Etter rekonstitusjon inneholder oppløsningen 1 mg/ml hvis den er tilberedt som anbefalt (se pkt. 6.6).

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Remifentanil Sandoz 1 mg pulver til konsentrat til injeksjons-/infusjonsvæske, oppløsning Remifentanil Sandoz 2 mg pulver til konsentrat til injeksjons-/infusjonsvæske, oppløsning Remifentanil Sandoz 5 mg pulver til konsentrat til injeksjons-/infusjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Remifentanil Sandoz 1 mg 1 hetteglass inneholder 1 mg remifentanil (som hydroklorid) Når det rekonstitueres som anbefalt i pkt. 6.6, inneholder hver ml 1 mg remifentanil (1 mg i 1 ml). Remifentanil Sandoz 2 mg 1 hetteglass inneholder 2 mg remifentanil (som hydroklorid) Når det rekonstitueres som anbefalt i pkt. 6.6, inneholder hver ml 1 mg remifentanil (2 mg i 2 ml). Remifentanil Sandoz 5 mg 1 hetteglass inneholder 5 mg remifentanil (som hydroklorid) Når det rekonstitueres som anbefalt i pkt. 6.6, inneholder hver ml 1 mg remifentanil (5 mg i 5 ml). Etter rekonstitusjon inneholder oppløsningen 1 mg/ml hvis den er tilberedt som anbefalt (se pkt. 6.6). For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Pulver til konsentrat til injeksjons-/infusjonsvæske, oppløsning Gråhvitt til hvitt pulver. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Remifentanil Sandoz er indisert som analgetikum til bruk ved innledning og/eller vedlikehold av generell anestesi. Remifentanil Sandoz er indisert som analgetikum til mekanisk ventilerte pasienter over 18 år som er i intensiv behandling. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Remifentanil Sandoz bør bare administreres i omgivelser som er fullt utstyrt for overvåking og støtte av respiratoriske og kardiovaskulære funksjoner og av personer som er særlig utdannet i bruken av anestesimidler og identifisering og behandling av forventede bivirkninger av potente opioider, inkludert respiratorisk og kardiell gjenoppliving. Slik opplæring må omfatte etablering og vedlikehold av frie luftveier og assistert ventilasjon.

2 Remifentanil Sandoz skal gis som kontinuerlige infusjoner via et kalibrert infusjonsapparat i en hurtigstrømmende i.v.-slange eller en egen i.v.-slange. Denne infusjonsslangen bør forbindes ved eller i nærheten av den venøse kanylen og fylles for å redusere potensielt dødvolum til et minimum (se pkt. 6.6 for ytterligere informasjon, inkludert tabeller med eksempler på infusjonsrater basert på kroppsvekt som hjelp til titreringen av Remifentanil Sandoz etter pasientens behov). Remifentanil Sandoz kan også gis ved målstyrt infusjon (Target Controlled Infusion, TCI) med godkjent infusjonsapparat som inkorporerer den farmakokinetiske Minto-modellen med kovariabler for alder og lean body mass (LBM) (Anesthesiology 1997;86;10-23). Forsiktighet bør utvises for å unngå obstruksjon eller frakobling av infusjonsslangene og slangen skylles godt for å fjerne rester av Remifentanil Sandoz etter bruk (se pkt. 4.4). Remifentanil Sandoz skal kun brukes intravenøst, og må ikke administreres epiduralt eller intratekalt (se pkt. 4.3). Fortynning: Remifentanil Sandoz må fortynnes ytterligere etter rekonstituering (se pkt. 6.3 og 6.6). For manuelt kontrollert infusjon, kan Remifentanil Sandoz fortynnes til konsentrasjoner på mikrogram/ml (50 mikrogram/ml er anbefalt fortynning hos voksne og mikrogram/ml hos pediatriske pasienter fra 1 år og oppover). For TCI, er anbefalt fortynning av Remifentanil Sandoz mikrogram/ml Generell anestesi Remifentanil Sandoz doseres individuelt basert på pasientens respons Voksne Administrering ved manuelt kontrollert infusjon (MCI) Tabell 1 oppsummerer injeksjons-/infusjonshastigheter ved start og doseringsområde: Tabell 1: Doseringsanbefalinger for voksne INDIKASJON BOLUSINJEKSJON (mikrogram/kg) KONTINUERLIG INFUSJON (mikrogram/kg/minutt) Starthastighet Område Innledning av anestesi 1 (gitt over 30 sekunder eller mer) 0,5 til 1 _ Vedlikehold av anestesi hos ventilerte pasienter Nitrogenoksid (66 %) 0,5 til 1 0,4 0,1 til 2

3 Isofluran (startdose 0,5 MAC) Propofol (startdose 100 mikrogram/kg/minutt) 0,5 til 1 0,25 0,05 til 2 0,5 til 1 0,25 0,05 til 2 Administrering av Remifentanil Sandoz som bolusinjeksjon skal skje over minimum 30 sekunder. Ved doser anbefalt ovenfor vil bruk av remifentanil signifikant redusere dosen av hypnotika som kreves for vedlikehold av anestesi. Derfor bør isofluran og propofol administreres som anbefalt ovenfor for å unngå hemodynamiske effekter som hypotensjon og bradykardi (se pkt. 4.2 «Samtidig administrering» nedenfor. Det finnes ingen tilgjengelige data om doseringsanbefalinger ved samtidig bruk av andre hypnotika sammen med remifentanil enn de som er oppført i tabell 1. Innledning av anestesi Ved innledning av anestesi bør Remifentanil Sandoz administreres sammen med en standard dose av et hypnotikum slik som propofol, tiopental eller isofluran. Administrasjon av Remifentanil Sandoz etter et hypnotikum vil redusere forekomsten av muskelrigiditet. Remifentanil Sandoz kan administreres med en infusjonshastighet på 0,5-1 mikrogram/kg/min, med eller uten en initial bolusinjeksjon på 1 mikrogram/kg, administrert over minimum 30 sekunder. Dersom endotrakeal intubasjon skal foretas senere enn 8-10 minutter etter infusjonsstart, er bolusinjeksjon av Remifentanil Sandoz ikke nødvendig. Vedlikehold av anestesi hos ventilerte pasienter Etter endotrakeal intubasjon bør infusjonshastigheten av Remifentanil Sandoz reduseres, i henhold til anestesiteknikker, som vist i tabellen ovenfor. På grunn av hurtig innsettende effekt og kort virketid av Remifentanil Sandoz kan administreringen under anestesi titreres oppover med % eller nedover med % hvert minutt for å oppnå ønsket nivå av µ-opioidrespons. Ved lett anestesi kan en supplerende langsom bolusinjeksjon administreres hvert minutt. Anestesi til pasienter med spontan respirasjon og sikre luftveier (f.eks. larynxmaske for anestesi) Hos anestesipasienter med spontan ventilering med en sikret luftvei, vil sannsynligvis respirasjonsdepresjon forekomme. Særlig oppmerksomhet er nødvendig for å justere dosen til pasientens behov, og assistert/kontrollert ventilasjon kan være nødvendig. Anbefalt initial infusjonshastighet for supplerende analgetika til anesteserte pasienter med spontan respirasjon er 0,04 mikrogram/kg/min med titrering til ønsket effekt. Infusjonshastigheter i området 0,025-0,1 mikrogram/kg/min har vært undersøkt. Bolusinjeksjoner anbefales ikke hos anesteserte pasienter med spontan respirasjon. Remifentanil Sandoz bør ikke brukes som analgetikum under prosedyrer hvor pasientene er ved bevissthet eller ikke får respiratorisk støtte under prosedyren. Samtidig medisinering Remifentanil Sandoz reduserer mengdene eller dosene av inhalerte anestesimidler, hypnotika og benzodiazepiner som kreves ved anestesi (se pkt. 4.5).

4 For følgende stoffer anvendt til anestesi, har doser blitt redusert med opptil 75 % ved samtidig administrering med remifentanil: isofluran, tiopental, propofol og temazepam. Retningslinjer for seponering/fortsettelse over i umiddelbar postoperativ fase Effekten av Remifentanil Sandoz opphører meget hurtig, og det vil derfor ikke være noen gjenværende opioideffekt 5-10 minutter etter seponering. For de pasientene som gjennomgår kirurgiske prosedyrer hvor postoperativ smerte forventes, bør analgetika administreres før Remifentanil Sandoz seponeres. Det må settes av tilstrekkelig tid for at maksimaleffekten av det langtidsvirkende analgetikumet oppnås. Valg av analgetikum avhenger av det kirurgiske inngrepet og nivået av den postoperative pleien. I tilfelle av at det ikke finnes tilstrekkelig effekt av det langtidsvirkende analgetikum før operasjonens slutt, kan administrasjon av Remifentanil Sandoz fortsette i umiddelbar postoperativ fase inntil det er oppnådd maksimal effekt av det langtidsvirkende analgetikumet. Veiledning for bruk hos mekanisk ventilerte pasienter i intensiv behandling er gitt i pkt Hos pasienter med spontan respirasjon kan den initiale infusjonshastigheten av Remifentanil Sandoz reduseres til 0,1 mikrogram/kg/min og deretter kan infusjonshastigheten økes eller reduseres med inntil 0,025 mikrogram/kg/min hvert 5. minutt for å balansere pasientens analgesinivå og respirasjonshastighet. Remifentanil Sandoz skal kun brukes på steder som er fullt utstyrt for overvåking og støtte av respiratoriske og kardiovaskulære funksjoner under nøye overvåking av personer som er særlig opplært i å oppdage og behandle respiratoriske effekter av potente opioider. Det frarådes å bruke bolusinjeksjoner ved smertebehandling i den postoperative fase hos pasienter med spontan respirasjon. Administrering ved målstyrt infusjon (TCI) Innledning og vedlikehold av anestesi hos ventilerte pasienter Remifentanil Sandoz TCI skal brukes sammen med et hypnotikum, gitt intravenøst eller som inhalasjonsmiddel under innledning og vedlikehold av anestesi hos ventilerte, voksne pasienter (se tabell 1 ovenfor for manuell kontrollert infusjon). Sammen med disse midlene vil adekvat analgesi for induksjon av anestesi og kirurgi oppnås med blodkonsentrasjoner av remifentanil fra 3 til 8 nanogram/ml. Remifentanil Sandoz skal titreres til individuell respons. For spesielt stimulerende kirurgi kan blodkonsentrasjoner opptil 15 nanogram/ml være nødvendig. Ved bruk av ovennevnte doseringsanbefaling vil bruk av remifentanil redusere dosen av hypnotika som kreves for vedlikehold av anestesi. Derfor bør isofluran og propofol administreres som anbefalt ovenfor for å unngå økte hemodynamiske effekter som hypotensjon og bradykardi (se tabell 1 ovenfor for manuelt kontrollert infusjon). For informasjon om remifentanilkonsentrasjoner i blodet som oppnås med manuelt kontrollert infusjon, se pkt. 6.6, tabell 11. Da det ikke finnes tilstrekkelige data, er administrasjon av Remifentanil Sandoz ikke anbefalt som anestesi ved TCI for pasienter med spontan respirasjon. Retningslinjer for seponering/fortsettelse i umiddelbar postoperativ fase På slutten av operasjonen når TCI-infusjonen avsluttes eller blodkonsentrasjonen av remifentanil reduseres, vil spontan respirasjon mest sannsynlig gjenopptas ved beregnede

5 remifentanilkonsentrasjoner i området 1-2 nanogram/ml. Som ved manuelt kontrollert infusjon skal postoperativ analgesi med langtidsvirkende analgetika etableres før avslutning av infusjonen. (Se Retningslinjer for avslutning/fortsettelse over i umiddelbar postoperativ fase i punktet ovenfor for Manuelt kontrollert infusjon). Da det ikke finnes tilstrekkelige data, er administrasjon av Remifentanil Sandoz ved TCI ikke anbefalt som postoperativ smertebehandling Pediatrisk populasjon (1-12 år) Samtidig administrering av Remifentanil Sandoz og et anestetikum intravenøst for innledning av anestesi, er ikke utførlig studert og er derfor ikke anbefalt. TCI med Remifentanil Sandoz er ikke studert hos pediatriske pasienter, og derfor er administrasjon av Remifentanil Sandoz med TCI ikke anbefalt hos disse pasientene. Følgende doser av Remifentanil Sandoz anbefales for vedlikehold av anestesi: Tabell 2: Retningslinjer for dosering av pediatriske pasienter (1-12 år) SAMTIDIG ANESTETIKUM* REMIFENTANIL BOLUSINJEKSJON (mikrogram/kg) KONTINUERLIG REMIFENTANIL- INFUSJON (mikrogram/kg/min) Starthastighet Vedlikeholdshastighet Halotan (startdose 1 0,25 0,05 til 1,3 0,3MAC) Sevofluran (startdose 1 0,25 0,05 til 0,9 0,3MAC) Isofluran (startdose 0,5MAC) 1 0,25 0,06 til 0,9 *gitt sammen med nitrogenoksid/oksygen i forholdet 2:1 Administrering av Remifentanil Sandoz som bolusinjeksjon skal skje over minimum 30 sekunder. Kirurgiske inngrep bør ikke påbegynnes før minst 5 minutter etter start av infusjon av Remifentanil Sandoz, dersom det ikke samtidig er gitt en bolusdose. Ved administrering av kun nitrogenoksid (70 %) og Remifentanil Sandoz bør infusjonshastigheten for vedlikeholdsanestesi være mellom 0,4 og 3 mikrogram/kg/min. Selv om det mangler spesifikke studier, antyder data for voksne at 0,4 mikrogram/kg/min er passende starthastighet. Pediatriske pasienter skal overvåkes og dosen titreres til ønsket analgetisk dybde for den aktuelle operasjonen. Samtidig medisinering Ved doser angitt ovenfor vil bruk av remifentanil signifikant redusere dosen av hypnotika som kreves for vedlikehold av anestesi. Derfor bør isofluran, halotan og sevofluran administreres som anbefalt ovenfor for å unngå økte hemodynamiske effekter som hypotensjon og bradykardi. Det foreligger ikke dokumentasjon for doseanbefaling ved samtidig bruk av andre hypnotika utover de som er listet sammen med remifentanil (se avsnittet Voksne samtidig medisinering). Retningslinjer for behandling av pasienter i umiddelbar postoperativ fase / oppstart av alternativ analgetisk behandling før seponering av Remifentanil Sandoz Effekten av Remifentanil Sandoz opphører meget hurtig, og det vil derfor ikke være noen gjenværende effekt 5-10 minutter etter seponering. For pasienter som gjennomgår kirurgiske prosedyrer hvor

6 postoperativ smerte forventes, bør analgetika administreres før seponering av Remifentanil Sandoz. Det må settes av tilstrekkelig tid for å oppnå terapeutisk virkning av det langtidsvirkende analgetikumet. Valg av analgetika, dose og tidspunkt for dosering bør være planlagt på forhånd og tilpasses individuelt slik at det svarer til det kirurgiske inngrepet og nivået av postoperativ pleie (se pkt. 4.4) Nyfødte og spedbarn (under 1 år) Det er begrenset erfaring med remifentanil til nyfødte og spedbarn (yngre enn 1 år, se pkt. 5.1) i kliniske studier. Den farmakokinetiske profilen for remifentanil hos nyfødte og spedbarn (under 1 år) er sammenlignbar med profilen hos voksne etter at det er gjort korreksjoner for vektforskjeller (se pkt. 5.2). Da det ikke foreligger tilstrekkelige kliniske data anbefales ikke administrasjon av Remifentanil Sandoz til denne aldersgruppen. Bruk for total intravenøs anestesi (TIVA): Det er begrenset erfaring med remifentanil for TIVA hos spedbarn (se pkt. 5.1) i kliniske studier. Det finnes imidlertid ikke tilstrekkelige kliniske data til å komme med doseringsanbefalinger Spesielle pasientgrupper For doseringsanbefalinger for spesielle pasientgrupper (eldre, overvektige, pasienter med nedsatt lever- og nyrefunksjon, pasienter som skal gjennomgå nevrokirurgi og ASA III/IV-pasienter, se pkt ) Hjertekirurgi Administrering ved manuelt kontrollert infusjon Tabell 3: Doseringsretningslinjer for anestesi ved hjertekirurgi: INDIKASJON REMIFENTANIL BOLUSINJEKSJON (mikrogram/kg) KONTINUERLIG REMIFENTANIL- INFUSJON (mikrogram/kg/min) Starthastighet Typisk infusjonshastighet Innledning av Ikke anbefalt 1 _ anestesi Vedlikehold av anestesi hos ventilerte pasienter: Isofluran 0,5 til 1 1 0,003 til 4 (startdose 0,4 MAC) Propofol (startdose 0,5 til 1 1 0,01 til 4,3 50 mikrogram /kg/min) Fortsettelse av postoperativ analgesi før ekstubering Ikke anbefalt 1 0 til 1

7 Innledning av anestesi Etter administrasjon av et hypnotikum for å oppnå bevisstløshet, bør Remifentanil Sandoz administreres med en innledende infusjonshastighet på 1 mikrogram/kg/min. Bruk av bolusinjeksjoner av Remifentanil Sandoz under innledning av kirurgiske hjertepasienter anbefales ikke. Endotrakeal intubasjon bør tidligst igangsettes 5 minutter etter start av infusjonen. Vedlikehold av anestesi Etter endotrakeal intubasjon bør infusjonshastigheten av Remifentanil Sandoz titreres etter pasientens behov. Supplerende bolusdoser kan også gis om nødvendig. Høyrisiko hjertepasienter, herunder pasienter som gjennomgår hjerteklaffkirurgi eller med nedsatt ventrikkelfunksjon, bør administreres maksimalt med bolusdoser på 0,5 mikrogram/kg. Disse doseanbefalingene gjelder også ved hypotermisk kardiopulmonal bypass (se pkt. 5.2). Samtidig medisinering Ved doser angitt ovenfor vil bruk av remifentanil signifikant redusere dosen av hypnotika nødvendig for vedlikehold av anestesi. Derfor bør isofluran og propofol administreres som anbefalt ovenfor for å unngå økte hemodynamiske effekter som hypotensjon og bradykardi. Det foreligger ikke dokumentasjon for doseanbefaling ved samtidig bruk av andre hypnotika utover de som er listet sammen med remifentanil (se avsnittet Voksne samtidig medisinering). Retningslinjer for håndtering av postoperative pasienter Fortsatt bruk av Remifentanil Sandoz postoperativt som analgetikum før ekstubering Ved overføring av pasienten til postoperativt område er det anbefalt at infusjonen med Remifentanil Sandoz fortsettes med samme hastighet som ved avslutningen av operasjonen. Ved ankomst til dette området må pasientens nivå av analgesi og sedasjon overvåkes nøye, og infusjonshastigheten av remifentanil må justeres etter pasientens behov (se pkt for mer informasjon om bruk av remifentanil til pasienter i intensiv pleie). Etablering av alternativ analgesi før seponering av Remifentanil Sandoz Effekten av Remifentanil Sandoz opphører meget hurtig, og det vil derfor ikke være noen resterende opioideffekt 5-10 minutter etter seponering. Alternative analgetika og sedativa må administreres i tilstrekkelig tid før seponering av Remifentanil Sandoz, slik at de terapeutiske effektene av disse midlene får tid til å virke. Det anbefales derfor at valg av analgetika og sedativa samt dose og doseringstidspunkt planlegges før pasienten kobles fra respirator. Retningslinjer for seponering av Remifentanil Sandoz Fordi effekten av Remifentanil Sandoz avtar raskt, er det rapportert hypertensjon, skjelving og smerter hos hjertepasienter umiddelbart etter seponering av Remifentanil Sandoz (se pkt. 4.8). For å redusere risikoen for disse bivirkningene må pasienten få alternative analgetika (som beskrevet over) i tilstrekkelig tid i forveien før infusjonen av Remifentanil Sandoz avsluttes. Infusjonshastigheten skal reduseres med 25 % av gangen i intervaller på minst 10 minutter inntil infusjonen er avsluttet. Ved kobling fra respirator må ikke infusjonen av Remifentanil Sandoz økes, men kun trappes ned og supplert etter behov med alternative analgetika. Hemodynamiske endringer, som hypertensjon og takykardi, skal behandles med alternative egnede midler. Når andre opioider administreres som en del av overgangen til alternativ analgesi, må pasienten overvåkes nøye. Fordelen med adekvat postoperativ analgesi må alltid veies mot den potensielle risikoen for respirasjonsdepresjon med disse midlene. Administrering ved målstyrt infusjon

