1. LEGEMIDLETS NAVN. Hjelpestoff(er) med kjent effekt: 1 g salve inneholder: 50 mg propylenglykolmonopalmitostearat og 350 mg isopropylmyristat.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Veregen 10 %, salve 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 1 g salve inneholder 100 mg ekstrakt (som tørr ekstrakt, raffinert) fra Camellia sinensis (L.) O. Kuntze, blad (blad av grønn te) (24-56:1), som tilsvarer: 55 mg-72 mg (-)-epigallokatekingallat. Første ekstraksjonsmiddel: vann Hjelpestoff(er) med kjent effekt: 1 g salve inneholder: 50 mg propylenglykolmonopalmitostearat og 350 mg isopropylmyristat. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Salve Brun, myk salve, fri for storkornede partikler. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Veregen er indisert til bruk på hud for behandling av vorter som oppstår i eksterne kjønnsorganer og perineale områder (condylomata acuminata) hos immunkompetente pasienter som er 18 år eller eldre. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering for voksne Inntil 250 mg Veregen salve som total enkeltdose, som tilsvarer en stripe med salve på omtrent 0,5 cm skal påføres tre ganger daglig på alle vorter på eksterne kjønnsorgan og det perianale området (750 mg total døgndose). Brukens varighet Behandling med Veregen bør fortsette helt til alle vortene er forsvunnet, men uansett ikke mer enn 16 uker totalt (maks. varighet), selv om det skulle komme nye vorter i løpet av behandlingstiden. Pediatrisk populasjon Sikkerhet og effekt av Veregen er ikke undersøkt hos barn og ungdom under 18 år. Det finnes ingen tilgjengelige data. Eldre personer Et utilstrekkelig antall eldre personer er blitt behandlet med Veregen for å kunne fastslå om de responderer annerledes enn yngre personer. Pasienter med nedsatt leverfunksjon Pasienter med sterkt nedsatt leverfunksjon (f.eks. klinisk relevant økning av leverenzymer, bilirubin og INR) bør ikke bruke Veregen på grunn av utilstrekkelige sikkerhetsdata (se pkt. 4.4 og 4.8).

2 Administrasjonsmåte En liten mengde Veregen påføres på hver vorte ved bruk av fingrene, og klappes på for å sikre at alt dekkes fullstendig. Et tynt lag av salve skal være igjen på vortene (maks. 250 mg totalt for alle vorter /pr. enkeltdose). Påføres kun på berørte områder; unngå påføring i vagina, urinrøret eller anus. Skal ikke påføres slimhinner. Kun til bruk på hud. Hvis en dose forglemmes, skal pasienten fortsette behandlingen som normalt. Det anbefales å vaske hendene før og etter påføring av Veregen. Det er ikke nødvendig å vaske bort salven fra det behandlede området før neste påføring. Veregen bør vaskes bort fra det behandlede området før seksuell aktivitet. Kvinnelige pasienter som bruker tamponger, skal sette inn tampongen før påføring av Veregen. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Advarsler og forsiktighetsregler Unngå kontakt med øyne, nesebor, lepper og munn. Veregen skal ikke påføres åpne sår eller skadet eller betent hud. Behandling med Veregen anbefales ikke før huden er fullstendig helet fra eventuell tidligere kirurgisk eller medikamentell behandling. Veregen er ikke blitt vurdert for behandling av vorter i urinrør eller intravaginale, cervikale, rektale eller intra-anale vorter, og må ikke brukes til behandling av disse tilstandene. Kvinnelige pasienter med kjønnsvorter i vulva bør utvise forsiktighet ved bruk av salven, siden behandling i dette området oftere er forbundet med alvorlige lokale bivirkninger (se pkt. 4.8). Utilsiktet påføring i vagina må unngås. I tilfelle utilsiktet påføring i vagina, vask øyeblikkelig bort salven med varmt vann og mild såpe. Ikke-omskårne mannlige pasienter som behandles for vorter under forhuden, skal trekke forhuden tilbake og vaske området daglig for å forebygge fimose. Ved tidlige tegn til striktur (f.eks. ulcerasjon, indurasjon eller større vanskeligheter med å trekke tilbake forhuden) skal behandlingen avbrytes. Det kan utvikle seg nye vorter i løpet av behandlingen. Bruk kondomer helt til alle vortene er borte, siden Veregen ikke fjerner HPV-virus eller forebygger overføring av sykdommen. Veregen kan redusere effekten av kondom og vaginale spiraler. Derfor skal salven vaskes bort fra det behandlede området før bruk av kondomer og seksuell kontakt. Ytterligere prevensjonsmetoder bør vurderes. Hvis pasientens seksuelle partner infiseres, anbefales det å behandle partneren for å forebygge ny infeksjon av pasienten. Ikke utsett det behandlede området for sollys eller UV-stråling, siden Veregen ikke er blitt testet under slike forhold.

