Brita Pukstad Solstrand mai 2014

Transkript

1 LYSDERMATOSER LegemiddelreaksjonER Brita Pukstad Solstrand mai 2014 Overlege Hudavdelingen, St.Olavs Hospital, Trondheim Førsteamanuensis, IKM, NTNU, Trondheim

2 Sol -UV-light is the cause of light dermatoses, and can worsen certain skin conditions or provoke some skin skin conditions. 2

3 Noen effekter av UV-lys Pigmentering Relokalisasjon og nydannelse av melanin. Epidermis hyperplasi Fortykket stratum corneum DNA-skader og mutasjoner DNA reparasjon (NER og BER) ikke tilstrekkelig Gjentatt eksponering: opphopning av mutasjoner. Konsekvens avhengig av hvilke mutasjoner (~80% av genomet ikke-kodende.. ) Vitamin D syntese (UVB!) Immunmodulering Inflammasjon: soleksem (PMLE), fototoksisitet, fotoallergi Immunsuppresjon: Behandling av eksem og psoriasis. Bidrar til hudcancer Aldring Nedsatt kollagen og elastin syntese. Teleangiectasier. 3

4 «Toxic effects of UVR on the skin» Ullrich, Byrne, The immunologic revolution: Photoimmunology, J Invest Dermatol 2012;132(3): Gibbs, Norval, Urocanic acid in the skin: A mixed blessing? Journal of Investigative Dermatology 2011;131:

5 5

6 Hudtyper Hudtype Solbrent? Brun? Hud, hår, øyefarge I Alltid Aldri Hvit hud, fregner, blondt/rødt hår, blå/grønne øyne II Ofte Noen ganger Hvit hud, blondt hår, blå/grønne øyne III Sjelden Vanligvis Hvit hud, oftest mørkt hår, brune øyne IV-VI Aldri Alltid Brun/mørk hud, brunt/svart hår, brune øyne Fitzpatrick klassifikasjon

7 Solskadet hud NEJM 2004, 350(15):

8 Melasma (Chloasma) Hyperpigmentering Oftest i ansikt Symmetri Kvinner > menn Disponerende faktorer: P-piller Graviditet Mørk hudtype Genetisk predisposisjon Behandling: Beskytte mot UV-stråler, høy SPF Lokale retinoider Hydrochinon Acelainsyre Laser, kjemisk peeling, vitc mm 8

9 Klassifikasjon av lysdermatoser Idiopatiske PMLE/ Soleksem Juvenile spring eruption Aktinsk prurigo Hydroa vacciniforme Kronisk aktinsk dermatitt Solar urticaria Lysdermatoser utløst av eksogene eller endogene faktorer Fototoksiske og fotoallergiske reaksjoner Porfyrier, pseudoporfyrier Defekt DNA reparasjon/ genodermatoser Porfyrier Xeroderma pigmentosum Fotoaggraverte dermatoser Autoimmune sykdommer (f.eks SLE, LE, dermatomyositt) Infeksjoner (f.eks herpes simplex infeksjon) 9

10 PMLE ( Soleksem ) Affiserer alle hudtyper! Prevalensen invers relatert til breddegrad (22% i Skandinavia, % i UK, 5% i Australia) Vanligst i alderen år Utløses av UVR (UVradiation), (sjelden synlig lys) Vanligvis av doser lavere enn MED (Minimal ErytemDose) 25% UVB, 25%UVB+UVA, 50% UVA Vår-tidlig sommer. Ofte herdingseffekt utover sommeren. Minutter til timer etter UVR Bare soleksponerte lokalisasjoner med utsparing i solskyggen øvre kinn, nese, hakespiss, rygg, hals, øvre bryst, underarmer, legger, hender, føtter (ofte verst på steder som dekkes til om vinteren som bryst, armer) 10

11 Symptomer og funn: Kløe erytematøse papler/plakk vesikler, bullae Urticaria, ødem Behandling Solbeskyttelse unngå solen kl 12-15, klær, solkrem med UVB/UVA-beskyttelse Herding (UVB, TL01, PUVA) evt med «prednisolon-paraply» Topikale/systemiske steroider ved utslett Beta caroten? Polypodium leucotomas (Heliocare )? 11