8 Innledning og vedlikehold av anestesi Remifentanil Sandoz TCI skal brukes sammen med et hypnotikum, gitt intravenøst eller som inhalasjonsmiddel, under innledning og vedlikehold av anestesi hos ventilerte, voksne pasienter (se tabell 3). Sammen med disse midlene vil adekvat analgesi for hjertekirurgi normalt oppnås ved de høyeste blodkonsentrasjoner av remifentanil som brukes ved generell kirurgi. Blodkonsentrasjoner på opptil 20 nanogram/ml er blitt brukt i kliniske studier etter titrering av remifentanil til individuell pasientrespons. Ved bruk av ovennevnte doseringsanbefaling vil bruk av remifentanil signifikant redusere dosen av hypnotika som kreves for vedlikehold av anestesi. Derfor bør isofluran og propofol administreres som anbefalt ovenfor for å unngå økte hemodynamiske effekter som hypotensjon og bradykardi (se tabell 3 og Samtidig medisinering). For informasjon om blodkonsentrasjoner av remifentanil som oppnås ved manuelt kontrollert infusjon, se pkt. 6.6, tabell 11. Retningslinjer for seponering/fortsettelse i umiddelbar postoperativ fase På slutten av operasjonen når TCI-infusjonen avsluttes eller blodkonsentrasjonen av remifentanil reduseres, vil spontan respirasjon mest sannsynlig gjenopptas ved beregnede remifentanilkonsentrasjoner i området 1-2 nanogram/ml. Som ved manuelt kontrollert infusjon skal postoperativ analgesi med langtidsvirkende analgetika etableres før avslutning av operasjonen (se Retningslinjer for avslutning under Administrering ved manuelt kontrollert infusjon under pkt ) Da det ikke finnes tilstrekkelige data anbefales ikke bruk av Remifentanil Sandoz ved TCI som postoperativ smertebehandling Bruk i intensiv pleie Voksne Remifentanil Sandoz kan brukes til å frembringe analgesi hos mekanisk ventilerte pasienter i intensiv behandling. Ved behov skal ytterligere sedativa gis. Remifentanil Sandoz er blitt studert i velkontrollerte kliniske studier hos mekanisk ventilerte pasienter i intensiv pleie i opp til tre dager. Da pasientene ikke ble studert utover 3 dager, er det ikke vist sikkerhet og effekt av lengre behandling. Bruk av Remifentanil Sandoz i mer enn 3 dagers behandling anbefales derfor ikke. TCI med Remifentanil Sandoz er ikke studert hos pasienter i intensivpleie, og derfor er administrering av Remifentanil Sandoz ikke anbefalt hos disse pasientene. Hos voksne anbefales det at Remifentanil Sandoz innledes med en infusjonshastighet på 0,1 mikrogram/kg/min (6 mikrogram/kg/time) til 0,15 mikrogram/kg/min (9 mikrogram/kg/time). Infusjonshastigheten kan titreres i trinn på 0,025 mikrogram/kg/min (1,5 mikrogram/kg/time) for å oppnå ønsket nivå av sedasjon og analgesi. Det bør gå minst 5 minutter mellom dosejusteringene. Sedasjons- og analgesinivåene bør overvåkes nøye, vurderes regelmessig og infusjonshastigheten av Remifentanil Sandoz justeres deretter. Hvis det oppnås en infusjonshastighet på 0,2 mikrogram/kg/min (12 mikrogram/kg/time) og det ønskede sedasjonsnivået ikke er oppnådd, anbefales det å starte med et egnet sedativum (se nedenfor). Dosen med sedativum skal titreres for å oppnå ønsket sedasjonsnivå. Videre økning i infusjonshastigheten til Remifentanil Sandoz i trinn på 0,025 mikrogram/kg/min (1,5 mikrogram/kg/time) kan foretas dersom ytterligere analgesi er nødvendig.

9 Tabell 4 oppsummerer starthastigheter for infusjon og typiske doseringsområder som frembringer analgesi hos den enkelte pasient: Tabell 4: Doseringsanbefaling for bruk i intensiv pleie KONTINUERLIG INFUSJON mikrogram/kg/min (mikrogram/kg/time) Starthastighet Område 0,1 (6) til 0,15 (9) 0,006 (0,38) til 0,74 (44,4) Bolusdoser med Remifentanil Sandoz anbefales ikke i intensiv pleie. Bruk av Remifentanil Sandoz vil redusere dosen av andre sedativa som gis samtidig. Typiske startdoser for sedativa, om nødvendig, er gitt nedenfor: Tabell 5: Anbefalte startdoser av sedativa, om nødvendig Bolus Infusjonshastighet Sedativum (mg/kg) (mg/kg/time) Propofol Opp til 0,5 0,5 Midazolam Opp til 0,03 0,03 For å tillate separat titrering av de ulike stoffene, skal de ikke gis som en blanding. Supplerende analgesi for ventilerte pasienter som gjennomgår stimulerende prosedyrer Infusjonshastigheten til Remifentanil Sandoz kan økes ved behov for økt analgesi ventilerte pasienter som gjennomgår stimulerende og/eller smertefulle prosedyrer som f.eks. endotrakeal suging, sårskift, fysioterapi. Det anbefales en infusjonshastighet av Remifentanil Sandoz på minst 0,1 mikrogram/kg/min (6 mikrogram/kg/time) i minst 5 minutter før start av den aktuelle prosedyren. Videre doseendringer kan foretas hvert 2. til 5. minutt med 25 % til 50 % av gangen i påvente av, eller som respons på, behov for økt analgesi. En gjennomsnittlig infusjonsrate på 0,25 mikrogram/kg/min (15 mikrogram/kg/time), men maksimum 0,74 mikrogram/kg/min (45 mikrogram/kg/time) har blitt gitt for å frembringe tilleggsanestesi under stimulerende prosedyrer. Etalering av alternativ analgesi før seponering av Remifentanil Sandoz Effekten av Remifentanil Sandoz opphører meget hurtig, og det vil derfor ikke være noen resterende opioideffekt 5-10 minutter etter seponering uansett varighet av infusjonen. Etter administrasjon av Remifentanil Sandoz må muligheten for toleranseutvikling og hyperalgesi vurderes. Alternativ analgesi og sedativa må derfor administreres før seponering av Remifentanil Sandoz, for å forebygge hyperalgesi og relaterte hemodynamiske forandringer. Disse legemidlene må gis i tilstrekkelig tid på forhånd slik at de terapeutiske effektene av disse legemidlene er sikret. Mulige utvalg for analgesi inkluderer langtidsvirkende orale, intravenøse eller lokale analgetika som kontrolleres av sykepleieren eller pasienten. Når infusjon med remifentanil reduseres, bør disse behandlingene alltid titreres etter den enkelte pasients behov. Det anbefales at valg av analgetika og sedativa samt dose og doseringstidspunkt planlegges før seponering av Remifentanil Sandoz. Det er et potensial for toleranseutvikling over tid under forlenget administrasjon av µ-opioide agonister. Retningslinjer for ekstubering og avslutning av Remifentanil Sandoz

10 For å sikre en enkel avslutning av behandlingen med Remifentanil Sandoz, anbefales det at infusjonshastigheten til Remifentanil Sandoz titreres ned i trinn på 0,1 mikrogram/kg/min (6 mikrogram/kg/time) over en periode på opptil 1 time før ekstubasjon. Etter ekstubasjon skal infusjonsraten reduseres med 25 % med intervaller på minst 10 minutter, inntil infusjonen er avsluttet. Ved kobling fra respirator må ikke infusjonen av Remifentanil Sandoz økes, men kun trappes ned og suppleres etter behov med alternative analgetika. Når Remifentanil Sandoz seponeres, skal i.v.-kanylen skylles eller fjernes for å hindre påfølgende uønsket administrering. Når andre opioider administreres som en del av overgangen til alternative analgetika, må pasienten overvåkes nøye. Fordelen med å gi adekvat analgesi må alltid veies mot den potensielle risikoen for respirasjonsdepresjon Pediatriske pasienter i intensiv pleie Bruken av remifentanil hos pediatriske pasienter kan ikke anbefales da det ikke foreligger tilgjengelige data vedrørende denne pasientpopulasjonen Pasienter i intensiv pleie med nedsatt nyrefunksjon Dosene som er anbefalt ovenfor kan også brukes til pasienter med nedsatt nyrefunksjon, inkludert pasienter i dialysebehandling. Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon er clearance av karboksylsyremetabolitten dog nedsatt (se pkt. 5.2) Spesielle pasientpopulasjoner Eldre personer (over 65 år) Generell anestesi Initial startdose hos pasienter over 65 år bør halveres i forhold til anbefalt voksen dose, og deretter skal dosen titreres etter individuelle behov ettersom det er sett økt følsomhet for de farmakologiske effektene av remifentanil i denne pasientgruppen. Denne dosejusteringen gjelder til alle fasene av anestesi og omfatter start, vedlikehold og umiddelbar postoperativ analgesi. Da eldre har økt sensitivitet overfor Remifentanil Sandoz, skal den innledende målkonsentrasjonen ved bruk av TCI i denne populasjonen være 1,5 til 4 ng/ml med påfølgende titrering i henhold til respons. Anestesi under hjertekirurgi Initial dosereduksjon er ikke nødvendig (se pkt ). Intensiv pleie Initial dosereduksjon er ikke nødvendig (se avsnittet Intensiv pleie ovenfor). Overvektige pasienter Ved bruk av manuelt kontrollert infusjon anbefales det at doseringen av Remifentanil Sandoz til overvektige pasienter skal reduseres og baseres på idealvekt siden clearance og distribusjonsvolum for remifentanil er bedre korrelert med ideell kroppsvekt enn med reell kroppsvekt. Med beregning av lean body mass (LBM) som brukt i Minto-modellen, vil LBM sannsynligvis være underestimert i kvinnelige pasienter med body mass index (BMI) > 35 kg/m 2 og i mannlige

11 pasienter med BMI > 40 kg/m 2. For å unngå underdosering av disse pasientene skal remifentanil TCI titreres forsiktig til individuell respons. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon På grunnlag av undersøkelser utført frem til i dag, er det ikke nødvendig med dosejustering hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Pasienter med nedsatt leverfunksjon Studier utført med et begrenset antall pasienter med nedsatt leverfunksjon gir ikke grunnlag for noen spesielle doseringsanbefalinger. Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon er imidlertid mer følsomme overfor respirasjonsdepresjon forårsaket av remifentanil (se pkt. 4.4). Disse pasientene skal overvåkes nøye og dosen med remifentanil skal titreres etter individuelt behov. Nevrokirurgi Begrenset klinisk erfaring med pasienter i forbindelse med nevrokirurgi har vist at det ikke er nødvendig med noen særskilte doseringsanbefalinger. ASA III/IV-pasienter Generell anestesi Det bør utvises forsiktighet ved administrasjonen av Remifentanil Sandoz til denne pasientgruppen da den hemodynamiske effekten av potente opioider forventes å være mer uttalte hos ASA III/IVpasienter. Det anbefales at startdosen av remifentanil reduseres og deretter titreres til effekt. Hos pediatriske pasienter er det ikke tilstrekkelige data til å lage en doseringsanbefaling. Ved TCI bør det anvendes et lavere initielt mål på 1,5 til 4 ng/ml til ASA III eller IV pasienter med etterfølgende titrering til respons. Anestesi ved hjertekirurgi Ingen initial dosereduksjon er nødvendig (se pkt ). 4.3 Kontraindikasjoner Remifentanil Sandoz er kontraindisert ved epidural eller intratekal administrering (se pkt. 5.3), da formuleringen inneholder glycin. Remifentanil Sandoz er kontraindisert hos pasienter med kjent overfølsomhet overfor virkestoffet eller andre fentanylderivater eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt Remifentanil Sandoz er kontraindisert til bruk som eneste middel til innledning av anestesi. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Remifentanil Sandoz bør kun administreres i omgivelser som er fullt utstyrt for overvåking og støtte av respiratoriske og kardiovaskulære funksjoner og av personer med særlig opplæring i bruken av anestesimidler og identifisering og behandling av forventede bivirkninger av potente opioider, inkludert respiratorisk og kardiell gjenoppliving. Slik opplæring må omfatte etablering og vedlikehold av frie luftveier og assistert ventilasjon.

12 Bruk av Remifentanil Sandoz hos mekanisk ventilerte pasientene i intensiv pleie anbefales ikke ved behandling i mer enn 3 dager. Pasienter med kjent overfølsomhet overfor legemidler i en annen opioidklasse kan utvikle en hypersensitivitetsreaksjon etter administrasjon av Remifentanil Sandoz. Forsiktighet bør utvises før bruk av Remifentanil Sandoz hos disse pasientene (se pkt. 4.3). Hurtig opphørende effekt / overgang til alternative analgetika Ettersom effekten av Remifentanil Sandoz opphører meget hurtig, vil det ikke være noen gjenværende opioideffekt 5-10 minutter etter seponering av Remifentanil Sandoz. For pasienter som gjennomgår kirurgiske prosedyrer hvor postoperativ smerte forventes, bør analgetika administreres før Remifentanil Sandoz avsluttes. Muligheten for toleranse, hyperalgesi og medfølgende hemodynamiske endringer bør vurderes ved bruk i en intensivavdeling. Før infusjonen med remifentanil avsluttes må pasientene gis alternative analgetika og sedativa. Det må settes av tilstrekkelig tid for å oppnå terapeutisk effekt av det langtidsvirkende analgetikumet. Valg av anlagetika, dose og tid for administrering bør planlegges på forhånd og tilpasses individuelt til pasientens kirurgiske inngrep og forventet nivå av postoperativ overvåkning. Når andre opioide legemidler administreres som del av behandlingsregimet for overgang til alternativ analgesi, må fordelen med tilstrekkelig postoperativ analgesi alltid veies mot den potensielle risikoen for respirasjonsdepresjon med disse legemidlene. Avslutning av behandling Seponeringssymptomer ved Remifentanil Sandoz omfatter takykardi, hypertensjon og agitasjon som er sjeldent rapportert ved brå avslutning, særlig etter forlenget administrasjon i mer enn 3 dager. Hvis dette rapporteres, er det fordelaktig å restarte behandlingen og deretter trappe ned. Bruk av Remifentanil Sandoz hos mekanisk ventilerte pasienter i intensivpleie anbefales ikke i mer enn 3 dager. Muskelrigiditet - forebygging og behandling Muskelrigiditet kan oppstå ved administrering av remifentanil ved anbefalte doser. I likhet med andre opioider, er forekomsten av muskelrigiditet relatert til dose og administrasjonshastighet. Bolusinjeksjon skal derfor administreres over en tidsperiode på minst 30 sekunder. Remifentanilindusert muskelrigiditet skal behandles ut fra pasientens kliniske tilstand med egnede støttetiltak som omfatter assistert ventilasjon. Uttalt muskelrigiditet ved innledning av anestesi bør behandles med et muskelrelaksantium og/eller supplerende hypnotikum. Dersom muskelrigiditeten oppstår når remifentanil brukes som et analgetikum, bør administrasjon av remifentanil opphøre eller doseringshastigheten reduseres. Forbedring vil kunne observeres i løpet av få minutter etter at remifentanilinfusjonen er slått av. Alternativt kan en opioidantagonist administreres, men da er det mulig at den analgetiske virkningen av remifentanil vil svekkes eller opphøre. Respirasjonsdepresjon - forebygging og behandling I likhet med alle potente opioider, kan dyp analgesi ledsages av markant respirasjonsdepresjon. Derfor skal remifentanil bare brukes i områder der utstyr for overvåking og behandling av respirasjonsdepresjon er tilgjengelig. Det skal utvises forsiktighet hos pasienter med nedsatt respiratorisk funksjon. Hvis respirasjonsdepresjon inntreffer skal det behandles hensiktsmessig, inkludert redusering av infusjonshastigheten med 50 % eller en midlertidig avbrytelse av infusjonen. I motsetning til andre fentanylanaloger har remifentanil ikke vist seg å forårsake tilbakevendende respirasjonsdepresjon, selv ikke etter langvarige infusjoner. Da det er mange faktorer som påvirker postoperativ rehabilitering, er det viktig å sikre at pasienten er ved full bevissthet og med tilstrekkelig spontan respirasjon før pasienten flyttes fra oppvåkningsområdet.

13 Kardiovaskulære effekter Risikoen for kardiovaskulære effekter, slik som hypotensjon og bradykardi som i sjeldne tilfeller kan føre til asystoli og hjertestopp (se pkt. 4.5 og 4.8), kan reduseres ved å senke infusjonshastigheten av Remifentanil Sandoz eller dosen av andre anestetika gitt samtidig eller ved bruk av i.v. væsker, vasopressor eller antikolinerge midler etter behov. Svekkede, hypovolemiske, hypotensive og eldre personer kan være mer sensitive overfor kardiovaskulære effekter forårsaket av remifentanil. Utilsiktet administrasjon En tilstrekkelig mengde av Remifentanil Sandoz kan forekomme i dødvolumet i i.v.- slangen og/eller kanylen til å kunne forårsake respirasjonsdepresjon, apné og/eller muskelrigiditet hvis slangen skylles med i.v.-væsker eller andre legemidler. Dette kan unngås ved å gi Remifentanil Sandoz via en slange som gir rask gjennomstrømning eller via en egen i.v.-slange som fjernes når Remifentanil Sandoz seponeres. Nyfødte og spedbarn Det finnes begrensede tilgjengelige data på bruk hos nyfødte/spedbarn yngre enn 1 år (se pkt og 5.1). Avhengighet I likhet med andre opioider kan remifentanil forårsake avhengighet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Remifentanil metaboliseres ikke av plasmakolinesterase, og det forventes derfor ikke interaksjon med legemidler som metaboliseres av dette enzymet. I likhet med andre opioider reduserer remifentanil dosen av inhalerte anestetika, intravenøse anestetika og benzodiazepiner som er nødvendig ved anestesi, både når midlet gis ved manuelt kontrollert infusjon og ved TCI (se pkt. 4.2). Hvis dosene av samtidig gitte CNS-depressiva ikke reduseres kan pasientene oppleve økt forekomst av bivirkninger forbundet med disse legemidlene. De kardiovaskulære effektene av Remifentanil Sandoz (hypotensjon og bradykardi se pkt. 4.4 og 4.8) kan forverres hos pasienter som tar kardiodepressive legemidler, slik som betablokkere og kalsiumantagonister. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det foreligger ingen tilstrekkelige og velkontrollerte studier av remifentanil på gravide kvinner. Bruk av Remifentanil Sandoz under graviditet skal skje kun dersom den potensielle nytten oppveier den potensielle risikoen for fosteret.. Amming Det er ikke kjent hvorvidt remifentanil utskilles i morsmelk hos mennesker. Fentanylanaloger utskilles imidlertid i human morsmelk og remifentanilrelatert materiale ble funnet i rottemelk etter dosering med remifentanil. Det bør tilrådes at ammende mødre ikke bør amme de første 24 timene etter at de har fått remifentanil. Veer og fødsel Det er ikke tilstrekkelige data for å anbefale bruk av remifentanil under fødselsveer eller keisersnitt. Remifentanil passerer placenta, og fentanilanaloger kan forårsake respirasjonsdepresjon hos barnet.

14 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Etter anestesi med remifentanil bør pasienten ikke kjøre bil og bruke maskiner. Legen bør avgjøre når disse aktivitetene kan tas opp igjen. Det tilrådes at pasienten får følge på hjemreisen og at alkoholholdige drikker unngås. 4.8 Bivirkninger De vanligste bivirkningene forbundet med remifentanil er direkte forlengelser av farmakologien til µ- opioidagonister. Disse bivirkningene forsvinner innen få minutter etter at infusjonen avsluttes, eller når hastigheten av administreringen av remifentanil reduseres. Frekvensene under er definert som Svært vanlige ( 1/10); Vanlige ( 1/100 til <1/10); Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100); Sjeldne ( 1/ til <1/1000); Svært sjeldne (<1/10 000); Ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Forstyrrelser i immunsystemet Sjeldne: Allergiske reaksjoner inkludert anafylaksi er rapportert hos pasienter som får remifentanil samtidig med en eller flere anestetika. Psykiatriske lidelser Ikke kjent: Legemiddelavhengighet Nevrologiske sykdommer Svært vanlige: Skjelettmuskelstivhet Sjeldne: Sedasjon (under oppvåkning fra generell anestesi) Ikke kjent: Kramper Hjertesykdommer Vanlige Bradykardi Sjeldne Asystoli/hjertestans, vanligvis etter bradykardi, er rapportert hos pasienter som får remifentanil sammen med andre anestetika. Ikke kjent: Atrioventrikulær blokk Karsykdommer Svært vanlige: Hypotensjon Vanlige: Postoperativ hypertensjon Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Vanlige: Akutt respirasjonsdepresjon, apné Mindre vanlige: Hypoksi Gastrointestinale sykdommer Svært vanlige: Kvalme, oppkast Mindre vanlige: Forstoppelse Hud- og underhudssykdommer Vanlige: Pruritus Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Vanlige: Postoperative skjelvinger Mindre vanlige: Postoperative smerter Ikke kjent: Legemiddeltoleranse Avslutning av behandling

15 Seponeringssymptomer ved remifentanil omfatter takykardi, hypertensjon og uro som er sjeldent rapportert ved brå avslutning, særlig etter forlenget administrasjon i mer enn 3 dager (se pkt.4.4). Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field 4.9 Overdosering I likhet med alle potente opioide analgetika vil overdosering manifestere seg som forsterket forventet farmakologisk virkning av remifentanil. På grunn av den svært korte virkningstiden til Remifentanil Sandoz er de mulige skadelige virkninger grunnet overdosering begrenset til tiden rett etter administrasjonen. Det er hurtig respons på avbrytelse av behandling, og pasientens verdier ved baseline nåes innen ti minutter. Ved overdose eller mistanke om overdose skal følgende gjøres: avbryt behandlingen med Remifentanil Sandoz, oppretthold frie luftveier, påbegynn assistert/kontrollert ventilasjon med oksygen og oppretthold adekvat kardiovaskulær funksjon. Hvis respirasjonsdepresjonen er forbundet med muskelrigiditet kan det være nødvendig med et muskelrelaksantium for å lette utførelsen av assistert/kontrollert ventilasjon. Til behandling av hypotensjon kan intravenøse væsker, vasopressormidler og andre understøttende tiltak anvendes. Intravenøs administrering av en opioidantagonist som nalokson kan benyttes som spesifikk antidot ved alvorlig respirasjonsdepresjon og muskelstivhet. Det er liten sannsynlighet for at respirasjonsdepresjonen ved overdosering med Remifentanil Sandoz varer lenger enn effekten av opioidantagonisten. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Opioidanestetika, ATC-kode: N01A H06 Remifentanil er en selektiv µ-opioidagonist med hurtig innsettende effekt og meget kort virketid. Den µ-opioide aktiviteten motvirkes av opioidantagonister som nalokson. Undersøkelser av histamin-nivået hos pasienter og friske frivillige har ikke vist noen økning i histamin-nivået etter administrering av remifentanil i bolusdoser opptil 30 mikrogram/kg. Nyfødte/spedbarn (yngre enn 1 år): I en randomisert (et forhold mellom remifentanil og halotan på 2:1), åpen multisenterstudie med parallelle grupper og 60 unge spedbarn og nyfødte 8 ukers alder (gjennomsnittlig 5,5 uker) som hadde en ASA fysikalsk status på I-II og som gjennomgikk pyloromyotomi, ble effekt og sikkerhet av remifentanil (gitt som en innledende kontinuerlig infusjon i en hastighet på 0,4 mikrogram/kg/min, pluss supplerende doser eller endring av infusjonshastighet ved behov) sammenlignet med halotan (0,4 % med supplerende økning ved behov). Anestesi ble vedlikeholdt ved tilleggsadministrering av 70 % nitrogenoksid (N2O) pluss 30 % oksygen. Restitusjonstiden var kortere i remifentanilgruppene enn i halotangruppene (ikke signifikant). Bruk for total intravenøs anestesi (TIVA) barn i alderen 6 måneder til 16 år TIVA med remifentanil ved pediatrisk kirurgi ble sammenlignet med inhalasjonsanestesi i tre randomiserte, åpne studier. Resultatene er oppsummert i tabellen nedenfor. Kirurgisk Alder Studiebetingelser Ekstubering

16 intervensjon Kirurgi på nedre abdomen/urinveier (år), N 0,5-16 (120) (vedlikehold) TIVA: propofol (5 10 mg/kg/time) + remifentanil (0,125 1,0 mikrogram/kg/min) (min) (gjennomsnitt (SD)) 11,8 (4,2) Inhalasjonsanestesi: sevofluran (1,0 1,5 MAC) og remifentanil (0,125 1,0 mikrogram/kg/min) 15,0 (5,6) (p < 0,05) ØNH-kirurgi 4-11 (50) TIVA: propofol (3 mg/kg/time) + remifentanil (0,5 mikrogram/kg/min) Inhalasjonsanestesi: desfluran (1,3 MAC) og N2O-blanding 11 (3,7) 9,4 (2,9) Ikke signifikant Generell kirurgi eller ØNH-kirurgi 2-12 (153) TIVA: remifentanil (0,2 0,5 mikrogram/kg/min) + propofol ( mikrogram/kg/min) Inhalasjonsanestesi: sevofluran (1 - Sammenlignbare ekstuberingstider (basert på begrensede data) 1,5 MAC) + N2Oblanding I studien hvor remifentanil/propofol ble sammenlignet med remifentanil/sevofluran ved kirurgi på nedre abdomen/urinveier, forekom hypotensjon signifikant oftere med remifentanil/sevofluran og bradykardi forekom signifikant oftere med remifentanil/propofol. I studien hvor remifentanil/propofol ble sammenlignet med desfluran/nitrogenoksid ved ØNH-kirurgi, ble en signifikant høyere hjertefrekvens observert hos personer som fikk desfluran/nitrogenoksid sammenlignet med remifentanil/propofol og med baselineverdier. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Eliminasjon Etter administrering av anbefalt dosering av remifentanil er den effektive biologiske halveringstiden 3-10 minutter. Gjennomsnittlig clearance hos unge, friske personer er 40 ml/min/kg, hvor det sentrale distribusjonsvolum er 100 ml/kg og distribusjonsvolum ved steady state er 350 ml/kg.

17 Absorpsjon Blodkonsentrasjonen av remifentanil er proporsjonal med administrert dose i hele det anbefalte doseringsområdet. For hver 0,1 mikrogram/kg/min økning i infusjonshastigheten vil blodkonsentrasjonen øke med 2,5 nanogram/ml. Ca. 70 % av remifentanil bindes til plasmaproteiner. Biotransformasjon Remifentanil er et esterasemetabolisert opioid som er mottakelig for nedbrytning av uspesifikke esteraser i blod og vev. Metabolismen av remifentanil danner en karboksylsyremetabolitt (som er 1/4600 ganger mindre potent enn remifentanil). Studier hos mennesker indikerer at all farmakologisk aktivitet skyldes remifentanil. Aktiviteten av denne metabolitten er derfor uten kliniske konsekvenser. Metabolittens halveringstid hos friske voksne er 2 timer. Etter omtrent 7-10 timer utskilles ca. 95 % av remifentanil som karbolsyremetabolitten via nyrene hos pasienter med normal nyrefunksjon. Remifentanil er ikke et substrat for kolinesterase i plasma. Overføring til placenta og morsmelk Studier av overgang til placenta hos rotte og kanin viste at avkom er eksponert for remifentanil og/eller dets metabolitter under vekst og utvikling. Remifentanilrelatert materiale går over i melken hos diegivende rotter. I en klinisk studie hos mennesker var den gjennomsnittlige konsentrasjonen av remifentanil i føtalt blod ca. 50 % av konsentrasjonen i morens blod. Føtal arterie/venøs ratio av remifentanilkonsentrasjoner var ca. 30 %, noe som indikerer at remifentanil metaboliseres hos nyfødte. Anestesi ved hjertekirurgi Clearance av remifentanil reduseres med ca. 20 % ved hypotermisk (28 C) kardiopulmonal bypass. Senking av kroppstemperatur reduserer clearance med 3 % per grad celsius. Nedsatt nyrefunksjon Den raske opphøringen av remifentanilbasert sedasjon og analgesi er ikke påvirket av nyrenes status. Farmakokinetikken til remifentanil endres ikke vesentlig hos pasienter med varierende grad av nedsatt nyrefunksjon, selv ikke etter administrasjon i opptil 3 dager i intensiv pleie. Clearance av karboksylsyremetabolitten reduseres hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter i intensiv pleie med moderat/alvorlig nedsatt nyrefunksjon, er det forventet at konsentrasjonen av karboksylsyremetabolitten kan overstige 250 ganger mer enn remifentanilkonsentrasjonen ved steady state hos noen pasienter. Kliniske data viser at akkumulering av metabolitten ikke resulterer i klinisk relevante µ-opioide effekter hos disse pasientene, selv ikke etter administrasjon av remifentanilinfusjoner i opptil 3 dager. Det er per i dag ingen tilgjengelige data vedrørende sikkerhet og farmakokinetisk aktivitet av metabolittene etter infusjon av remifentanil i mer enn tre 3 dager. Det er ingen bevis for at remifentanil ekstraheres ved renal utskiftningsterapi. Karboksylsyremetabolitten ekstraheres ved hemodialyse med minst 30 %. Nedsatt leverfunksjon Farmakokinetikken til remifentanil endres ikke hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon som venter på levertransplantasjon eller under anhepatisk fase ved levertransplantasjonskirurgi. Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon kan være litt mer følsomme overfor de respirasjonsdepressive effektene av remifentanil. Disse pasientene skal overvåkes nøye og dosen med remifentanil skal titreres etter individuelt behov. Pediatrisk populasjon

18 Gjennomsnittlig clearance og steady state distribusjonsvolum av remifentanil er forhøyet hos yngre barn og synker til verdiene for unge, friske voksne ved 17-årsalderen. Eliminasjonshalveringstiden for remifentanil hos spedbarn er ikke signifikant forskjellig fra halveringstiden hos unge, friske voksne. Endringer i den analgetiske effekt etter endringer i infusjonshastigheten forventes å være hurtig og lik den som er sett hos unge friske voksne. Farmakokinetikken til karboksylsyremetabolitten hos barn i alderen 2-17 år er lik den som er sett hos voksne etter korreksjon for kroppsvekt. Eldre personer Clearance av remifentanil er svakt redusert hos eldre personer (> 65 år) sammenlignet med yngre pasienter. Den farmakodynamiske aktiviteten til remifentanil øker med alderen. Eldre personer har en remifentanil EC50 for dannelse av deltabølger ved elektroencefalogram (EEG) som er 50 % lavere enn hos yngre pasienter, og derfor skal initaldosen av remifentanil reduseres med 50 % hos eldre personer, og deretter titreres forsiktig for å møte individuelle pasientbehov. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata I likhet med andre opioidagonister har remifentanil vist økninger i aksjonspotensialets varighet i isolerte Purkinjefibre fra hunder. Det var ingen effekter ved konsentrasjoner på 0,1 mikrom (38 nanogram/ml). Effekter ble sett ved konsentrasjoner på 1 mikrom (377 nanogram/ml) og var statistisk signifikante ved konsentrasjoner på 10 mikrom (3770 nanogram/ml). Disse konsentrasjonene er henholdsvis 12 og 119 ganger høyere enn den mest sannsynlige frie konsentrasjonen (eller henholdsvis 3 og 36 ganger høyere enn den mest sannsynlige blodkonsentrasjonen) etter administrering av maksimalt anbefalt dose. Akutt toksisitet Forventede tegn på mikroopioid intoksikasjon ble observert hos ikke-ventilerte mus, rotter og hunder etter store intravenøse engangsbolusdoser med remifentanil. I disse studiene overlevde de mest følsomme artene, dvs. hannrotter, dosering med 5 mg/kg remifentanil. Hypoksi-induserte intrakranielle blødninger i hjernen hos hund ble redusert innen 14 dager etter at remifentanil ble seponert. Kronisk toksisitet Bolusdoser av remifentanil ble gitt til ikke-ventilerte rotter og hunder og dette resulterte i respirasjonsdepresjon i alle dosegrupper og reversible intrakranielle blødninger i hjernen hos hunder. Videre undersøkelser har vist at mikroblødningene var forårsaket av hypoksi og ikke var spesifikke for remifentanil. Mikroblødninger i hjernen ble ikke observert i infusjonsstudier på ikke-ventilerte rotter og hunder fordi disse ble utført ved doser som ikke forårsaket respirasjonsdepresjon. Det kan utledes fra prekliniske studier at respirasjonsdepresjon og tilhørende sekvele er den mest sannsynlige årsaken til potensielt alvorlige bivirkninger hos mennesker. Intratekal administrering av glycinformuleringen alene (dvs. uten remifentanil) medførte hos hunder agitasjon, smerter og svekket funksjon/koordinasjon av bakbena. Disse effektene er antatt å skyldes hjelpestoffet glycin. På grunn av de bedre bufferegenskapene i blod, hurtigere fortynning og den lave glycinkonsentrasjonen i formuleringen av Remifentanil Sandoz, har dette funnet ingen klinisk relevans for intravenøs administrasjon av Remifentanil Sandoz. Studier av reproduksjonstoksisitet Det er vist at remifentanil reduserte fertiliteten hos hannrotter etter daglige intravenøse injeksjoner i minst 70 dager. Denne effekten ble sett for hver dose som ble testet. Fertiliteten hos hunnrotter ble ikke påvirket. Det er ikke observert noen teratogene effekter. Administrasjon av remifentanil til rotter i