3 Unngå bruk av okklusiv bandasje (se pkt. 4.8). Veregen setter flekker på tøy og sengetøy. Lette lokale hudreaksjoner som erytem, kløe, irritasjon (for det meste sviende følelse på huden), smerte og ødem på påføringsstedet er svært vanlige og bør ikke føre til seponering av behandlingen. Disse avtar etter de første ukene av behandlingen (se pkt. 4.8). Avbrudd av behandlingen kan indiseres i tilfelle mer intense lokale hudreaksjoner som fører til uakseptabelt ubehag eller økt alvorlighetsgrad, eller som er forbundet med en reaksjon i lymfeknutene. Behandlingen med Veregen kan gjenopptas etter at hudreaksjonen er redusert. Dersom det oppstår en lokal vesikulær reaksjon, skal pasientene rådes til å oppsøke lege for å utelukke en genital herpesinfeksjon. Effekt og sikkerhet hos pasienter som bruker immunmodulerende legemidler har ikke blitt undersøkt. Slike pasienter skal ikke bruke Veregen salve. Sikkerhet og effekt for behandling i mer enn 16 uker eller for flere behandlingssykluser har ikke blitt undersøkt. Pasienter med sterkt nedsatt leverfunksjon (f.eks. klinisk relevant forhøyede leverenzymer, bilirubinøkning, INR-økning) skal ikke bruke Veregen på grunn av utilstrekkelige sikkerhetsdata (se pkt. 4.8). Veregen inneholder propylenglykolmonopalmitostearat som kan forårsake hudirritasjoner og isopropylmyristat som kan forårsake irritasjon og sensibilisering av huden. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Ingen interaksjonsstudier er blitt utført. Samtidig bruk av annen lokal behandling i området med vorter bør unngås (også f.eks. sittebad, topikalt påført sink eller vitamin E, etc.). Samtidig inntak av høydoserte orale grønn te-ekstraktprodukter (kosttilskudd) bør unngås (se pkt. 4.8). 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det er ingen eller begrenset mengde data på bruk av Veregen hos gravide kvinner. Studier på dyr har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3). Som et forsiktighetstiltak er det anbefalt å unngå bruk av Veregen under graviditet, selv om systemisk eksponering av epigallokatekingallat forventes å være lav etter dermal påføring av Veregen. Amming Det er ukjent om Veregen eller dets metabolitter blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. En risiko for spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Ingen effekt på nyfødte/spedbarn som ammes er forventet ettersom systemisk eksponering av epigallokatekingallat forventes å være lav etter dermal påføring av Veregen. Fertilitet Det finnes ikke noe som tyder på effekt på fertiliteten hos rotter etter dermal (hanner) og vaginal (hunner) påføring (se pkt. 5.3).

