En sugetablett inneholder 200,400,600,800,1200 eller 1600 mikrogram fentanyl (som sitrat).

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Actiq 200 mikrogram sugetablett, komprimert med integrert applikator, til bruk i munnhulen. Actiq 400 mikrogram sugetablett, komprimert med integrert applikator, til bruk i munnhulen. Actiq 600 mikrogram sugetablett, komprimert med integrert applikator, til bruk i munnhulen. Actiq 800 mikrogram sugetablett, komprimert med integrert applikator, til bruk i munnhulen. Actiq 1200 mikrogram sugetablett, komprimert med integrert applikator, til bruk i munnhulen. Actiq 1600 mikrogram sugetablett, komprimert med integrert applikator, til bruk i munnhulen. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING En sugetablett inneholder 200,400,600,800,1200 eller 1600 mikrogram fentanyl (som sitrat). Hjelpestoff(er): Hver sugetablett inneholder dekstrater (tilsvarende ca. 2 g glukose), sukrose (tilsvarende ca. 30 mg melis) og propylenglykol (som del av den kunstige bærsmaken og den trykte teksten på sugetabletten) som hjelpestoffer. For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Sugetablett, komprimert med integrert applikator, til bruk i munnhulen. Actiq er formulert som et hvitt til offwhite komprimert pulvermedikament som er festet med spiselig lim til en bruddbestanding røntgenopak applikator, merket med doseringsstyrken. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Actiq er indisert for behandling av gjennombruddssmerte hos pasienter som allerede får vedlikeholdsbehandling med opioider for kroniske cancersmerter. Gjennombruddssmerte er en kortvarig forverring av smerte som oppstår hvor en ellers vedvarende smerte er kontrollert. Pasienter som får vedlikeholdsbehandling med opioider er de som bruker minst 60 mg oral morfin daglig, minst 25 mikrogram transdermal fentanyl per time, minst 30 mg oksykodon daglig, minst 8 mg oral hydromorfon daglig eller en ekvianalgetisk dose av et annet opioid i en uke eller mer. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte For å minske faren for opioid-relaterte bivirkninger og for å identifisere "vellykket" dose, er det absolutt nødvendig at pasientene overvåkes nøye av helsepersonell under titreringsprosessen. Actiq kan ikke erstatte mikrogram mot mikrogram av andre korttidsvirkende fentanylpreparater indisert for bruk ved gjennombruddsmerte ved cancer, da farmakokinetisk profil og/eller dosering av disse preparatene er signifikant forskjellige. Pasientene skal læres opp til ikke å bruke mer enn ett korttidsvirkende fentanylpreparat ved behandling av gjennombruddsmerte ved cancersmerter, og avslutte bruken av andre fentanylpreparat foreskrevet for gjennombruddsmerter når Actiq introduseres. Antall ulike styrker av Actiq som en pasient har til rådighet, skal til enhver tid holdes lavt for å unngå

2 misforståelser og mulig overdose. Eventuelt ubrukte Actiq-enheter som pasienten ikke trenger lenger må kastes på forsvarlig måte. Pasienter må minnes på kravet om å oppbevare Actiq utilgjengelig for barn. Administrasjonsmåte Actiq er ment til oralmukosal administrasjon, og skal derfor plasseres i munnen mot kinnet og skal flyttes rundt i munnen ved hjelp av applikatoren, for å få mest mulig mukosal kontakt med produktet. Actiq-enheten skal suges, ikke tygges, da absorbering av fentanyl via bukkal slimhinne er rask sammenlignet med systemisk absorpsjon