12 Øvrige idiopatiske/immunologiske fotodermatoser Juvenile spring eruption Barn Lokalisert form for PMLE? Mest gutter Oftest kombinasjon kaldt vær og sol E. Dursun & B. Battal : Juvenile Spring Eruption. The Internet Journal of Otorhinolaryngology Volume 9 Number 1 12

13 Klassifikasjon av lysdermatoser Idiopatiske PMLE Juvenile spring eruption Aktinsk prurigo Hydroa vacciniforme Kronisk aktinsk dermatitt Solar urticaria Lysdermatoser utløst av eksogene eller endogene faktorer Fototoksiske og fotoallergiske reaksjoner Porfyrier, pseudoporfyrier Defekt DNA reparasjon/ genodermatoser Porfyrier Xeroderma pigmentosum Fotoaggraverte dermatoser Autoimmune sykdommer (f.eks SLE, LE, dermatomyositt) Infeksjoner (f.eks herpes simplex infeksjon) Ernærings-deficitt (f.eks pellagra) 13

14 Lysdermatoser utløst av eksogene eller endogene faktorer FOTOTOKSISITET Direkte vevs-og celleskade som følge av UVR-indusert aktivering av et fototoksisk stoff Alle individer Vanlig Doseavhengig: Solforbrenning er en forventet fototoksisk reaksjon! FOTOALLERGI Sensibiliseringsfase/ inkubasjonsfase/ provokasjon Utslett bare hos tidligere sensibiliserte Solkremer vanligst, kjemiske filtre, ikke fysiske Sjelden 14

15 Srinivas, Sekar, Jayashree, «Photodermatoses in India», IJDVL 2012;78:1-8

16 Klinikk Fototoksisitet: Forsterket solforbrenning Aksjonsspekteret i UVA-området Phytofotodermatitt (planter) Etterlater langvarig hyperpigmentering Fotoallergi: Kløe og dermatitt 16

17 Foto: Colourbox.com Johannesurt Foto: istockphoto

18 Diagnostikk fotoallergi: (fotoepicutantest)

19 Porfyrier Enzymdefekter involvert i hemesyntesen 8 porfyrityper Kan klassifiseres i tre hovedgrupper: Akutte (nevropsykiatriske) Akutt intermitterende porpyri Plumboporfyri Kutane Porfyria Cutanea Tarda Hepatoerytropoietisk porfyri Kongenital erytropoietisk porfyri Erytropoietisk protoporfyri Blandede Hereditær koproporfyri Porfyria variegata King George III ( ) of England, who reigned from 1760 to 1820, is thought to have had porphyria. Brun A, «Legemidler og porfyri», Tidsskr Nor Lægeforen 2003; 123:

20 Porfyria cutanea tarda (PCT) Akvirert sporadisk type Utløsende årsak: Jernbelastning, Virusinfeksjoner, Alkohol, Medikamenter(østrogener) Familiær type Autosomal dominant med varierende penetrans Klinikk: Blemmer på lyseksponert hud, typisk håndrygger, isse, ansikt Erosjoner, hudskjørhet Hypertrikose, hyperpigmentering, arrdannende Subepidermale bullae Behandling Flebotomi Fjerne utløsende årsak (alkohol,medikament) Lavdose hydroxychloroquine (200 mg x 2 pr uke) Mykletun m.fl, «Porfyrisykdommer i Norge», Tidsskr Nor Legeforen 2014; 134:

21 Pseudoporfyri Klinikk som Porphyria Cutanea Tarda (eller Erythropoietisk protoporfyri), men ikke påvisning av porfyriner Oftest utløst av medikamenter, og da særlig NSAIDs Kan også utløses av solarium-bruk

22 Kutane legemiddelreaksjoner Hva er vanlig? Hva er alvorlig? I tillegg: Litt om urticaria - med et hjertesukk.... Litt om pruritus Bilde hentet fra: 22

23 Symmetrisk utslett av makulopapuløs type som dukker opp hos ellers hudfrisk person. Tenk på: Virus exanthem Legemiddelreaksjon Både virus og legemiddel: Ved inntak av aminopenicillin og samtidig mononucleose 90% risiko for generalisert makulopapuløst eksantem. Ved HIV infeksjon øker risiko for legemiddelreaksjon på sulfonamider mer enn ti ganger 23