4 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Det er imidlertid usannsynlig at Veregen vil påvirke evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger I pivotale kliniske studier ble 400 pasienter påført Veregen 10 % salve på huden. (I tillegg fikk 397 pasienter Veregen 15 % salve). De mest frekvente rapporterte bivirkningene overfor legemidlet var lokale hud- og påføringsreaksjoner på behandlingsstedet. Totalt opplevde 83,5 % av pasientene slike bivirkninger. De vanligste var erytem, kløe, irritasjon (for det meste en sviende følelse), smerte, ødem, ulcus, indurasjon og blærer. Lokale reaksjoner var av lett intensitet hos 24,8 %, moderat intensitet hos 32,0 % (menn 36,3 % / kvinner 27,1 %); alvorlige reaksjoner ble rapportert i 26,8 % av pasientene minst én gang i løpet av behandlingen (menn 20,8 % / kvinner 33,5 %). Prosentandelen av pasienter med minst en alvorlig, relatert lokal reaksjon var 26,3 % (87/331) for pasienter med kun kjønnsvorter, 23,1 % (6/26) for pasienter kun med anale vorter, og 32,6 % (14/43) for pasienter med anale vorter og kjønnsvorter. Lette lokale hudreaksjoner er knyttet til virkemåten og skal ikke føre til seponering av behandlingen. Kvinnelige pasienter med vorter i vulva hadde høyere forekomst av reaksjoner på huden og påføringsstedet. Fire kvinnelige pasienter (1 %) avbrøt behandlingen én gang på grunn av smerter på påføringsstedet, anestesi og dermatitt. En kvinnelig pasient (0,3 %) avbrøt behandlingen med Veregen 10 % salve på grunn av perineal sviende følelse, smerte og kløe. Hos en kvinnelig pasient ble det rapportert om alvorlig vulvovaginitt under behandling med Veregen 10 % salve. Fimose oppstod hos 1,9 % (4/212) av de ikke-omskårne mannlige pasientene. Det ble observert overfølsomhet hos 5/209 pasienter (2,4 %) i en dermal sensibiliseringsstudie. I tilfelle overfølsomhet overfor Veregen 10 % skal behandlingen seponeres. Tabell 1: Bivirkninger (rapportert før og etter markedsføring) som i det minste kan være forbundet med Veregen 10 %, er listet opp i organklassesystemet. Frekvensene er definert som svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til<1/10), og mindre vanlige ( 1/1000 til<1/100). Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Sykdommer i blod og lymfatiske organer Infeksiøse og parasittære sykdommer Svært vanlige Vanlige Mindre vanlige Lokale Lokale reaksjoner på Lokale reaksjoner på reaksjoner på påføringsstedet, som avskalling, påføringsstedet som påføringsstedet verk, blødning og opphovning misfarging, ubehag, som erytem, tørrhet, erosjon, kløe, revner, hyperestesi, irritasjon/svie, anestesi, arr, knuter, smerte, sår, dermatitt, ødem, overfølsomhet, lokal indurasjon og nekrose, talgkjertler, blærer. og eksem - Inguinallymfadenitt/lymfadenopati - - Infeksjon på påføringsstedet, pustler på påføringsstedet,

5 Sykdommer i nyre og urinveier Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Hud- og underhudssykdommer genital herpesinfeksjon, stafylokokkinfeksjon, uretritt, vaginal candidiasis, vulvovaginitt - - Dysuri, sterk vannlatingstrang, pollakisuri - Fimose Balanitt, dyspareuni - - Utslett og papuløs utslett Bivirkninger som kun ble observert med høyere styrk (Veregen 15 % salve). Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100): Pyoderma, vulvitt, uretral meatusstenose og utflod fra vagina. Bivirkninger oppstår med høyere hyppighet under okklusive betingelser (se pkt. 4.4). Tidsperspektiv for lokale reaksjoner Maksimal gjennomsnittlig alvorlighetsgrad for lokale reaksjoner ble observert i løpet av de første ukene av behandlingen. Klasseeffekt Litteraturdata beskriver tilfeller av levertoksisitet etter oralt inntak av høye doser av grønn teekstrakter. Kliniske studier, data fremkommet ved overvåkning etter markedsføring og prekliniske studier med Veregen har ikke vist bivirkninger på leverfunksjon. For å bedre produktsikkerhetsdatabasen for Veregen bør imidlertid alle tegn på nedsatt leverfunksjon under behandling med Veregen rapporteres til innehaveren av markedsføringstillatelsen. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Overdosering Det er ingen rapporterte tilfeller av overdosering. Ved utilsiktet oralt inntak er behandling av symptomene indisert. Det finnes ingen spesifikk antidot mot Veregen. Det finnes ikke tilgjengelige erfaringer med oralt inntak av produktet. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmadynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Kjemoterapeutika til topikal bruk, antivirale midler ATC-kode: D06BB12 Virkningsmekanisme og farmakodynamiske effekter

6 Virkningsmekanismen til grønn te-ekstrakt, tørret er ikke kjent. Som påvist i ikke-kliniske studier hemmer grønn te-ekstrakt veksten av aktiverte keratinocytter og ved antioksidative virkninger på påføringsstedet. Den kliniske betydningen av disse funnene er ukjent. Klinisk effekt og sikkerhet Resultatene fra to uavhengige pivotale fase 3 effekt- og sikkerhetsstudier hos immunkompetente pasienter 18 år eller eldre viste at behandling med Veregen 10 % 3 ganger daglig opp til 16 uker var betydelig mer effektiv enn placebo, som fastslått ved total fjerning av alle synlige eksterne genitale og perianale vorter (dvs. vorter som allerede fantes før behandlingen og vorter som dukket opp i løpet av behandlingen). I begge studiene var gjennomsnittlig baseline for vorteområdet 48,5 mm 2 (omfang 12 til 585 mm 2 ), og gjennomsnittlig baseline for antall vorter 6 (omfang 2 til 30). Gjennomsnittlig brukt dose var 456,1 mg/dag (omfang fra 23,8 til 1283 mg/dag). Hos 401 pasienter som ble behandlet med Veregen 10 % salve, var fullstendig elimineringsgrad av vortene 52,4 % for både kvinner og menn sammenlignet med 35,3 % hos 207 placebobehandlede pasienter (oddsforhold: 2,0 [95 % konfidensintervall 1,4 til 2,9]; p<0,001). (ITT-analyse; siste utførte observasjon, pasienter med manglende verdier satt til "ingen komplett eliminering".) For kvinnelige pasienter var fullstendig elimineringsgrad av alle vorter 60,8 % sammenlignet med 43,8 % av placebobehandlede kvinnelige pasienter (p=0,001). For mannlige pasienter var fullstendig elimineringsgrad for alle vorter 44,8 % sammenlignet med 28,8 % av placebobehandlede mannlige pasienter (p=0,005). For pasienter behandlet med Veregen som fullførte studiene, var elimineringsgrad for alle vorter 60,7 % [210/346] (begge kjønn) sammenlignet med 44,2 % [73/165] hos pasienter som ble behandlet med placebo. For pasienter behandlet med Veregen 10 %, var gjennomsnittlig tid for eliminering av alle vortene 16 uker. Forekomst av synlige vorter etter behandling i løpet av en 3-måneders oppfølgingsperiode hos pasienter med fullstendig eliminering var 6,5 % (13/201) hos dem som ble behandlet med Veregen 10 %, og 5,8 % (4/69) hos pasienter behandlet med placebo. For sikkerhetsprofilen, se pkt. 4.8 og Farmakokinetiske egenskaper Basert på konsistente data fra eksponeringsstudier (topikal påføring av Veregen 15 % og grønn te som drikke) kan det forventes at systemisk eksponering av katekiner etter dermal påføring av Veregen ikke overstiger systemisk eksponering ved oralt inntak av grønn te. Etter dermal påføring av 750 mg Veregen 15 % (inneholdende 72 mg epigallokatekingallat (EGCg), hovedkatekinet i Veregen), ligger Cmax i området 7 nanogram/ml for EGCg i plasma, med 7,34 nanogram/ml som høyeste målte verdi. Dette funnet var begrenset til enkeltpasienter. Det synes derfor ikke å være noen indikasjon på systematisk systemisk eksponering av katekiner etter topikal påføring av Veregen, som vil overstige systemisk eksponering ved oralt inntak av grønn te, en drikk som inntas over hele verden. Cmax rapportert for EGCg i litteraturen etter oralt inntak av grønn te som drikke er konsistent godt over sporadiske konsentrasjoner målt hos pasienter i eksponeringsstudiene (basert på inntak av EGCg> 50 mg: 1 kopp te ca mg EGCg). 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske sikkerhetsdata ble hentet inn med grønn te-ekstrakt, tørret eller den sterkere Veregen 15 % salve. Det ble ikke funnet noe som indikerer spesiell fare for mennesker basert på sikkerhetsfarmakologi, gentoksisitet og karsinogenitet (plantebasert legemiddel). I konvensjonelle studier med gjentatt toksisk dose ble det ikke observert andre effekter enn de lokale effektene som kunne observeres ved bruk av Veregen 15 % salve. Resultatene gjelder også fullt og helt for den svakere styrken Veregen 10 % salve.

7 Bivirkninger etter dermal påføring var begrenset til påføringsområdet og besto av dermal irritasjon inkludert erytem, ødem og betennelsesreaksjoner. Alvorlighetsgraden av disse lokale symptomene ble mindre over tid ved kontinuerlig behandling. Direkte påføring av Veregen 15 % salve i vagina som ble testet som en mulig utilsiktet vei hos mennesker, resulterte i alvorlige forbigående lokale inflammatoriske responser. Relevante studier hos dyr indikerte et potensial for hudsensibilisering. Det ble ikke observert effekt på fertiliteten etter dermal påføring hos hannrotter (sikkerhetsmargin på 728 basert på gjennomsnittlig Cmax) og vaginal påføring hos hunnrotter (sikkerhetsmargin på 127 basert på gjennomsnittlig C max). Embryo-/føtal utvikling ble ikke påvirket etter vaginal påføring hos rotter (sikkerhetsmargin på 127 basert på gjennomsnittlig C max), eller etter subkutan administrering hos kaniner (sikkerhetsmargin på 223 basert på gjennomsnittlig Cmax). Etter oral administrering (ingen kinetikkdata tilgjengelig) ble det observert effekter på hjernens ventrikkelsystem hos enkelte fostre hos alle behandlede grupper av begge arter, men i betraktning av at eksponering finner sted med dermal påføring, er den kliniske relevansen ukjent. Hos rotter ble det observert redusert fostervekst selv hos fostre fra moderdyr som ikke viste tegn til maternal toksisitet. I en pre-og postnatal utviklingsstudie hos rotter ved vaginal administrasjon av Veregen 15 % ble det observert bivirkninger (maternal toksisitet inkludert dødfødsler). Det finnes ingen tilgjengelige data på systemisk eksponering fra denne prekliniske studien av reproduksjonstoksisitet, men basert på toksikokinetiske data fra en intravaginal kombinert studie av paringsevne og embryotoksisitet hos rotter utført med sammenlignbare dosenivåer, kunne det fastslås en sikkerhetsmargin på 69 (basert på gjennomsnittlig Cmax). 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Parafin, hvit myk (inneholder all-rac-α-tokoferol) Bivoks, hvit Isopropylmyristat Oleylalkohol Propylenglykolmonopalmitostearat 6.2 Uforlikeligheter Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler. 6.3 Holdbarhet 3 år. Brukes innen 6 uker etter førstegangsåpning. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 o C. 6.5 Emballasje (type og innhold) Hvit aluminiumstube med hvit HDPE-kork og forseglet åpning. En tube inneholder 15 g eller 30 g salve. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

8 Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Azanta Danmark A/S Tranegårdsvej Hellerup Danmark 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: Dato fro siste fornyelse: OPPDATERINGSDATO