via fordøyelseskanalen. Hos pasienter med tørr munn kan vann brukes til å fukte bukkale slimhinner. En Actiq-enhet skal tas i løpet av 15 minutter. Hvis det oppstår tegn på for stor opioid virkning før hele Actiq-enheten er tatt, skal den tas ut umiddelbart, og det skal vurderes om fremtidige doser skal reduseres. Voksne Dosetitrering og vedlikeholdsterapi Actiq skal titreres individuelt til en optimal dose som gir tilstrekkelig analgesi med et minimum av bivirkninger. I kliniske forsøk kunne man ikke forutsi den vellykkede dosen med Actiq for gjennombruddssmerte ut fra den daglige vedlikeholdsdosen av opioidet pasienten brukte. a) Titrering Før pasienter titreres med Actiq, forventes det at den bakenforliggende vedvarende smerten kan kontrolleres med opioidterapi og at de vanligvis ikke har flere enn 4 episoder med gjennombruddssmerte per dag. Startdosen med Actiq skal være 200 mikrogram, denne dosen titreres oppover etter behov gjennom rekken med tilgjengelige doseringsstyrker (200, 400, 600, 800, 1200 og 1600 mikrogram). Pasienter må overvåkes nøye til man når en dose som gir tilstrekkelig analgesi med akseptable bivirkninger med en enkelt doseenhet per episode. Dette defineres som den optimale dosen for behandling av gjennombruddssmerter. Hvis det under titreringsprosessen ikke oppnås tilstrekkelig analgesi innen 30 minutter etter starten av første enhet (dvs. 15 minutter etter at pasienten har tatt hele dosen med en enkelt Actiq-enhet), kan pasienten ta en enhet til med Actiq av samme styrke. Det skal ikke brukes mer enn to Actiq-enheter til å behandle en enkelt smerteepisode. Hvis dosen er 1600 mikrogram er en dose nr. 2 vanligvis bare nødvendig hos et fåtall pasienter. Hvis behandlingen av påfølgende episoder med gjennombruddssmerte krever mer enn én Actiq-enhet per episode, bør man vurdere å øke dosen til neste tilgjengelige styrke. Actiq titreringsprosess

3 *Tilgjengelige doseringsstyrker omfatter: 200, 400, 600, 800, 1200 og 1600 mikrogram b) Vedlikeholdsdose Når en vellykket dose er fastsatt (dvs. at i gjennomsnitt behandles en episode effektivt med én enkelt Actiq-enhet), skal pasientene fortsette med denne dosen og forbruket begrenses til maksimalt fire Actiq-enheter per dag. Pasienter skal overvåkes av helsepersonell for å sikre at maksimumsforbruket på fire Actiq-enheter per dag ikke overskrides. Dosejustering Vedlikeholdsdosen av Actiq bør økes dersom en episode med gjennombruddsmerte ikke behandles effektivt med én enkelt enhet ved flere påfølgende episoder. Ved revurdering av dosen skal de samme prinsippene som angitt for dosetitrering følges (se over). Hvis det oppstår mer enn fire episoder med gjennombruddssmerte per dag, bør dosen av det langtidsvirkende opioidet som gis for de vedvarende smertene revurderes. Hvis dosen av det langtidsvirkende opioidet økes, må dosen av Actiq som gis for gjennombruddssmerten revurderes. Det er absolutt nødvendig at en eventuell retitrering av dosen for alle analgetika overvåkes av helsepersonell. Avslutte behandlingen Hos pasienter som fortsetter kronisk opioidbehandling for vedvarende smerte kan behandlingen med Actiq vanligvis stanses umiddelbart hvis den ikke lenger trengs for gjennombruddssmerter. For pasienter som ikke lenger trenger noen opioidterapi skal man ta hensyn til dosen med Actiq når man vurderer en gradvis opioid nedtitrering for å unngå mulige plutselige abstinenssymptomer.

4 Bruk hos eldre Når fentanyl administreres intravenøst har eldre pasienter vist seg å være mer følsomme for virkningene av fentanyl. Dosetitreringen må derfor gjøres med spesiell forsiktighet. Hos eldre er eliminasjonen av fentanyl langsommere og den terminale eliminasjonshalveringstiden lengre. Dette kan føre til akkumulasjon av virkestoffet og øke risikoen for bivirkninger. Formelle kliniske forsøk med Actiq er ikke gjort hos eldre pasienter. I kliniske forsøk ble det imidlertid observert at pasienter over 65 år trengte lavere doser med Actiq for å få vellykket lindring av gjennombruddssmerte. Bruk hos pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon Det må utvises spesiell forsiktighet under titreringsprosessen hos pasienter med svekket nyre- eller leverfunksjon (se pkt. 4.4). Pediatrisk populasjon Barn over 16 år: følg voksendosering Barn 2 til 16 år: Det er begrenset klinisk studieerfaring med bruk av Actiq hos pediatriske pasienter som allerede får vedlikeholdsbehandling med opioider (se pkt. 5.1 og 5.2). Sikkerhet og effekt hos pediatriske pasienter under 16 år har ikke blitt fastslått, og bruk hos denne pasientpopulasjonen er derfor ikke anbefalt. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor fentanyl eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene. Pasienter uten vedlikeholdsbehandling med opioider (se pkt 4.4), grunnet risiko for respirasjonsdepresjon. Behandling av annen akutt smerte enn gjennombruddsmerte (for eksempel postoperativ smerte, hodepine, migrene). Samtidig bruk av monoaminoksidase (MAO)-hemmere, eller innen 2 uker etter avsluttet bruk av MAOhemmere. Alvorlig respirasjonsdepresjon eller alvorlig obstruktiv lungesykdom. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Pasienter og deres omsorgspersoner må instrueres i at Actiq inneholder et virkestoff i mengder som kan være livsfarlige for barn. Dødsfall er rapportert hos barn som ved uhell har inntatt Actiq. Pasienter og deres omsorgspersoner må instrueres i å oppbevare alle enheter utilgjengelig for barn, samt å destruere åpnede og uåpnede enheter på forsvarlig måte. Alle polikliniske pasienter bør utredes med hensyn til mulig utilsiktet eksponering av barn. Preparatet må ikke gis til pasienter som ikke står på vedlikeholdsbehandling med opioider, grunnet økt risiko for nedsatt respirasjon og død. Det er viktig at vedlikeholdsbehandling med opioider som brukes for å behandle pasientens vedvarende smerte er stabilisert før oppstart av behandling med Actiq og at pasienten fortsetter vedlikeholdsbehandlingen med opioider ved bruk av Actiq.

5 Som med alle opioider kan det utvikles toleranse, fysisk og/eller psykologisk avhengighet og misbruk av fentanyl. Det er derimot sjelden at det oppstår iatrogen avhengighet ved terapeutisk bruk av opioider. Risikoen anses lav hos cancerpasienter med gjennombruddssmerte, men kan være høyere hos pasienter med tidligere stoffmisbruk og alkoholavhengighet. Alle pasienter som behandles med opioider må overvåkes nøye med tanke på misbruk og avhengighet. I likhet med alle opioider er det en fare for klinisk signifikant respirasjonshemming ved bruk av Actiq. Det må utvises spesiell forsiktighet når man titrerer Actiq hos pasienter med ikke-alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom eller andre medisinske tilstander som disponerer for respirasjonshemming, da selv normale terapeutiske doser av Actiq kan senke respirasjonen og føre til respirasjonssvikt. Actiq skal kun administreres med ytterste forsiktighet hos pasienter som kan være spesielt følsomme for de intrakraniale virkningene av CO 2 -retensjon, slik som de med tegn på økt intrakranielt trykk eller svekket bevissthet. Opioider kan tilsløre det kliniske forløpet hos en pasient med hodeskade, og skal kun brukes dersom det er klinisk berettiget. Intravenøs fentanyl kan gi bradykardi. Actiq skal derfor brukes med forsiktighet hos pasienter med bradyarytmier. I tillegg skal Actiq