24 Huden er organet som hyppigst rammes av legemiddelbivirkninger Omtrent 1% av legemidler kan gi kutane reaksjoner Heldigvis er de fleste bivirkninger lette, men ca 2% er alvorlige Omfatter omtrent 5% av alle innleggelser i hudavdeling Risikofaktorer: økende alder Immunsuppresjon polyfarmasi Hyppige legemidler: NSAID, betalaktamantibiotika og antikonvulsiva 24

25 Utredning Anamnese: Tidligere hudsykdom? Tidligere legemiddel-utslett? Medikamenter Allergier Klinisk undersøkelse Allmentilstand Type hudutslett,- symmetri? Andre organer involvert Supplerende undersøkelser Hudbiopsi? Generell blodprøvestatus Infeksjoner: B+R, virus-prøver, serologi Billeddiagnostikk? -faste, sporadiske -naturpreparater -når oppstart -tidligere bruk -dose -tidligere reaksjoner -sannsynlighet for reaksjon -kausalitet OBS: Differensial-diagnoser!!! 25

26 Hva er vanligst? Eksantematisk legemiddelutslett Morbilliformt/makulopapuløst 70-95% av tilfellene Urticaria <10% av tilfellene Andre < 10% Vaskulitt Erythema multiforme (EM) SJS/TEN AGEP DRESS med flere 26

27 Legemiddel- Reaksjoner Immunologiske 20% Ikke- Immunologiske 80% Idiosynkrasier Svært få IgE-avhengige Cytotoksiske Immun-kompleks-medierte Celle-medierte Exanthematisk legemiddelutslett Fixed Drug Eruption Pustuløse (AGEP) Overdose Farmakologisk bivirkning Kummulativ toksisitet Forsinket toksisitet Interaksjoner Metabolske endringer Forverring av sykdom Fototoksisk reaksjon DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) EM og TEN/SJS Medikament-reaksjoner relatert til annen sykdom (HIV, lupus m.fl) Ikke-forutsigbar Forutsigbar Ikke-forutsigbar 27

28 Legemiddelreaksjoner Immunologiske 20% Ikke- Immunologiske 80% Idiosynkrasier Svært få -De fleste er type IV-reaksjoner -Disse responderer gjerne på lokale eller systemiske steroider 28

29 Legemiddelreaksjoner Immunologiske 20% Ikke- Immunologiske 80% Idiosynkrasier Svært få 29

30 Type I hypersensitivitetsreaksjon 30

31 Type I hypersensitivitetsreaksjon Må sensibiliseres først Kan i noen tilfeller testes (Spesifikk IgE) Klinisk bilde: Urtikaria Angioødem Anafylaxi Oftere ved parenteral adm. Få minutter etter eksponering Røntgen kontrastvæske, nevromuskulære blokkere (obs Tuxi hostesaft tidl) Guttormsen m.fl Anafylaxi under anestesi Tidsskr Nor Legeforen 2010; 130:

32 Urtikaria Nest hyppigste legemiddelreaksjon 6 25 % av alle generaliserte legemiddelreaksjoner Medikamenter er årsak til <10% av alle tilfeller av urticaria Flyktige lesjoner Mange urtikarielle reaksjoner er ikke-allergiske!! Angioødem Med eller uten samtidig urtikaria Sitter dypere dermalt/subkutant Oftest ikke-kløende Tryptase? Tester for hovedallergenet fra ampicillin og amoksicillin er tilgjengelige. 32

33 Urtikaria Akutt Affiserer inntil 25% av befolkninger en eller annen gang i livet Ofte infeksjonsutløst! Kan skyldes medikament eller allergi Kan være idiopatisk OBS: Noen legemidler samt fødemidler kan være direkte histamin-frigjørende: -jordbær, tomat, skalldyr, sitrusfrukter mm -NSAIDs, opiater mm Kronisk Varighet > 6 uker (på/av) Utredes for å finne bakenforliggende årsak, men oftest idiopatisk!! Infeksjoner Autoimmune sykdommer Fysikalsk urticaria Medikament Cancer? (allergi) Annen sykdom Viktig med god informasjon til pasienten før+etter utredning!! 33

34 Behandling av urticaria og angioødem Fjerne/ behandle evt trigger Antihistaminer Vi dobler og tre-dobler ofte dosen 1-2 uker initialt, så forsøke seponering Systemiske steroider Om uttalte symptomer, i en begrenset periode Kronisk urticaria - Kombinasjon av ulike typer antihistaminer - Immunmodulerende behandling (spesialist-oppgave): leukotrienantagonister, Dapson, cyclosporin, omalizumab m.fl Anafylaxi - Adrenalin og øvrig anafylaxi-behandling: - anafylaksi 34

35 Type IV hypersensitivitetsreaksjon Sensibiliseres først! Reaksjonen mediert av antigenspesifikke T-celler! Som regel lettere og ufarlige reaksjoner, men kan også gi livstruende sykdom Ag Aktuelle medikamenter: NSAIDs Sulfonamider Penicillin Antikonvulsiva Allopurinol m.fl. Chemokiner/ interferoner/cytokiner: Rekruttering av PMN og makrofager Økt uttrykk av adhesjonsmolekyler på endotel Økt permeabilitet av blodkar Ødem Ytterligere produksjon av cytokiner og chemokiner Lokal vevsdestruksjon 35

36 Desidert vanligste medikamentutløste kutane manifestasjon Morbiliformt/Makulopapuløst SYMMETRI Som regel alltid debut på trunkus og overekstremiteter, mindre involvering av underekstremiteter Kløe Spontan tilbakegang innen et par uker, som regel. Behandling: seponere medikament + evt topicale/systemiske steroider 36

37 Erythrodermi : Red man syndrome Generalisert exfoliativ dermatit Legemiddelreaksjon Psoriasis Generalisert eksem CTCL Andre Allmensymptomer, feber, lymfadenopati Innleggelse hudavdeling Gruber/Hansch: Die interaktive Blickdiagnostik in der Inneren Medizin. Urban & Fischer,

38 Sjeldnere former for legemiddelreaksjoner Pustuløse reaksjoner AGEP (akutt generalisert eksantematøs pustulose) Differensialdiagnoser: Pustuløs psoriasis (von Zumbuch) Subcorneal pustuløs dermatose (Sneddon Wilkinson) Erythema multiforme (EM) Uten eller med beskjeden mucosa-affeksjon (EM minor) Med større mucosa-affeksjon (EM major) = Bulløs EM Stevens Johnson Syndrom (SJS) Av noen også kalt EM major, av andre ansett som egen entitet) Alvorlig! Toksisk Epidermal Nekrolyse (TEN) Fotoallergiske reaksjoner 38

39 Erytema multiforme En god del forvirring vedrørende inndeling EM minor: lite slimhinneaffeksjon God prognose! EM major: mer uttalt slimhinneaffeksjon Hudløsning < 10% Oftest utløst av virus-infeksjoner (HSV), noen ganger bakterielt (mycoplasma pneumonia) Av og til medikament-utløst Klinikk: Symmetri, oftest på ekstremiteter, acralt Multiforme, karakteristisk kokarde elementer Evt bulløse elementer Lesjoner utvikles ila få dager med maks utbrudd etter en uke Kan ha lettere allmensymtomer med feber

40 Differensialdiagnoser til erythema multiforme: Allergisk hypersensitivitetsreaksjon etter insektstikk Granuloma annulare Rosen (erysipelas) * Erythema nodosum Fixed drug eruption Dermatofytt infeksjon Kontaktdermatitt Erythema migrans m.fl 40

41 SJS/TEN alvorlige legemiddelreaksjoner 1-3 pr million pr år: sjelden! Kilde: Bologna

42 Hovedbudskap kutane legemiddelreaksjoner Legemiddelutslett oppstår oftest innen 1 3 ukers legemiddelbruk, raskere ved reeksponering De fleste legemiddelutslett er eksantematiske (morbilliforme, makulopapuløse) eller urtikarielle Blemmer, erosjoner, redusert allmenntilstand og slimhinneaffeksjon er tegn på utvikling av en alvorlig legemiddelreaksjon Rask seponering av mistenkt legemiddel, når dette er medisinsk forsvarlig. Tidsskr Nor Lægeforen nr. 18, 2005; 125:

43 PRURITUS Ofte tørr hud! Utelukke primær hudsykdom Utelukke intern sykdom Utelukke skabb! Legemiddelreaksjon? Berger, Shive, Harper Pruritus in the older patient: a review JAMA, 2013 Dec 11;310(22): Moses, «Pruritus», Am Fam Physician Sep 15;68(6): Bilde: