske effekter som kramper og hjertearytmier, som kan skyldes antidepressiva, kan forsinkes ved samtidig administrasjon med benzodiazepiner, og kan forverres ved administrering av flumazenil. Pasienter som har fått flumazenil for å reversere effekten av benzodiazepiner bør overvåkes med hensyn på re-sedasjon, respiratorisk depresjon eller annen gjenværende effekt av benzodiazepiner i en passende periode, basert på dose og varigheten av effekten for det benzodiazepinet som er brukt. Siden pasienter med underliggende nedsatt leverfunksjon kan oppleve forsinket effekt som beskrevet ovenfor, kan det være nødvendig å forlenge observasjonsperioden. Må ikke brukes til behandling av benzodiazepinavhengighet eller abstinens. Anexate inneholder natrium, men mindre enn 1 mmol (23 mg) natrium per milliliter. Inntil tilstrekkelig data foreligger, bør flumazenil kun gis til barn under 1 år dersom risikoen for pasienten (særlig ved tilfeller av overdosering ved uhell) har blitt veid opp mot nytten av behandlingen. Flumazenil skal eventuelt gis med forsiktighet til barn under 1 år ved reversering av anestesi, ved behandling av overdose hos barn, ved gjennopplivning av nyfødte og reversering av den sedative effekten av benzodiazepiner når disse er brukt til generell anestesi til barn, pga. manglende klinisk erfaring. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Da benzodiazepineffekten blokkeres på reseptornivå, vil effekten av andre stoffer (zopiklon, triazolopyridaziner etc.) som virker på de samme reseptorer, også blokkeres. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Sikkerheten ved bruk under graviditet er ikke klarlagt da erfaring fra mennesker er utilstrekkelig. Dyrestudier indikerer ikke reproduksjonstoksiske effekter. Negative resultater fra dyrestudier betyr nødvendigvis ikke fravær av skadelige effekter på humane fostre. Bruk av preparatet bør unngås hvis ikke fordelen oppveier en mulig risiko. Amming Det er ukjent om flumazenil går over i morsmelk. Det er ikke klart om barn som ammes kan påvirkes. I nødsituasjoner er likevel ikke parenteral administrering av flumazenil kontraindisert til pasienter som ammer. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke av maskiner Effekten av det først inngitte benzodiazepin kan vende tilbake og innvirke på reaksjonsevnen. Det må derfor advares mot bilkjøring og betjening av maskiner de første 24 timer etter flumazenilbehandling.

4 4.8 Bivirkninger Rapporterte bivirkninger er angitt nedenfor. Bivirkninger avtar vanligvis raskt for spesiell behandling. uten behov Frekvens defineres ved bruk av følgende konvensjon: Svært vanlige ( 1/10); vanlige ( 1/100 til <1/10); mindre vanlige ( 1/1,000 til <1/100); sjeldne ( 1/10,000 til <1/1,000); svært sjeldne (<1/10,000); ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Forstyrrelser i immunsystemet Ikke kjent: Hypersensitivitetsreaksjoner, inkludert anafylaksi, kan forekomme. Psykiatriske lidelser Mindre vanlige: Angst eller frykt etter hurtig injeksjon, generelt ingen krav til behandling. Ikke kjent: Abstinenssymptomer (f.eks. agitasjon, angst, emosjonell labilitet, forvirring, sanseforstyrrelser) etter hurtig injeksjon med dose á 1 mg eller mer til pasienter som har stått på høye doser og/eller langtidseksponering med benzodiazepiner i ukene før behandling med flumazenil (se pkt. 4.4), panikkanfall (hos pasienter med tidligere panikkreaksjoner), unormal gråt, agitasjon, aggressive reaksjoner (bivirkningsprofilen hos barn er generelt lik som hos voksne. Når flumazenil er brukt for reversering av sedasjon, har unormal gråt, agitasjon, aggressive reaksjoner blitt rapportert). Nevrologiske sykdommer Ikke kjent: Kramper, spesielt hos pasienter med kjent epilepsi eller alvorlig leversvikt, hovedsaklig etter langtidsbehandling med benzodiazepiner eller i tilfeller med overdosering av ulike legemidler (se pkt. 4.4). Hjertesykdommer Mindre vanlige: Hjertebank etter hurtig injeksjon, generelt ingen krav til behandling. Karsykdommer Ikke kjent: Forbigående økt blodtrykk (ved oppvåkning). Gastrointestinale sykdommer Vanlige: Kvalme og oppkast ved post-operativ bruk, særlig hvis det også har blitt brukt opiater. Hud- og underhudssykdommer Ikke kjent: Rødming ( flushing ). Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Ikke kjent: Frysninger etter hurtig injeksjon, generelt ingen krav til behandling. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Code Ch