administreres med forsiktighet til pasienter med nedsatt lever- eller nyre-funksjon. Virkningen av nedsatt lever- og nyrefunksjon på legemidlets farmakokinetikk er ikke evaluert, men det er vist at clearance av fentanyl blir forandret når det administreres intravenøst hos pasienter med leverog nyresykdom. Dette skyldes forandringer i metabolsk clearance og plasmaproteiner. Etter administrasjon av Actiq kan nedsatt lever- og nyrefunksjon både øke biotilgjengeligheten av svelget fentanyl og minske dets systemiske clearance. Dette kan lede til øket og forlenget opioideffekt. Derfor må man være spesielt forsiktig under titreringsprosessen hos pasienter med moderat eller alvorlig levereller nyresykdom. Stor forsiktighet må utvises overfor pasienter med hypovolemi og hypotensjon. Pasienter med diabetes må opplyses om at legemidlet inneholder sukker (dekstrater som består av 93 % glukosemonohydrat og 7 % maltodekstrin. Den totale mengden glukose per doseenhet tilsvarer ca. 1,89 gram pr. dose). Pasienter med sjeldne arvelige problemer med fruktoseintoleranse, glukose-galaktose malabsorpsjon eller sukrase-isomaltasemangel bør ikke ta dette legemidlet. For å minske mulig skade av tennene må vanlig tannhygiene opprettholdes. Fordi Actiq inneholder ca. 2 gram sukker vil hyppig bruk øke risikoen for tannråte. Forekomst av munntørrhet grunnet opioidpreparater kan bidra til økt risiko. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Fentanyl metaboliseres av CYP3A4-isoenzymet i lever og intestinal mucosa. Potente CYP3A4- hemmere slik som makrolidantibiotika (f. eks. erytromycin), antimykotika av azoltypen (f. eks. ketokonazol, itrakonazol og flukonazol) og visse proteasehemmere (f. eks. ritonavir), kan øke biotilgjengeligheten av svelget fentanyl og kan også minske dets systemiske clearance slik at dette kan

6 resultere i økte eller forlengede opioideffekter. Lignende virkninger kunne ses etter samtidig inntak av grapefruktjuice, som er kjent for å hemme CYP3A4. Forsiktighet tilrådes derfor hvis fenatyl gis samtidig med CYP3A4-hemmere. Samtidig inntak med midler som induserer 3A4-aktivitet kan redusere effekten av Actiq. Samtidig bruk av andre CNS-hemmende midler, inkludert andre opioider, beroligende midler eller sovemedisiner, generelle anestetika, fentiaziner, muskelavslappende midler, sederende antihistaminer og alkohol kan gi additiv hemmende effekt. Abstinenssymptomer kan utløses ved administrasjon av legemidler med opioid antagonistaktivitet, f.eks. nalokson, eller blandede agonist/antagonistanalgetika (f.eks. pentazocin, butorfanol, buprenorfin, nalbufin). 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av fentanyl hos gravide kvinner. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3). Opioidanalgetika kan forårsake neonatal respirasjonshemming. Langvarig bruk under svangerskapet kan gi neonatale abstinenssymptomer. Actiq skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig. Fenatyl anbefales ikke brukt under fødselen ettersom fentanyl går over i placenta og kan gi respirasjonshemming hos fosteret. Den placentale overgangsgraden er 0,44 (foster:morforhold 1,00:2,27). Fentanyl går over i morsmelk, og kvinner skal derfor ikke amme mens de tar Actiq på grunn av muligheten for sedasjon og/eller respirasjonshemming hos spedbarnet. Amming bør ikke gjenopptas før tidligst 48 timer etter den siste dosen av fentanyl. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Opioidanalgetika kan imidlertid svekke den mentale og/eller fysiske evnen som kreves for å utføre potensielt farlige oppgaver (f.eks kjøre bil eller bruke maskiner). Pasienter skal frarådes å kjøre bil eller bruke maskiner hvis de opplever søvnighet, svimmelhet, tåke- eller dobbeltsyn når de tar Actiq. 4.8 Bivirkninger Typiske opioide bivirkninger kan forventes ved behandling med Actiq. Ofte opphører eller avtar intensiteten av disse bivirkningene ved fortsatt bruk av legemidlet, når pasienten har blitt titrert til passende dose. De alvorligste bivirkningene er respirasjonshemming (som kan føre til apné eller respirasjonsstans), sirkulasjonshemming, hypotensjon og sjokk. Alle pasienter bør overvåkes nøye for disse symptomene. Reaksjoner på applikasjonsstedet, inkludert blødning i tannkjøtt, irritasjon, smerte og sår er rapportert ved bruk etter markedsføring. Ettersom de kliniske studier med Actiq ble planlagt for å evaluere sikkerheten og effekten ved