5 4.9 Overdosering Symptomer: I tilfeller av overdosering med kombinasjon av ulike midler, særlig med sykliske antidepressiva, kan toksisk effekt (som kramper og hjerterytmeforstyrrelser) oppstå når benzodiazepineffekten reverseres ved flumazenil. Erfaring med akutt overdosering av Anexate hos mennesker er svært begrenset. Selv om anbefalt dose er overskredet (til og med doser på 100 mg i.v.), er det ikke observert symptomer på overdosering. Behandling: Det finnes ingen spesifikk antidot for overdosering av Anexate. Behandling bør være generell støttebehandling, inkludert overvåkning av vitale tegn og observasjon av pasientens kliniske status. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: benzodiazepinantagonist, ATC-kode: V03A B25 Flumazenil, et imidazobenzodiazepin, er en benzodiazepinantagonist som spesifikt og kompetitivt blokkerer benzodiazepinreseptorer i CNS. Flumazenil har kun meget svake farmakologiske egeneffekter. I dyreforsøk har substanser som ikke påvirker benzodiazepinreseptorene, f.eks. barbiturater, etanol, meprobamat, GABA-analoger og adenosinreseptorantagonister, ikke kunnet påvirkes av flumazenil. Derimot blokkeres benzodiazepinagonister som cyklopyrroloner og triazolopyrdaziner. De hypnotiske og sederende effektene av benzodiazepiner oppheves raskt etter en injeksjon av flumazenil, vanligvis innen sekunder. Antagonisteffekten avtar i løpet av 1-3 timer avhengig av halveringstiden og doseforholdet mellom agonist og antagonist. Flumenazil og benzodiazepinagonister påvirker ikke hverandres farmakokinetikk. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Distribusjon Flumazenil er en svak lipofil base som bindes ca. 50 % til plasmaproteiner hvorav ca. 2/3 til albumin. Distribusjonsvolum: Ved steady state ca. 0,95 liter/kg, som er likt det en finner for strukturelt liknende benzodiazepiner. Biotransformasjon Metaboliseres fullstendig i leveren til farmakologisk inaktivt karboksylsyrederivat. Eliminasjon Karboksylsyremetabolitten utskilles i urinen dels fritt, dels som konjugat. Gjennomsnittlig total plasma clearance av flumazenil er 1 liter/minutt, noe som skyldes den hepatiske clearance. P.g.a. en lav renal clearancehastighet antas effektiv reabsorbsjon av fritt flumazenil etter glomerulusfiltrering.

6 Halveringstid Ca minutter. Pediatrisk populasjon Hos barn over 1 år er eliminasjonshalveringstiden kortere og mer variabel enn hos voksne, den er ca. 40 minutter med en variasjon på 20 til 75 minutter. Clearance og distribusjonsvolum per kg kroppsvekt er det samme som hos voksne. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata I dyr som hadde vært behandlet med høye doser benzodiazepiner i flere uker, utløste flumazenil abstinenssymptomer. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Natriumedetat 0,1 mg, eddiksyre 0,1 mg, natriumklorid 9,3 mg, natriumhydroksid q.s., vann til injeksjonsvæsker til 1 ml. 6.2 Uforlikeligheter Se pkt Holdbarhet 5 år. Ferdigblandet infusjonsoppløsning er holdbar i 12 timer ved værelsestemperatur. 6.3 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. Oppbevares utilgjengelig for barn 6.5 Emballasje (type og innhold) 5 x 5 ml, ampuller. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Blandbarhet: Injeksjonsvæsken kan blandes med natriumklorid 9 mg/ml eller glukose 50 mg/ml i forholdet ml Anexate (2-5 mg flumazenil) til 500 ml infusjonsvæske. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN F. Hoffmann-La Roche AG, Basel, Sveits

7 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 07 september 1988 Dato for siste fornyelse: 07 september OPPDATERINGSDATO