7 behandling av gjennombruddssmerter tok alle pasientene samtidig andre opioider, slik som depotformuleringer av morfin eller transdermal fentanyl for sin vedvarende smerte. Det er derfor ikke mulig å skille ut effekten av Actiq alene. Følgende bivirkninger er rapportert etter bruk av Actiq i kliniske utprøvninger og etter markedsføring. Bivirkningene er angitt i henhold til MedDRA standard organklasse og frekvens (frekvensene er definert som svært vanlige 1/10, vanlige 1/100 til 1/10, mindre vanlige 1/1000 til 1/100, ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data)): Forstyrrelser i immunsystemet Ikke kjent: anafylaktisk reaksjon, tungeødem, leppeødem Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Vanlige: anoreksi Psykiatriske lidelser Vanlige: forvirring, angst, hallusinasjoner, depresjon, emosjonell labilitet Mindre vanlige: unormale drømmer, depersonalisering, unormal tankevirksomhet, eufori Nevrologiske sykdommer Svært vanlige: søvnighet, svimmelhet, hodepine Vanlige: tap av bevissthet, kramper, vertigo, myokloni, sedasjon, parestesi (inklusive hyperestesi/cirkumoral parestesi), unormalt ganglag/dårlig koordinasjon, smaksforandringer Mindre vanlige: koma, utydelig tale Øyesykdommer Vanlige: unormalt syn (tåke-, dobbeltsyn) Karsykdommer Mindre vanlige: vasodilatasjon Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Svært vanlige: dyspne Ikke kjent: faryngal ødem Gastrointestinale sykdommer Svært vanlige: kvalme, oppkast, forstoppelse, buksmerte Vanlige: munntørrhet, dyspepsi, stomatitt, påvirkning av tunge (f.eks. brennende følelse, sår), flatulens, forstørret abdomen Mindre vanlige: tarmslyng, munnsår, karies, blødning i tannkjøttet Ikke kjent: tannløsning, tannkjøtt som trekker seg tilbake, tannkjøttbetennelse Hud- og underhudssykdommer Vanlige kløe, svetting, utslett Mindre vanlige: urtikaria Sykdommer i nyre og urinveier

8 Vanlige: urinretensjon Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Svært vanlige asteni Vanlige: reaksjoner på applikasjonsstedet inkludertirritasjon, smerte og sår, utilpasshet Undersøkelser Vanlige: vektreduksjon Skader, forgiftninger og komplikasjoner ved medisinske prosedyrer Vanlige: tilfeldige ulykker (f.eks. fall) 4.9 Overdosering Symptomene på overdosering av fentanyl forventes å være av lignende type som de for intravenøs fentanyl og andre opioider, og er en forlengelse av de farmakologiske virkningene, med endret mental status, tap av bevissthet, koma, hjerte- og respirasjonsstans, respirasjonshemming, respirasjonsvansker og respirasjonssvikt, som har medført dødsfall, som de mest alvorlige bivirkningene av betydning. Øyeblikkelig behandling av opioidoverdosering inkluderer fjerning av Actiq-enheten ved hjelp av applikatoren, hvis det fremdeles er i munnen, sikring av frie luftveier, fysisk og verbal stimulering av pasienten, vurdering av bevissthetsnivå, ventilasjons- og sirkulasjonsstatus, og åndedrettsstøtte (respirator) om nødvendig. For behandling av overdosering (utilsiktet inntak) hos opioid-naive personer, må det opprettes intravenøs tilgang, og nalokson eller annen opioidantagonist skal brukes hvis klinisk indisert. Varigheten av respirasjonshemming etter en overdose kan være lenger enn virkningene av opioidantagonisten (f.eks varierer halveringstiden for nalokson fra 30 til 81 minutter) og gjentatt administrasjon kan være nødvendig. Vi henviser til preparatomtalen for den enkelte opioidantagonisten for opplysninger om slik bruk. Ved behandling av overdosering hos opioid-vedlikeholdte pasienter må det opprettes intravenøs tilgang. Overveid bruk av nalokson eller annen opioidantagonist kan være berettiget i noen tilfeller, men det er forbundet med fare for å utløse akutt abstinenssyndrom. Selv om det ikke er sett muskelrigiditet som påvirker respirasjon etter bruk av Actiq, er dette mulig med fentanyl og andre opioider. Hvis det skjer skal det behandles ved hjelp av åndedrettsstøtte, med en opioidantagonist, og som et siste alternativ, med et nevromuskulært blokkeringsmiddel. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Opioidanalgetika, fenylpiperidinderivat, ATC-kode: N02A B03. Fentanyl, en ren opioidagonist, virker primært gjennom interaksjon med µ-opioide reseptorer som

9 finnes i hjerne, ryggmarg og glatt muskulatur. Primærstedet for terapeutisk virkning er sentralnervesystemet (CNS). Den mest klinisk nyttige farmakologiske virkningen av fentanyls interaksjon med µ-opioide reseptorer er analgesi. Den analgetiske virkningen av fentanyl er forbundet med blodnivået av virkestoff, hvis det tas riktig hensyn til forsinkelse inn i og ut av CNS (en prosess med 3-5 minutters halveringstid). Hos opioid-naive personer inntrer analgesi ved blodnivåer på 1 til 2 nanog/ml, mens blodnivåer på nanog/ml vil gi kirurgisk anestesi og dyp respirasjonshemming. Hos pasienter med kroniske cancersmerter som regelmessig får stabile doser med opioider for å kontrollere vedvarende smerte, ga Actiq betydelig større lindring av gjennombruddssmerte sammenlignet med placebo, 15, 30, 45, og 60 minutter etter administrasjon. Sekundære virkninger inkluderer økning av muskeltonus og svekket sammentrekning av den gastrointestinale glatte muskulatur, som fører til forlenging av gastrointestinal transittid og kan være ansvarlig for den forstoppende virkningen av opioider. Mens opioider generelt øker tonus av den glatte muskulaturen i urinveiene, har den generelle virkningen en tendens til å variere, og gir i noen tilfeller urineringstrang og i andre tilfeller vansker med urinering. Alle opioide µ-reseptoragonister, inkludert fentanyl, gir doseavhengig respirasjonshemming. Faren for respirasjonshemming er mindre hos pasienter med smerte og hos dem som får kronisk opioidbehandling ettersom disse utvikler toleranse mot respirasjonshemming og andre opioide virkninger. Hos ikke-tolerante pasienter ses typisk maksimal virkning på respirasjonen 15 til 30 minutter etter administrasjonen av Actiq, og den kan vare i flere timer. Det er begrenset erfaring fra bruk av Actiq hos barn under 16 år. I en klinisk studie ble 15 (av 38) barn i alderen 5-15 år behandlet med Actiq. De fikk allerede vedlikeholdsbehandling med opioider, og hadde gjennombruddssmerter. Studien var for liten til å konkludere på effekt og sikkerhet i denne pasientpopulasjonen. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Generell introduksjon Fentanyl er svært lipofilt og absorberes meget raskt gjennom den orale mucosa og noe langsommere gastrointestinalt. Fentanyl gjennomgår first-pass hepatisk og intestinal metabolisme og metabolittene har ingen terapeutisk effekt. Absorpsjon Absorpsjonsfarmakokinetikken for fentanyl fra Actiq er en kombinasjon av rask absorpsjon fra munnhulen og langsommere gastrointestinal absorpsjon av svelget fentanyl. Omtrent 25 % av den totale dosen av Actiq blir raskt absorbert fra bukkal mucosa. De resterende 75 % av dosen svelges og blir langsomt absorbert gastrointestinalt. Omtrent 1/3 av denne mengden (25 % av total dose) unngår hepatisk og intestinal first-pass eliminasjon og blir systemisk tilgjengelig. Absolutt biotilgjengelighet er ca. 50 % sammenlignet med intravenøs fentanyl, delt likt mellom rask absorpsjon fra munnhulen og langsommere absorpsjon gastointestinalt. C max varierer fra 0,39 til 2,51 nanog/ml etter inntak av Actiq (200 mikrogram til 1600 mikrogram). T max er fra 20 til 40 minutter etter inntak av en Actiq-enhet (variasjonsbredde minutter).

10 Distribusjon Data fra dyreforsøk viser at fentanyl distribueres raskt til hjerne, hjerte, lunger, nyrer og milt fulgt av en langsommere redistribusjon til muskulatur og fett. Plasmaproteinbindingen av fentanyl er %. Det viktigste bindingsproteinet er surt alfa-1-glykoprotein, men både albumin og lipoproteiner har også en viss innflytelse. Den frie fraksjon av fentanyl øker ved acidose. Det gjenomsnittlige distribusjonsvolum ved steady state (V ss ) er 4 liter/kg. Biotransformasjon Fentanyl metaboliseres i leveren og i intestinal mucosa til norfentanyl av CYP3A4 isoform. I dyreforsøk er norfentanyl ikke farmakologisk aktiv. Mer enn 90 % av administrert dose av fentanyl blir eliminert ved biotransformasjon til N-dealkylerte og hydroksylerte inaktive metabolitter. Eliminasjon Mindre enn 7 % av dosen skilles ut uforandret i urinen og bare ca. 1 % skilles ut uforandret i feces. Metabolittene skilles hovedsakelig ut i urinen, utskillelse i feces er av mindre betydning. Den totale plasmaclearance av fentanyl er 0,5 liter/time/kg (varierer fra 0,3-0,7 liter/time/kg). Den terminale eliminasjonshalveringstiden etter administrasjon av Actiq er ca. 7 timer. Liniaritet/ikke-liniaritet Doseproporsjonalitet er demonstrert for Actiq over det anbefalte doseområdet (200 mikrogram til 1600 mikrogram). Pediatrisk populasjon I en klinisk studie ble 15 pediatriske pasienter, i alderen 5 til 15 år, som allerede fikk vedlikeholdsbehandling med opioider og hadde gjennombruddssmerte, behandlet med Actiq i doser fra 200 mikrogram til 600 mikrogram. Areal under kurve basert på observerte konsentrasjoner var dobbelt så stort hos yngre barn som hos ungdom (henholdvis 5,25 og 2,65 nanog.time/ml) og 4 ganger så stort hos yngre barn som hos voksne (5,25 og 1,20 nanog.time/ml). Vektjustert clearance og distribusjonsvolum var likt i hele aldersgruppen. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, genotoksistet eller karsinogenitet. Toksisitetsstudier på embryo-føtal utvikling gjennomført hos rotter og kaniner viste ingen substansinduserte misdannelser eller utviklingsforstyrrelser ved administrering under organogenesen. I en studie av fertilitet og tidlig embryoutvikling hos rotte ble det observert en hann-mediert effekt ved høye doser (300 mikrogram/kg/dag, s.c.), og dette samsvarer med den sedative effekten av fentanyl hos dyr. I studier av pre- og postnatal utvikling hos rotte ble overlevelsesgraden til avkommet signifikant redusert ved doser som gav alvorlig maternal toksistet. Andre funn hos F1-avkommet etter maternalt toksiske doser var forsinket fysisk utvikling, nervefunksjoner, reflekser og oppførsel. Disse effektene kan enten være indirekte effekter på grunn av endret maternal omsorg, og/eller minsket laktasjonsgrad eller en direkte effekt av fentanyl hos avkommet.

11 Karsinogenitetsstudier (26 ukers dermal alternativ bioassay i Tg.AC transgene mus og 2 års subkutan karsinogenitetsstudie hos rotter) gav ingen funn som tyder på onkogent potensiale. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Sugetablett: Hydrerte dekstrater (inneholdende glukose) Sitronsyre, vannfri Dinatriumfosfat, vannfritt Kunstig bærsmak (maltodekstrin, propylenglykol, kunstig smak og trietylsitrat) Magnesiumstearat Spiselig lim som brukes til å feste sugetabletten til håndtaket: Modifisert matstivelse basert på mais (E1450) Melis (sukrose og maisstivelse) Vann, renset Trykksverte: Av-ionisert vann Av-vokset hvit skjellakk Propylenglykol Briljantblå (E133) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 30 C. 6.5 Emballasje (type og innhold) Hver Actiq-enhet er pakket i en varmeforseglet blisterpakning som består av et papir/folielaminert lokk og en PVC/Aclar termoformet blister, og leveres i esker på 3, 6, 15 eller 30 individuelle enheter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

12 Actiq-enheter med gjenværende virkestoff må ikke kastes eller legges til side. Anvendt legemiddel og ikke anvendt legemiddel som det ikke lenger er behov for samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Teva Pharma B.V., Computerweg 10, 3542 DR Utrecht, Nederland 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 200 mikrog.: mikrog.: mikrog.: mikrog.: mikrog.: mikrog.: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO