VEDLEGG I PREPARATOMTALE

Transkript

1 VEDLEGG I PREPARATOMTALE 1

2 1. LEGEMIDLETS NAVN Febuxostat Mylan 80 mg tabletter, filmdrasjerte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver tablett inneholder 80 mg febuksostat. Hjelpestoff med kjent effekt: Hver tablett inneholder 236,0 mg laktose For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert. En gul, kapselformet, bikonveks tablett på ca. 16 x 7 mm med M preget på den ene siden av tabletten og FX3 på den andre siden. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Behandling av kronisk hyperurikemi der uratavsetninger allerede har oppstått (inkludert tidligere eller nåværende tofus og/eller urinsyregikt). Febuxostat Mylan er indisert til voksne. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Den anbefalte orale dosen av Febuxostat Mylan er 80 mg én gang daglig uavhengig av matinntak. Hvis serumurinsyre er > 6 mg/dl (357 µmol/l) etter 2 4 uker, kan Febuxostat Mylan 120 mg én gang daglig vurderes. Febuxostat Mylan virker så raskt at det er mulig å teste urinsyrenivået i serum på nytt etter 2 uker. Det terapeutiske målet er å redusere og opprettholde et urinsyrenivå i serum på under 6 mg/dl (375 µmol/l). Profylakse mot oppblussing av urinsyregikt anbefales i minst 6 måneder (se pkt. 4.4). Eldre Dosejustering hos eldre personer er ikke nødvendig (se pkt. 5.2). Nedsatt nyrefunksjon Effekten og sikkerheten er ikke fullstendig undersøkt hos pasienter med kraftig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <30 ml/minutt, se pkt. 5.2). Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Nedsatt leverfunksjon Effekten og sikkerheten av febuksostat er ikke undersøkt hos pasienter med kraftig nedsatt leverfunksjon (Child Pugh-klasse C). 2

3 Anbefalt dose hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon er 80 mg. Det er begrenset informasjon vedrørende pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon. Pediatrisk populasjon Sikkerhet og effekt av febuksostat hos barn under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data. Administrasjonsmåte Oral bruk Febuxostat Mylan skal inntas via munnen og kan tas med eller uten mat. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1 (se også pkt. 4.8). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Hjerte- og karsykdommer Bruk av febuksostat er ikke anbefalt til pasienter med iskemisk hjertesykdom eller hjertesvikt. En tallmessig høyere insidens av kardiovaskulære APTC-hendelser (definerte endepunkter fra Anti- Platelet Trialists Collaboration (APTC), inkludert kardiovaskulær død, ikke-fatalt hjerteinfarkt, ikkefatalt slag) rapportert av utprøver ble observert i hele febuksostatgruppen sammenlignet med allopurinolgruppen i APEX- og FACT-studiene (1,3 mot 0,3 hendelser per 100 pasientår), men ikke i CONFIRMS-studien (se pkt. 5.1 for detaljert informasjon om studiene). Insidensen av kardiovaskulære APTC-hendelser rapportert av utprøver i de kombinerte fase 3-studiene (APEX, FACT og CONFIRMS) var 0,7 mot 0,6 hendelser per 100 pasientår. I de langvarige oppfølgingsstudiene var insidensen av kardiovaskulære APTC-hendelser rapportert av utprøver 1,2 mot 0,6 hendelser per 100 pasientår for henholdvis febuksostat og allopurinol. Ingen statistisk signifikant forskjell ble funnet, og det er ikke påvist noen årsaksammenheng med febuksostat. Identifiserte risikofaktorer hos disse pasientene var en sykehistorie med aterosklerotisk sykdom og/eller hjerteinfarkt eller med hjertesvikt. Legemiddelallergi/overfølsomhet Etter markedsføring er det rapportert sjeldne, alvorlige allergiske/overfølsomhetsreaksjoner, inkludert livstruende tilfeller av Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse og akutt anafylaktisk reaksjon/sjokk. I de fleste tilfellene forekom disse reaksjonene i løpet av den første behandlingsmåneden med febuksostat. Noen av disse pasientene, men ikke alle, rapporterte nedsatt nyrefunksjon og/eller tidligere overfølsomhet overfor allopurinol. Alvorlige overfølsomhetsreaksjoner, inkludert legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS), var i noen tilfeller forbundet med feber, hematologisk, nyre- eller leverpåvirkning. Pasienter bør informeres om tegn og symptomer og overvåkes nøye for symptomer på allergiske/overfølsomhets-reaksjoner (se pkt. 4.8). Febuksostatbehandling bør seponeres omgående dersom det oppstår alvorlige allergiske/overfølsomhetsreaksjoner, inkludert Stevens-Johnsons syndrom, da tidlig seponering er forbundet med bedre prognose. Hvis en pasient har fått allergiske/overfølsomhetsreaksjoner, inkludert Stevens-Johnsons syndrom og akutt anafylaktisk reaksjon/sjokk, skal denne pasienten aldri få febuksostat igjen. Akutte anfall av urinsyregikt (oppblussing) 3

4 Febuksostatbehandlingen bør ikke begynne før et akutt anfall av urinsyregikt har gått helt tilbake. Urinsyregikten kan blusse opp ved oppstart av behandlingen på grunn av endringer i urinsyrenivåene i serum som fører til mobilisering av urat fra avsetninger i vevet (se pkt. 4.8 og 5.1). Ved oppstart av febuksostatbehandling anbefales NSAID eller kolkisin som profylakse mot oppblussing i minst 6 måneder (se pkt. 4.2). Hvis urinsyregikt blusser opp under febuksostatbehandling, bør behandlingen ikke stanses. Oppblussingen bør behandles samtidig, tilpasset den enkelte pasient. Fortsatt behandling med febuksostat reduserer hyppigheten og intensiteten ved oppblussing av urinsyregikt. Xantinavsetning Hos pasienter med svært forhøyet uratdannelse (f.eks. malign sykdom og behandling av denne, Lesch- Nyhan-syndrom), kan den absolutte konsentrasjonen av xantin i urinen i sjeldne tilfeller øke så mye at det forekommer avsetninger i urinveiene. Det er ingen erfaring fra bruk av febuksostat hos disse populasjonene, og bruk anbefales derfor ikke. Merkaptopurin/azatioprin Febuksostat anbefales ikke til pasienter som samtidig behandles med merkaptopurin/azatioprin. Dersom kombinasjonen ikke kan unngås bør pasienten overvåkes nøye. Reduksjon av dosen av merkaptopurin eller azatioprin anbefales for å unngå mulige hematologiske effekter (se pkt. 4.5). Mottakere av organtransplantat Bruk av febuksostat er ikke anbefalt til mottakere av organtransplantat på grunn av manglende erfaring hos slike pasienter (se pkt. 5.1). Teofyllin Samtidig bruk av febuksostat 80 mg og teofyllin 400 mg enkeltdose hos friske forsøkspersoner viste fravær av farmakokinetiske interaksjoner (se pkt. 4.5). Febuksostat 80 mg kan brukes hos pasienter som behandles samtidig med teofyllin uten risiko for økende teofyllinnivå i plasma. Det finnes ingen tilgjengelige data for febuksostat 120 mg. Leversykdom I kombinerte fase 3-studier ble det observert lette leverfunksjonsforstyrrelser hos pasienter som ble behandlet med febuksostat (5,0%). Leverfunksjonsprøver anbefales før behandlingen med febuksostat starter og deretter regelmessig basert på klinisk vurdering (se pkt. 5.1). Sykdom i tyreoidea I de langvarige, åpne oppfølgingsstudiene ble det observert økte TSH-verdier (>5,5 mikroie/ml) hos pasienter som fikk langvarig behandling med febuksostat (5,5%). Det må utvises forsiktighet når febuksostat brukes til pasienter med endret tyreoidafunksjon (se pkt. 5.1). Laktose Febuksostattabletter inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Merkaptopurin/azatioprin 4

5 På grunnlag av virkningsmekanismen til febuksostat med xantinoksidase (XO)-hemming, anbefales ikke samtidig bruk. Febuksostats hemming av XO kan gi økt plasmakonsentrasjon av disse legemidlene som medfører toksisitet (se pkt. 4.4). Interaksjonsstudier med febuksostat og legemidler som metaboliseres av XO er ikke utført. Interaksjonsstudier av febuksostat og cytotoksisk kjemoterapi er ikke utført. Det finnes ingen sikkerhetsdata for febuksostat under cytotoksisk behandling. Rosiglitazon/CYP2C8-substrater Febuksostat er vist å være en svak hemmer av CYP2C8 in vitro. I en studie med friske forsøkspersoner påvirket ikke samtidig bruk av febuksostat 120 mg daglig og en 4 mg oral enkeltdose av rosiglitazon farmakokinetikken til rosiglitazon og metabolitten N-desmetylrosiglitazon. Dette indikerer at febuksostat ikke er en CYP2C8-enzymhemmer in vivo. Samtidig bruk av febuksostat og rosiglitazon eller andre CYP2C8-substrater forventes derfor ikke å kreve dosejustering av disse forbindelsene. Teofyllin Det er utført en interaksjonsstudie for febuksostat hos friske forsøkspersoner for å vurdere om hemming av XO kan forårsake en økning i sirkulerende teofyllinnivå, som rapportert for andre XOhemmere. Resultatene fra studien viste at samtidig bruk av febuksostat 80 mg daglig og teofyllin 400 mg enkeltdose ikke påvirker teofyllins farmakokinetikk eller sikkerhet. Spesiell forsiktighet anbefales derfor ikkenår febuksostat 80 mg og teofyllin gis samtidig. Det finnes ingen tilgjengelige data for febuksostat 120 mg. Naproksen og andre glukuronideringshemmere Febuksostatmetabolismen er avhengig av uridinglukuronosyltransferase (UGT)-enzymer. Legemidler som hemmer glukuronidering, som NSAID og probenecid, kan i teorien påvirke eliminasjon av febuksostat. Hos friske forsøkspersoner ble samtidig bruk av febuksostat og naproksen 250 mg to ganger daglig forbundet med en økning i febuksostateksponeringen (C max 28%, AUC 41% og t 1/2 26%). I kliniske studier ble ikke bruk av naproksen eller andre NSAID/COX-2-hemmere relatert til noen klinisk signifikant økning i bivirkninger. Febuksostat kan administreres samtidig med naproksen uten at dosejustering av febuksostat eller naproksen er nødvendig. Indusere av glukuronidering Det er mulighet for at potente indusere av UGT-enzymer kan føre til økt metabolisme og redusert effekt av febuksostat. Overvåking av urinsyrenivået i serum anbefales derfor 1 2 uker etter behandlingsstart med en potent induser av glukuronidering. Omvendt, kan avbrutt behandling med en induser av glukuronidering føre til økte plasmanivåer av febuksostat. Kolkisin/indometacin/hydroklortiazid/warfarin Febuksostat kan administreres samtidig med kolkisin eller indometacin uten at det er nødvendig å justere dosen av febuksostat eller legemidlet som administreres samtidig. Det er ikke nødvendig å justere dosen av febuksostat ved samtidig administrasjon av hydroklortiazid. Det er ikke nødvendig å justere dosen av warfarin ved samtidig administrasjon av febuksostat. Bruk av febuksostat (80 mg eller 120 mg én gang daglig) sammen med warfarin påvirket ikke warfarins farmakokinetikk hos friske forsøkspersoner. INR og faktor VII-aktivitet ble heller ikke påvirket ved samtidig bruk av febuksostat. Desipramin/CYP2D6-substrater 5

6 Det er vist at febuksostat er en svak hemmer av CYP2D6 in vitro. I en studie med friske forsøkspersoner førte 120 mg febuksostat daglig til en gjennomsnittlig økning på 22% i AUC for desipramin, et CYP2D6-substrat, noe som indikerer en potensiell svakt hemmende effekt av febuksostat på CYP2D6-enzymet in vivo. Samtidig administrasjon av febuksostat og andre CYP2D6-substrater forventes derfor ikke å kreve noen dosejustering av disse forbindelsene. Antacida Det er vist at samtidig inntak av antacida som inneholder magnesiumhydroksid og aluminiumhydroksid forsinker absorpsjonen av febuksostat (ca. 1 time) og forårsaker en reduksjon i C max på 32%, men det ble ikke observert noen signifikant endring i AUC. Febuksostat kan derfor brukes uten hensyn til bruk av antacida. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Data på bruk hos et svært begrenset antall gravide kvinner indikerer ingen skadelige effekter av febuksostat på svangerskapsforløpet eller på helsen til fosteret/det nyfødte barnet. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter på svangerskapsforløp, embryo- /fosterutvikling eller fødsel (se pkt. 5.3). Mulig risiko for mennesker er ukjent. Febuksostat bør ikke brukes under graviditet. Amming Det er ikke kjent om febuksostat utskilles i morsmelk. Dyrestudier har vist at dette virkestoffet går over i brystmelk og at utviklingen til diende avkom hemmes. Risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes. Febuksostat bør ikke brukes under amming. Fertilitet Hos dyr viste reproduksjonsstudier med inntil 48 mg/kg/døgn ingen doseavhengige bivirkninger på fertilitet (se pkt. 5.3). Effekten av febuksostat på human fertilitet er ukjent. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Søvnighet, svimmelhet, parestesi og tåkesyn har blitt rapportert ved bruk av febuksostat. Pasientene bør utvise forsiktighet ved bilkjøring, bruk av maskiner eller deltakelse i farlige aktiviteter til de er rimelig sikre på at febuksostat ikke påvirker ytelsen negativt. 4.8 Bivirkninger Sammendrag av sikkerhetsprofilen Bivirkningene som ble hyppigst rapportert i kliniske studier (4072 personer behandlet med minst én dose på 10 mg til 300 mg) og etter markedsføring var leverfunksjonsforstyrrelser, diaré, kvalme, hodepine, utslett og ødem. Disse bivirkningene var hovedsakelig av lett eller moderat alvorlighetsgrad. Sjeldne alvorlige overfølsomhetsreaksjoner overfor febuksostat, noen forbundet med systemiske symptomer, har forekommet etter markedsføring. Bivirkningstabell Vanlige ( 1/100 til < 1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100) og sjeldne ( 1/ til < 1/1000) bivirkninger som oppsto hos pasienter behandlet med febuksostat, er oppført nedenfor. 6

7 Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkningene presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Tabell 1: Bivirkninger i kombinerte, langvarige, fase 3-oppfølgingsstudier og etter markedsføring Sykdommer i blod og lymfatiske Sjeldne organer Pancytopeni, trombocytopeni Forstyrrelser i immunsystemet Sjeldne Anafylaktisk reaksjon*, legemiddeloverfølsomhet* Endokrine sykdommer Økt blodnivå av tyreoideastimulerende hormon Øyesykdommer Sjeldne Tåkesyn Stoffskifte- og Vanlige*** ernæringsbetingede sykdommer Oppblussing av urinsyregikt Diabetes mellitus, hyperlipidemi, redusert appetitt, vektøkning Sjeldne Vekttap, økt appetitt, anoreksi Psykiatriske lidelser Redusert libido, søvnløshet Sjeldne Nervøsitet Nevrologiske sykdommer Vanlige Hodepine Svimmelhet, parestesi, hemiparese, søvnighet, smaksforstyrrelser, hypestesi, hyposmi Sykdommer i øre og labyrint Sjeldne Tinnitus Hjertesykdommer Atrieflimmer, palpitasjoner, EKG-forandringer Karsykdommer Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointestinale sykdommer Sykdommer i lever og galleveier Hud- og underhudssykdommer Hypertensjon, rødming, hetetokter Dyspné, bronkitt, øvre luftveisinfeksjon, hoste Vanlige Diaré**, kvalme Abdominalsmerter, abdominal distensjon, gastroøsofageal reflukssykdom, oppkast, munntørrhet, dyspepsi, forstoppelse, hyppig avføring, flatulens, gastrointestinalt ubehag Sjeldne Pankreatitt, munnsår Vanlige Leverfunksjonsforstyrrelser** Gallestein Sjeldne Hepatitt, gulsott*, leverskade* Vanlige Utslett (inkludert forskjellige typer utslett rapportert med lavere frekvens, se nedenfor) Dermatitt, urticaria, pruritus, hudmisfarging, hudlesjoner, petekkie, makulært utslett, makulopapulært utslett, papulært utslett 7

8 Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyrer og urinveier Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Undersøkelser Sjeldne Toksisk epidermal nekrolyse*, Stevens-Johnsons syndrom*, angioødem*, legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer*, generalisert utslett (alvorlig)*, erytem, eksfoliativt utslett, follikulært utslett, vesikulært utslett, pustulært utslett, kløende utslett*, erytematøst utslett, morbillifomt utslett, alopeci, hyperhidrose Artralgi, artritt, myalgi, smerter i muskler og skjelett, muskelsvakhet, muskelspasmer, stramme muskler, bursitt Sjeldne Rabdomyolyse*, leddstivhet, stivhet i muskler og skjelett Nyresvikt, nyrestein, hematuri, pollakisuri, proteinuri Sjeldne Tubulointerstitiell nefritt*, påtrengende vannlatingsbehov Erektil dysfunksjon Vanlige Ødem Utmattelse, brystsmerter, ubehag i brystet Sjeldne Tørste Økt blodamylase, redusert trombocyttall, redusert leukocyttall, redusert lymfocyttall, økt blodkreatin, økt blodkreatinin, redusert hemoglobin, økt blodurea, økte triglyserider i blod, økt blodkolesterol, redusert hematokritt, økt laktatdehydrogenase i blod, økt blodkalium Sjeldne Økt blodglukose, forlenget aktivert partiell tromboplastintid, redusert antall røde blodceller, økt alkalisk fosfatase i blod, økt kreatinfosfokinase i blod* * Bivirkninger basert på erfaring etter markedsføring ** Ikke-infeksiøs diaré som følge av behandling og unormale leverfunksjonsprøver i kombinerte fase 3-studier oppstår hyppigere hos pasienter som samtidig behandles med kolkisin. *** Se pkt. 5.1 for forekomst av oppblussing av urinsyregikt i individuelle, randomiserte, kontrollerte fase 3-studier. Beskrivelse av utvalgte bivirkninger Etter markedsføring er det rapportert sjeldne alvorlige overfølsomhetsreaksjoner overfor febuksostat, inkludert tilfeller av Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse og anafylaktisk reaksjon/sjokk. Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse kjennetegnes ved progressive hudutslett forbundet med blemmer eller slimhinnelesjoner og øyeirritasjon. Overfølsomhetsreaksjoner overfor febuksostat kan være forbundet med følgende symptomer: hudreaksjoner kjennetegnet ved infiltrert makulopapulær erupsjon, generaliserte eller eksfoliative utslett, men også hudlesjoner, ansiktsødem, feber, hematologiske forstyrrelser som trombocytopeni og eosinofili, samt involvering av ett eller flere organer (lever og nyre, inkludert tubulointerstitiell nefritt) (se pkt. 4.4). Oppblussing av urinsyregikt ble også hyppig observert rett etter behandlingsstart og i løpet av de første månedene med behandling. Deretter avtok frekvensen av oppblussing av urinsyregikt med tiden. Profylakse mot oppblussing av urinsyregikt anbefales (se pkt. 4.2 og 4.4). 8

9 Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V. 4.9 Overdosering Ved overdosering bør pasienten behandles symptomatisk og med støttende behandling. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Giktmidler, preparater som hemmer urinsyreproduksjon, ATC-kode: M04A A03 Virkningsmekanisme Urinsyre er sluttproduktet av purinmetabolismen hos mennesker og dannes i kaskaden hypoxantin xantin urinsyre. Begge trinnene i denne omdannelsen katalyseres av xantinoksidase (XO). Febuksostat er et 2-aryltiazolderivat som utøver sin terapeutiske effekt ved å redusere urinsyre i serum ved selektiv hemming av XO. Febuksostat er en potent, ikke-purinselektiv hemmer av XO (NP-SIXO) med en Ki-verdi for hemming in vitro på under én nanomolar. Det er vist at febuksostat hemmer både de oksiderte og reduserte formene av XO kraftig. Ved terapeutiske konsentrasjoner hemmer ikke febuksostat andre enzymer som er involvert i purin- eller pyrimidinmetabolismen, dvs. guanindeaminase, hypoxantinguaninfosforibosyltransferase, orotatfosforibosyltransferase, orotidinmonofosfatdekarboksylase eller purinnukleosidfosforylase. Klinisk effekt og sikkerhet Effekten til febuksostat ble vist i tre pivotale fase 3-studier (de to pivotale APEX- og FACT-studiene samt CONFIRMS-studien beskrevet nedenfor), som ble utført hos 4101 pasienter med hyperurikemi og urinsyregikt. I begge de pivotale fase 3-studier viste febuksostat en bedre evne til å senke og opprettholde urinsyrenivåene i serum sammenlignet med allopurinol. Det primære effektendepunktet i APEX- og FACT-studiene var andelen pasienter som i de siste 3 månedene hadde urinsyrenivåer i serum <6,0 mg/dl (357 µmol/l). I fase 3-studien CONFIRMS, hvor resultatene ble tilgjengelige etter at febuksostat ble gitt markedsføringstillatelse, var det primære effektendepunktet andelen av pasienter som hadde serumuratnivåer <6,0 mg/dl ved siste besøk. Ingen pasienter med organtransplantat har deltatt i disse studiene (se pkt. 4.2). APEX-studien: APEX-studien (Allopurinol and Placebo-controlled Efficacy study of Febuxostat) var en randomisert, dobbeltblindet, fase 3, multisenterstudie med varighet 28 uker pasienter ble randomisert: placebo (n=134), febuksostat 80 mg daglig (n=267), febuksostat 120 mg daglig (n=269), febuksostat 240 mg daglig (n=134) eller allopurinol (300 mg daglig [n=258] til pasienter med serumkreatinin 1,5 mg/dl ved baseline eller 100 mg daglig [n=10] til pasienter med serumkreatinin >1,5 mg/dl og 2,0 mg/dl ved baseline). 240 mg febuksostat (2 ganger anbefalt høyeste dose) ble brukt som sikkerhetsvurderingsdose. APEX-studien viste at effekten av behandling med både febuksostat 80 mg daglig og febuksostat 120 mg daglig var statistisk signifikant bedre i forhold til behandlingsarmen med de konvensjonelle dosene av allopurinol 300 mg (n=258)/100 mg (n=10) med hensyn til reduksjon av serumurinsyre til under 6 mg/dl (357 µmol/l) (se tabell 2 og figur 1). 9

10 FACT-studien: FACT-studien (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) var en randomisert, dobbeltblindet, fase 3, multisenterstudie med varighet 52 uker. 760 pasienter ble randomisert: febuksostat 80 mg daglig (n=256), febuksostat C 120 mg daglig (n=251) eller allopurinol 300 mg daglig (n=253). FACT-studien viste at både febuksostat 80 mg og febuksostat 120 mg var statistisk signifikant bedre i forhold til den konvensjonelle dosen av allopurinol 300 mg med hensyn til reduksjon av og opprettholdelse av serumurinsyre på under 6 mg/dl (357 µmol/l). Tabell 2 gir en oppsummering av resultatene for de primære effektendepunktene: Tabell 2 Andel pasienter med urinsyrenivå i serum <6,0 mg/dl (357 µmol/l) Siste tremånedersbesøk Studie Febuksostat 80 mg daglig Febuksostat 120 mg daglig Allopurinol 300/ 100 mg daglig 1 APEX (28 uker) 48%* (n=262) 65%*, # (n=269) 22% (n=268) FACT (52 uker) 53% * (n=255) 62% * (n=250) 21% (n=251) Kombinerte resultater 51% * (n=517) 63% *, # (n=519) 22% (n=519) 1 resultater fra personer som fikk enten 100 mg daglig (n=10: pasienter med serumkreatinin >1,5 og 2,0 mg/dl) eller 300 mg daglig (n=509) ble lagt sammen for analyser. * p <0,001 mot allopurinol, # p < 0,001 mot 80 mg Febuksostat senket urinsyrenivået i serum raskt og dette vedvarte. En reduksjon i urinsyrenivået i serum til <6,0 mg/dl (357 µmol/l) ble registrert ved besøket i uke 2, og ble opprettholdt gjennom behandlingen. Gjennomsnittlig urinsyrenivå i serum over tid for hver behandlingsgruppe i de to pivotale fase 3-studiene er vist i figur 1. Figur 1 Gjennomsnittlig urinsyrenivå i serum, kombinasjon av pivotale fase 3-studier Gjennomsnittlig (±SEM) urinsyrenivå i serum (mg/dl) Placebo Allopurinol Febuksostat 80 mg Febuksostat 120 mg Febuksostat 240 mg BL = baseline, SEM = standard error of the mean (standardfeil) Merk: 509 pasienter fikk allopurinol 300 mg daglig, 10 pasienter med serumkreatinin >1,5 og <2,0 mg/dl fikk doser med 100 mg daglig. (10 av 268 pasienter i APEX-studien). 10 Uke

11 240 mg febuksostat ble brukt til å evaluere sikkerheten til febuksostat ved to ganger anbefalt høyeste dose. CONFIRMS-studien: CONFIRMS-studien var en en randomisert, kontrollert, fase 3-studie med varighet 26 uker for vurdering av sikkerhet og effekt av febuksostat 40 mg og 80 mg sammenlignet med allopurinol 300 mg eller 200 mg, hos pasienter med urinsyregikt og hyperurikemi pasienter ble randomisert: febuksostat 40 mg daglig (n=757), febuksostat 80 mg daglig (n=756) eller allopurinol 300/200 mg daglig (n=756). Minst 65% av pasientene hadde lett-moderat nedsatt nyrefunksjon (med kreatininclearance ml/minutt). Profylakse mot oppblussing av urinsyregikt var obligatorisk i perioden på 26 uker. Andelen av pasienter med serumuratnivåer <6,0 mg/dl (357 µmol/l) ved siste besøk var henholdsvis 45% for 40 mg febuksostat, 67% for febuksostat 80 mg og 42% for allopurinol 300/200 mg. Primært endepunkt i undergruppen av pasienter med nedsatt nyrefunksjon I APEX-studien ble effekt vurdert hos 40 pasienter med nedsatt nyrefunksjon (dvs. serumkreatinin ved baseline >1,5 mg/dl og 2,0 mg/dl). Personer med nedsatt nyrefunksjon som ble randomisert til allopurinol fikk ikke høyere dose enn 100 mg daglig. I gruppen som fikk febuksostat ble primært effektendepunkt oppnådd hos 44% (80 mg daglig), 45% (120 mg daglig) og 60% (240 mg daglig) av pasientene sammenlignet med 0% for gruppene som ble behandlet med allopurinol 100 mg daglig og placebo. Det var ingen klinisk signifikante forskjeller i prosentvis reduksjonen i urinsyrekonsentrasjonen i serum hos friske forsøkspersoner uavhengig av nyrefunksjon (58% i gruppen med normal nyrefunksjon og 55% i gruppen med alvorlig nedsatt nyrefunksjon). En analyse hos pasienter med urinsyregikt og nedsatt nyrefunksjon ble definert prospektivt i CONFIRMS-studien, og viste at febuksostat var signifikant mer effektivt med hensyn til reduksjon av serumuratnivåer til <6,0 mg/dl sammenlignet med allopurinol 300 mg/200 mg hos pasienter med urinsyregikt og lett til moderat nedsatt nyrefunksjon (65% av de undersøkte pasientene). Primært endepunkt i undergruppen av pasienter med serumurinsyre 10 mg/dl Ca. 40% av pasientene (kombinasjon av APEX og FACT) hadde en serumurinsyre på 10 mg/dl ved baseline. I denne undergruppen som fikk febuksostat ble det primære effektendepunktet (serumurinsyre <6,0 mg/dl ved siste 3 besøk) oppnådd hos 41% (80 mg daglig), 48% (120 mg daglig) og 66% (240 mg daglig) av pasientene sammenlignet med 9% hos gruppene som ble behandlet med allopurinol 300 mg/100 mg daglig og 0% hos gruppen som fikk placebo. I CONFIRMS-studien var andelen av pasienter som oppnådde det primære effektendepunktet (serumurinsyre <6,0 mg/dl ved siste besøk) henholdsvis 27% (66/249) med febuksostat 40 mg daglig, 49% (125/254) med febuksostat 80 mg daglig og 31% (72/230) med allopurinol 300 mg/200 mg daglig, hos pasienter med et serumuratnivå 10 mg/dl ved baseline. Kliniske resultater: endring i andelen pasienter som trenger behandling for oppblussing av urinsyregikt APEX-studien: I løpet av den 8-ukers profylakseperioden hadde en større andel av pasientene i febuksostat 120 mg gruppen (36%) behov for behandling av oppblussing av urinsyregikt sammenlignet med febuksostat 80 mg (28%), allopurinol 300 mg (23%) og placebo (20%). Oppblussingen økte etter profylakseperioden og ble gradvis redusert over tid. Mellom 46% og 55% av pasientene fikk behandling for oppblussing av urinsyregikt fra uke 8 til uke 28. Oppblussing av urinsyregikt i de 4 siste ukene av studien (ukene 24-28) ble observert hos 15% (febuksostat 80 mg, 120 mg), 4% (allopurinol 300 mg) og 20% (placebo) av pasientene. FACT-studien: I løpet av den 8-ukers profylakseperioden hadde en større andel av pasientene i febuksostat 120 mg gruppen (36%) behov for behandling av oppblussing av urinsyregikt sammenlignet med febuksostat 80 mg (22%) og allopurinol 300 mg (21%) behandlingsgruppene. Etter den 8-ukers profylakseperioden økte forekomsten av oppblussing og ble gradvis redusert over tid 11

12 (64% og 70% av pasientene fikk behandling for oppblussing av urinsyregikt i uke 8-52). Oppblussing av urinsyregikt i de 4 siste ukene av studien (ukene 49-52) ble observert hos 6-8% (febuksostat 80 mg, 120 mg) og 11% (allopurinol 300 mg) av pasientene. Andelen av personer som trengte behandling for oppblussing av urinsyregikt (APEX- og FACTstudiene) var tallmessig lavere i gruppene som oppnådde et gjennomsnittlig uratnivå i serum etter baseline på <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl eller <4,0 mg/dl sammenlignet med gruppen som oppnådde et gjennomsnittlig serumuratnivå etter baseline på 6,0 mg/dl i løpet av de siste 32 ukene av behandlingsperioden (intervall uke til uke 49 52). I CONFIRMS-studien var andelen av pasienter med behov for behandling av oppblussing av urinsyregikt (dag 1 t.o.m. måned 6) henholdsvis 31% og 25% for febuksostat 80 mg og allopurinol. Det ble ikke observert noen forskjell mellom febuksostat 80 mg og 40 mg i andelen av pasienter med behov for behandling av oppblussing av urinsyregikt. Langvarige åpne oppfølgingsstudier EXCEL-studien (C02-021): EXCEL-studien var en treårig, fase 3, åpen, multisenter, randomisert, allopurinolkontrollert, sikkerhetsoppfølgingsstudie med pasienter som hadde fullført de pivotale fase 3-studiene (APEX eller FACT). Totalt 1086 pasienter ble inkludert: febuksostat 80 mg daglig (n=649), febuksostat 120 mg daglig (n=292) og allopurinol 300/100 mg daglig (n=145). Ca. 69% av pasientene trengte ingen behandlingsendring for å oppnå stabil behandling. Pasienter som hadde 3 påfølgende serumurinsyrenivåer >6,0 mg/dl ble tatt ut av studien. Serumuratnivåer ble opprettholdt over tid (dvs. henholdsvis 91% og 93% av pasientene på opprinnelig behandling med febuksostat 80 mg og 120 mg hadde serumurinsyrenivåer <6 mg/dl ved måned 36). Data etter tre år viste en reduksjon i insidensen av oppblussing av urinsyregikt. Mindre enn 4% av pasientene trengte behandling for oppblussing (dvs. mer enn 96% av pasientene trengte ikke behandling for oppblussing) ved måned og måned Henholdsvis 46% og 38% av pasientene på stabil behandling med febuksostat 80 eller 120 mg daglig hadde komplett bedring av primær, følbar tofus fra baseline til siste besøk. FOCUS-studien (TMX ) var en 5-årig, fase 2, åpen, multisenter, sikkerhetsoppfølgingsstudie med pasienter som hadde fullført 4 ukers dobbeltblindet dosering med febuksostat i TMX studien. 116 pasienter ble inkludert og fikk febuksostat 80 mg daglig. 62% av pasientene trengte ingen dosejustering for å opprettholde serumurinsyrenivåer <6 mg/dl, og 38% av pasientene trengte en dosejustering for å oppnå en stabil dose. Andelen av pasienter med serumuratnivåer <6,0 mg/dl (357 µmol/l) ved siste besøk var over 80% (81-100%) ved hver febuksostatdose. I løpet av de kliniske fase-3-studiene ble det observert lette leverfunksjonsforstyrrelser hos pasienter behandlet med febuksostat (5,0%). Disse verdiene var de samme som ble rapportert for allopurinol (4,2%) (se pkt. 4.4). Økte TSH-verdier (>5,5 mikroie/ml) ble observert hos pasienter ved langtidsbehandling med febuksostat (5,5%) og pasienter som fikk allopurinol (5,8%) i langvarige, åpne oppfølgingsstudier (se pkt. 4.4). 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Hos friske forsøkspersoner økte de maksimale plasmakonsentrasjonene (C max ) og arealet under plasmakonsentrasjon-tidskurven (AUC) for febuksostat proporsjonalt med dosen etter enkle og gjentatte doser på mg. For doser mellom 120 mg og 300 mg ble det observert en økning i AUC for febuksostat som var større enn doseproporsjonal. Det er ingen merkbar akkumulering når 12

13 doser på mg administreres hver 24. time. Febuksostat har en tilsynelatende gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid (t 1/2 ) på ca. 5 8 timer. Farmakokinetiske/farmakodynamiske populasjonsanalyser ble utført hos 211 pasienter med hyperurikemi og urinsyregikt som ble behandlet med febuksostat mg daglig. Generelt er de farmakokinetiske parametrene for febuksosat beregnet ut fra disse analysene, konsistente med de som er målt hos friske forsøkspersoner. Dette indikerer at friske forsøkspersoner er representative for farmakokinetisk/farmakodynamisk vurdering av pasientpopulasjonen med urinsyregikt. Absorpsjon Febuksostat absorberes raskt (t max på 1,0 1,5 t) og godt (minst 84%). Etter enkle eller gjentatte orale doser på 80 og 120 mg én gang daglig, er C max henholdsvis ca. 2,8 3,2 µg/ml og 5,0 5,3 µg/ml. Absolutt biotilgjengelighet av febuksostat i tablettform er ikke undersøkt. Etter gjentatte orale doser på 80 mg én gang daglig eller en enkeltdose på 120 mg sammen med et måltid med høyt fettinnhold, var det en reduksjon på henholdsvis 49% og 38% i C max og på 18% og 16% i AUC. Det ble imidlertid ikke sett noen klinisk signifikante endringer i prosentvis reduksjon i urinsyrekonsentrasjonen i serum der dette ble testet (80 mg, gjentatte doser). Febuksostat kan derfor tas uavhengig av matinntak. Distribusjon Det tilsynelatende distribusjonsvolumet ved steady state (V ss /F) for febuksostat er i området 29 til 75 liter etter orale doser på mg. Plasmaproteinbindingen av febuksostat er ca. 99,2% (primært til albumin) og er konstant i konsentrasjonsområdet som oppnås med doser på 80 og 120 mg. Plasmaproteinbindingen av de aktive metabolittene er i området fra ca. 82% til 91%. Biotransformasjon Febuksostat metaboliseres i høy grad ved konjugering via enzymsystemet uridindifosfatglukuronyltransferase (UDPGT) og oksidering via cytokrom P450(CYP)-systemet. Fire farmakologisk aktive hydroksylmetabolitter er identifisert. Av disse ble tre funnet i plasma hos mennesker. Studier in vitro med humane levermikrosomer viste at disse oksidative metabolittene ble dannet primært av CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 eller CYP2C9, og febuksostatglukuronid ble hovedsakelig dannet av UGT 1A1, 1A8 og 1A9. Eliminasjon Febuksostat elimineres både via lever og nyrer. Etter en oral dose på 80 mg med 14 C-merket febuksostat ble ca. 49% av dosen gjenfunnet i urinen som uendret febuksostat (3%), acylglukuronidet til virkestoffet (30%), dets kjente oksidative metabolitter og deres konjugater (13%) og andre ukjente metabolitter (3%). I tillegg til utskilling via urinen, ble ca. 45% av dosen gjenfunnet i fæces som uendret febuksostat (12%), acylglukuronidet til virkestoffet (1%), dets kjente oksidative metabolitter og deres konjugater (25%) og andre ukjente metabolitter (7%). Nedsatt nyrefunksjon Etter gjentatte doser med febuksostat på 80 mg hos pasienter med lett, moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon, ble ikke C max for febuksostat endret i forhold til hos personer med normal nyrefunksjon. Gjennomsnittlig total AUC for febuksostat økte ca. 1,8 ganger fra 7,5 g time/ml i gruppen med normal nyrefunksjon til 13,2 g time/ml i gruppen med alvorlig nedsatt nyrefunksjon. C max og AUC for de aktive metabolittene økte opptil henholdsvis 2 og 4 ganger. Ingen dosejustering er imidlertid nødvendig hos pasienter med lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Nedsatt leverfunksjon 13

14 Etter gjentatte doser med febuksostat på 80 mg hos pasienter med lett (Child-Pugh-klasse A) eller moderat (Child-Pugh-klasse B) nedsatt leverfunksjon ble ikke C max og AUC for febuksostat og dets metabolitter signifikant endret sammenlignet med hos personer med normal leverfunksjon. Ingen studier er utført hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh-klasse C). Alder Det ble ikke observert signifikante endringer i AUC for febuksostat eller dets metabolitter etter gjentatte orale doser av febuksostat hos eldre, sammenlignet med yngre, friske personer. Kjønn Etter gjentatte orale doser med febuksostat var C max og AUC henholdsvis 24% og 12% høyere hos kvinner enn hos menn. Vektkorrigert C max og AUC var imidlertid like for kjønnene. Ingen dosejustering er nødvendig basert på kjønn. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata I prekliniske studier ble det vanligvis observert effekter ved doser over den maksimale humane eksponering. Karsinogenese, mutagenese, nedsatt fertilitet Hos hannrotter ble det påvist en signifikant økning i urinblæretumorer (papillomer og karsinomer i overgangsepitelet) kun i forbindelse med xantinavleiring (calculi) i høydosegruppen, ved omtrent 11 ganger human eksponering. Det var ingen signifikant økning i noen andre tumortyper, verken hos hann- eller hunnmus eller hann- eller hunnrotter. Disse funnene antas å skyldes artsspesifikk purinmetabolisme og urinsammensetning og antas å ikke være relevante for klinisk bruk. Standardtester for gentoksisitet viste ingen biologisk relevante gentoksiske effekter for febuksostat. Febuksostat i orale doser på opptil 48 mg/kg/dag hadde ingen effekt på fertilitet og reproduksjonsevne hos hann- og hunnrotter. Det var ingen tegn til nedsatt fertilitet, teratogene effekter eller fosterskade på grunn av febuksostat. Det forekom maternal toksisitet ved høye doser fulgt av en reduksjon i ablaktasjonsindeks og redusert utvikling av avkommet hos rotter ved ca. 4,3 ganger human eksponering. Teratologistudier utført hos drektige rotter ved ca. 4,3 ganger og drektige kaniner ved ca. 13 ganger human eksponering viste ingen teratogene effekter. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne Laktose Cellulose, mikrokrystallinsk Magnesiumstearat Hydroksypropylcellulose Krysskarmellosenatrium Kolloidal vannholdig silika Kolloidal vannfri silika Krysspovidon Talkum 14

15 Tablettdrasjering Hypromellose Titandioksid (E171) Etylcellulose Gult jernoksid (E172) Triacetin Svart jernoksid (E172) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 2 år For flasker: Brukes innen 180 dager etter anbrudd 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) (PVC/oPA/Alu)/Alu-blisterpakninger (med tørkemiddel) med 14, 28, 84 tabletter, kalenderblisterpakninger med 28, 84 tabletter og perforerte endoseblisterpakninger med 28 1 tabletter. HDPE-flaske med lukkemekanisme bestående av skrulokk i polypropylen (PP) med tørkemiddel og inneholdende 28 eller 84 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs Saint Priest Frankrike 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER(NUMRE) EU/1/17/1194/001 EU/1/17/1194/002 EU/1/17/1194/003 EU/1/17/1194/004 EU/1/17/1194/005 EU/1/17/1194/006 EU/1/17/1194/007 EU/1/17/1194/008 15

16 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 10. OPPDATERINGSDATO Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) 16

17 1. LEGEMIDLETS NAVN Febuxostat Mylan 120 mg tabletter, filmdrasjerte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver tablett inneholder 120 mg febuksostat. Hjelpestoff med kjent effekt: Hver tablett inneholder 354,0 mg laktose For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert. En gul, kapselformet, bikonveks tablett på ca. 18 x 8 mm med M preget på den ene siden av tabletten og FX4 på den andre siden. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Febuxostat Mylan er indisert for behandling av kronisk hyperurikemi der uratavsetninger allerede har oppstått (inkludert tidligere eller nåværende tofus og/eller urinsyregikt). Febuxostat Mylan er også indisert til forebygging og behandling av hyperurikemi hos voksne pasienter som gjennomgår kjemoterapi for hematologiske malignitet med middels-til-høy risiko for tumorlysesyndrom (TLS). Febuxostat Mylan er indisert til voksne. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Urinsyregikt Den anbefalte orale dosen av Febuxostat Mylan er 80 mg én gang daglig uavhengig av matinntak. Hvis serumurinsyre er >6 mg/dl (357 µmol/l) etter 2 4 uker, kan Febuxostat Mylan 120 mg én gang daglig vurderes. Febuxostat Mylan virker så raskt at det er mulig å teste urinsyrenivået i serum på nytt etter 2 uker. Det terapeutiske målet er å redusere og opprettholde et urinsyrenivå i serum på under 6 mg/dl (375 µmol/l). Profylakse mot oppblussing av urinsyregikt anbefales i minst 6 måneder (se pkt. 4.4). Tumorlysesyndrom Den anbefalte orale dosen av Febuxostat Mylan er 120 mg én gang daglig uavhengig av matinntak. Febuxostat Mylan-behandling bør igangsettes to dager før oppstart av kjemoterapi og vare i minst 7 dager; men, kan forlenges i inntil 9 dager om klinisk vurdering av kjemoterapiens varighet tilsier det. 17

18 Eldre Dosejustering hos eldre personer er ikke nødvendig (se pkt. 5.2). Nedsatt nyrefunksjon Effekten og sikkerheten er ikke fullstendig undersøkt hos pasienter med kraftig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <30 ml/minutt, se pkt. 5.2). Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Nedsatt leverfunksjon Effekten og sikkerheten av febuksostat er ikke undersøkt hos pasienter med kraftig nedsatt leverfunksjon (Child Pugh-klasse C). Urinsyregikt: Anbefalt dose hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon er 80 mg. Det er begrenset informasjon vedrørende pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon. Tumorlysesyndrom: i den pivotale fase 3-studien (FLORENCE) ble bare individer med alvorlig leverinsuffisiens ekskludert fra studiedeltagelse. Ingen dosejustering på grunnlag av leverfunksjon var nødvendig for inkluderte pasienter. Pediatrisk populasjon Sikkerhet og effekt av febuksostat hos barn under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data. Administrasjonsmåte Oral bruk Febuxostat Mylan skal inntas via munnen og kan tas med eller uten mat. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1 (se også pkt. 4.8). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Hjerte- og karsykdommer Behandling av kronisk hyperurikemi Bruk av febuksostat er ikke anbefalt til pasienter med iskemisk hjertesykdom eller hjertesvikt. En tallmessig høyere insidens av kardiovaskulære APTC-hendelser (definerte endepunkter fra Anti- Platelet Trialists Collaboration (APTC), inkludert kardiovaskulær død, ikke-fatalt hjerteinfarkt, ikkefatalt slag) rapportert av utprøver ble observert i hele febuksostatgruppen sammenlignet med allopurinolgruppen i APEX- og FACT-studiene (1,3 mot 0,3 hendelser per 100 pasientår), men ikke i CONFIRMS-studien (se pkt. 5.1 for detaljert informasjon om studiene). Insidensen av kardiovaskulære APTC-hendelser rapportert av utprøver i de kombinerte fase 3-studiene (APEX, FACT og CONFIRMS) var 0,7 mot 0,6 hendelser per 100 pasientår. I de langvarige oppfølgingsstudiene var insidensen av kardiovaskulære APTC-hendelser rapportert av utprøver 1,2 mot 0,6 hendelser per 100 pasientår for henholdvis febuksostat og allopurinol. Ingen statistisk signifikant forskjell ble funnet, og det er ikke påvist noen årsaksammenheng med febuksostat. Identifiserte risikofaktorer hos disse pasientene var en sykehistorie med aterosklerotisk sykdom og/eller hjerteinfarkt eller med hjertesvikt. Forebygging og behandling av hyperurikemi hos pasienter utsatt for TLS 18

19 For pasienter som gjennomgår kjemoterapi for hematologisk malignitet med middels-til-høy risko for tumorlysesyndrom behandlet med febuksostat, bør hjertefunksjon monitoreres slik det kliniske bildet tilsier. Legemiddelallergi/overfølsomhet Etter markedsføring er det rapportert sjeldne, alvorlige allergiske/overfølsomhetsreaksjoner, inkludert livstruende tilfeller av Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse og akutt anafylaktisk reaksjon/sjokk. I de fleste tilfellene forekom disse reaksjonene i løpet av den første behandlingsmåneden med febuksostat. Noen av disse pasientene, men ikke alle, rapporterte nedsatt nyrefunksjon og/eller tidligere overfølsomhet overfor allopurinol. Alvorlige overfølsomhetsreaksjoner, inkludert legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS), var i noen tilfeller forbundet med feber, hematologisk, nyre- eller leverpåvirkning. Pasienter bør informeres om tegn og symptomer og overvåkes nøye for symptomer på allergiske/overfølsomhets-reaksjoner (se pkt. 4.8). Febuksostatbehandling bør seponeres omgående dersom det oppstår alvorlige allergiske/overfølsomhetsreaksjoner, inkludert Stevens-Johnsons syndrom, da tidlig seponering er forbundet med bedre prognose. Hvis en pasient har fått allergiske/overfølsomhetsreaksjoner, inkludert Stevens-Johnsons syndrom og akutt anafylaktisk reaksjon/sjokk, skal denne pasienten aldri få febuksostat igjen. Akutte anfall av urinsyregikt (oppblussing) Febuksostatbehandlingen bør ikke begynne før et akutt anfall av urinsyregikt har gått helt tilbake. Urinsyregikten kan blusse opp ved oppstart av behandlingen på grunn av endringer i urinsyrenivåene i serum som fører til mobilisering av urat fra avsetninger i vevet (se pkt. 4.8 og 5.1). Ved oppstart av febuksostatbehandling anbefales NSAID eller kolkisin som profylakse mot oppblussing i minst 6 måneder (se pkt. 4.2). Hvis urinsyregikt blusser opp under febuksostatbehandling, bør behandlingen ikke stanses. Oppblussingen bør behandles samtidig, tilpasset den enkelte pasient. Fortsatt behandling med febuksostat reduserer hyppigheten og intensiteten ved oppblussing av urinsyregikt. Xantinavsetning Hos pasienter med svært forhøyet uratdannelse (f.eks. malign sykdom og behandling av denne, Lesch- Nyhan-syndrom), kan den absolutte konsentrasjonen av xantin i urinen i sjeldne tilfeller øke så mye at det forekommer avsetninger i urinveiene. Dette er ikke observert i den pivotale kliniske studien med febuksostat i tumorlysesyndromet. P.g.a manglende erfaring med bruk av febuksostat, anbefales det ikke til bruk hos pasienter med Lesch-Nyhan-syndromet. Merkaptopurin/azatioprin Febuksostat anbefales ikke til pasienter som samtidig behandles med merkaptopurin/azatioprin. Dersom kombinasjonen ikke kan unngås bør pasienten overvåkes nøye. Reduksjon av dosen av merkaptopurin eller azatioprin anbefales for å unngå mulige hematologiske effekter (se pkt. 4.5). Mottakere av organtransplantat Bruk av febuksostat er ikke anbefalt til mottakere av organtransplantat på grunn av manglende erfaring hos slike pasienter (se pkt. 5.1). Teofyllin Samtidig bruk av febuksostat 80 mg og teofyllin 400 mg enkeltdose hos friske forsøkspersoner viste fravær av farmakokinetiske interaksjoner (se pkt. 4.5). Febuksostat 80 mg kan brukes hos pasienter som behandles samtidig med teofyllin uten risiko for økende teofyllinnivå i plasma. 19

20 Det finnes ingen tilgjengelige data for febuksostat 120 mg. Leversykdom I kombinerte fase 3-studier ble det observert lette leverfunksjonsforstyrrelser hos pasienter som ble behandlet med febuksostat (5,0%). Leverfunksjonsprøver anbefales før behandlingen med febuksostat starter og deretter regelmessig basert på klinisk vurdering (se pkt. 5.1). Sykdom i tyreoidea I de langvarige, åpne oppfølgingsstudiene ble det observert økte TSH-verdier (>5,5 mikroie/ml) hos pasienter som fikk langvarig behandling med febuksostat (5,5%). Det må utvises forsiktighet når febuksostat brukes til pasienter med endret tyreoidafunksjon (se pkt. 5.1). Laktose Febuksostattabletter inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Merkaptopurin/azatioprin På grunnlag av virkningsmekanismen til febuksostat med xantinoksidase (XO)-hemming, anbefales ikke samtidig bruk. Febuksostats hemming av XO kan gi økt plasmakonsentrasjon av disse legemidlene som medfører toksisitet (se pkt. 4.4). Interaksjonsstudier med febuksostat og legemidler som metaboliseres av XO er ikke utført. Interaksjonsstudier av febuksostat og cytotoksisk kjemoterapi er ikke utført. I den pivotale studien av tumorlysesyndrom, ble febuksostat 120 mg daglig tilført pasienter som gjennomgikk flere ulike kjemoterapiregimer, inkludert monoklonale antistoffer. I og med at interaksjoner mellom legemidler og mellom legemidlet og sykdom ikke er undersøkt i denne studien, kan ikke mulige interaksjoner ved samtidig bruk av cytotoksiske legemidler utelukkes. Rosiglitazon/CYP2C8-substrater Febuksostat er vist å være en svak hemmer av CYP2C8 in vitro. I en studie med friske forsøkspersoner påvirket ikke samtidig bruk av febuksostat 120 mg daglig og en 4 mg oral enkeltdose av rosiglitazon farmakokinetikken til rosiglitazon og metabolitten N-desmetylrosiglitazon. Dette indikerer at febuksostat ikke er en CYP2C8-enzymhemmer in vivo. Samtidig bruk av febuksostat og rosiglitazon eller andre CYP2C8-substrater forventes derfor ikke å kreve dosejustering av disse forbindelsene. Teofyllin Det er utført en interaksjonsstudie for febuksostat hos friske forsøkspersoner for å vurdere om hemming av XO kan forårsake en økning i sirkulerende teofyllinnivå, som rapportert for andre XOhemmere. Resultatene fra studien viste at samtidig bruk av febuksostat 80 mg daglig og teofyllin 400 mg enkeltdose ikke påvirker teofyllins farmakokinetikk eller sikkerhet. Spesiell forsiktighet anbefales derfor ikke når febuksostat 80 mg og teofyllin gis samtidig. Det finnes ingen tilgjengelige data for febuksostat 120 mg. Naproksen og andre glukuronideringshemmere Febuksostatmetabolismen er avhengig av uridinglukuronosyltransferase (UGT)-enzymer. Legemidler som hemmer glukuronidering, som NSAID og probenecid, kan i teorien påvirke eliminasjon av 20

21 febuksostat. Hos friske forsøkspersoner ble samtidig bruk av febuksostat og naproksen 250 mg to ganger daglig forbundet med en økning i febuksostateksponeringen (C max 28%, AUC 41% og t 1/2 26%). I kliniske studier ble ikke bruk av naproksen eller andre NSAID/COX-2-hemmere relatert til noen klinisk signifikant økning i bivirkninger. Febuksostat kan administreres samtidig med naproksen uten at dosejustering av febuksostat eller naproksen er nødvendig. Indusere av glukuronidering Det er mulighet for at potente indusere av UGT-enzymer kan føre til økt metabolisme og redusert effekt av febuksostat. Overvåking av urinsyrenivået i serum anbefales derfor 1 2 uker etter behandlingsstart med en potent induser av glukuronidering. Omvendt, kan avbrutt behandling med en induser av glukuronidering føre til økte plasmanivåer av febuksostat. Kolkisin/indometacin/hydroklortiazid/warfarin Febuksostat kan administreres samtidig med kolkisin eller indometacin uten at det er nødvendig å justere dosen av febuksostat eller legemidlet som administreres samtidig. Det er ikke nødvendig å justere dosen av febuksostat ved samtidig administrasjon av hydroklortiazid. Det er ikke nødvendig å justere dosen av warfarin ved samtidig administrasjon av febuksostat. Bruk av febuksostat (80 mg eller 120 mg én gang daglig) sammen med warfarin påvirket ikke warfarins farmakokinetikk hos friske forsøkspersoner. INR og faktor VII-aktivitet ble heller ikke påvirket ved samtidig bruk av febuksostat. Desipramin/CYP2D6-substrater Det er vist at febuksostat er en svak hemmer av CYP2D6 in vitro. I en studie med friske forsøkspersoner førte 120 mg febuksostat daglig til en gjennomsnittlig økning på 22% i AUC for desipramin, et CYP2D6-substrat, noe som indikerer en potensiell svakt hemmende effekt av febuksostat på CYP2D6-enzymet in vivo. Samtidig administrasjon av febuksostat og andre CYP2D6- substrater forventes derfor ikke å kreve noen dosejustering av disse forbindelsene. Antacida Det er vist at samtidig inntak av antacida som inneholder magnesiumhydroksid og aluminiumhydroksid forsinker absorpsjonen av febuksostat (ca. 1 time) og forårsaker en reduksjon i C max på 32%, men det ble ikke observert noen signifikant endring i AUC. Febuksostat kan derfor brukes uten hensyn til bruk av antacida. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Data på bruk hos et svært begrenset antall gravide kvinner indikerer ingen skadelige effekter av febuksostat på svangerskapsforløpet eller på helsen til fosteret/det nyfødte barnet. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter på svangerskapsforløp, embryo- /fosterutvikling eller fødsel (se pkt. 5.3). Mulig risiko for mennesker er ukjent. Febuksostat bør ikke brukes under graviditet. Amming Det er ikke kjent om febuksostat utskilles i morsmelk. Dyrestudier har vist at dette virkestoffet går over i brystmelk og at utviklingen til diende avkom hemmes. Risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes. Febuksostat bør ikke brukes under amming. 21

22 Fertilitet Hos dyr viste reproduksjonsstudier med inntil 48 mg/kg/døgn ingen doseavhengige bivirkninger på fertilitet (se pkt. 5.3). Effekten av febuksostat på human fertilitet er ukjent. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Søvnighet, svimmelhet, parestesi og tåkesyn har blitt rapportert ved bruk av febuksostat. Pasientene bør utvise forsiktighet ved bilkjøring, bruk av maskiner eller deltakelse i farlige aktiviteter til de er rimelig sikre på at febuksostat ikke påvirker ytelsen negativt. 4.8 Bivirkninger Sammendrag av sikkerhetsprofilen Bivirkningene som ble hyppigst rapportert i kliniske studier (4072 personer behandlet med minst én dose på 10 mg til 300 mg) og etter markedsføring hos pasienter med urinsyregikt var leverfunksjonsforstyrrelser, diaré, kvalme, hodepine, utslett og ødem. Disse bivirkningene var hovedsakelig av lett eller moderat alvorlighetsgrad. Sjeldne alvorlige overfølsomhetsreaksjoner overfor febuksostat, noen forbundet med systemiske symptomer, har forekommet etter markedsføring. Bivirkningstabell Vanlige ( 1/100 til < 1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100) og sjeldne ( 1/ til < 1/1000) bivirkninger som oppsto hos pasienter behandlet med febuksostat, er oppført nedenfor. Frekvensene er basert på studier før og etter markedsføring hos pasienter med urinsyregikt. Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkningene presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Tabell 1: Bivirkninger i kombinerte, langvarige, fase 3-oppfølgingsstudier og etter markedsføring hos pasienter med urinsyregikt. Sykdommer i blod og lymfatiske Sjeldne organer Pancytopeni, trombocytopeni Forstyrrelser i immunsystemet Sjeldne Anafylaktisk reaksjon*, legemiddeloverfølsomhet* Endokrine sykdommer Økt blodnivå av tyreoideastimulerende hormon Øyesykdommer Sjeldne Tåkesyn Stoffskifte- og Vanlige*** ernæringsbetingede sykdommer Oppblussing av urinsyregikt Diabetes mellitus, hyperlipidemi, redusert appetitt, vektøkning Sjeldne Vekttap, økt appetitt, anoreksi Psykiatriske lidelser Redusert libido, søvnløshet Sjeldne Nervøsitet Nevrologiske sykdommer Vanlige Hodepine Svimmelhet, parestesi, hemiparese, søvnighet, smaksforstyrrelser, hypestesi, hyposmi Sykdommer i øre og labyrint Sjeldne Tinnitus 22

23 Hjertesykdommer Karsykdommer Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointestinale sykdommer Sykdommer i lever og galleveier Hud- og underhudssykdommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyrer og urinveier Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Undersøkelser Atrieflimmer, palpitasjoner, EKG-forandringer, venstre greinblokk (se pkt. om tumorlysesyndrom), sinustakykardi (se pkt. om tumorlysesyndrom) Hypertensjon, rødming, hetetokter, indre blødninger (se pkt. om tumorlysesyndrom) Dyspné, bronkitt, øvre luftveisinfeksjon, hoste Vanlige Diaré**, kvalme Abdominalsmerter, abdominal distensjon, gastroøsofageal reflukssykdom, oppkast, munntørrhet, dyspepsi, forstoppelse, hyppig avføring, flatulens, gastrointestinalt ubehag Sjeldne Pankreatitt, munnsår Vanlige Leverfunksjonsforstyrrelser** Gallestein Sjeldne Hepatitt, gulsott*, leverskade* Vanlige Utslett (inkludert forskjellige typer utslett rapportert med lavere frekvens, se nedenfor) Dermatitt, urticaria, pruritus, hudmisfarging, hudlesjoner, petekkie, makulært utslett, makulopapulært utslett, papulært utslett Sjeldne Toksisk epidermal nekrolyse*, Stevens-Johnsons syndrom*, angioødem*, legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer*, generalisert utslett (alvorlig)*, erytem, eksfoliativt utslett, follikulært utslett, vesikulært utslett, pustulært utslett, kløende utslett*, erytematøst utslett, morbillifomt utslett, alopeci, hyperhidrose Artralgi, artritt, myalgi, smerter i muskler og skjelett, muskelsvakhet, muskelspasmer, stramme muskler, bursitt Sjeldne Rabdomyolyse*, leddstivhet, stivhet i muskler og skjelett Nyresvikt, nyrestein, hematuri, pollakisuri, proteinuri Sjeldne Tubulointerstitiell nefritt*, påtrengende vannlatingsbehov Erektil dysfunksjon Vanlige Ødem Utmattelse, brystsmerter, ubehag i brystet Sjeldne Tørste Økt blodamylase, redusert trombocyttall, redusert leukocyttall, 23

24 redusert lymfocyttall, økt blodkreatin, økt blodkreatinin, redusert hemoglobin, økt blodurea, økte triglyserider i blod, økt blodkolesterol, redusert hematokritt, økt laktatdehydrogenase i blod, økt blodkalium Sjeldne Økt blodglukose, forlenget aktivert partiell tromboplastintid, redusert antall røde blodceller, økt alkalisk fosfatase i blod, økt kreatinfosfokinase i blod* * Bivirkninger basert på erfaring etter markedsføring ** Ikke-infeksiøs diaré som følge av behandling og unormale leverfunksjonsprøver i kombinerte fase 3-studier oppstår hyppigere hos pasienter som samtidig behandles med kolkisin. *** Se pkt. 5.1 for forekomst av oppblussing av urinsyregikt i individuelle, randomiserte, kontrollerte fase 3-studier. Beskrivelse av utvalgte bivirkninger Etter markedsføring er det rapportert sjeldne alvorlige overfølsomhetsreaksjoner overfor febuksostat, inkludert tilfeller av Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse og anafylaktisk reaksjon/sjokk. Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse kjennetegnes ved progressive hudutslett forbundet med blemmer eller slimhinnelesjoner og øyeirritasjon. Overfølsomhetsreaksjoner overfor febuksostat kan være forbundet med følgende symptomer: hudreaksjoner kjennetegnet ved infiltrert makulopapulær erupsjon, generaliserte eller eksfoliative utslett, men også hudlesjoner, ansiktsødem, feber, hematologiske forstyrrelser som trombocytopeni og eosinofili, samt involvering av ett eller flere organer (lever og nyre, inkludert tubulointerstitiell nefritt) (se pkt. 4.4). Oppblussing av urinsyregikt ble også hyppig observert rett etter behandlingsstart og i løpet av de første månedene med behandling. Deretter avtok frekvensen av oppblussing av urinsyregikt med tiden. Profylakse mot oppblussing av urinsyregikt anbefales (se pkt. 4.2 og 4.4). Tumorlysesyndrom Sammendrag av sikkerhetsprofilen I den randomiserte, dobbeltblinde, fase 3 pivotale FLORENCE (FLO-01)-studien som sammenligner febuksostat med allopurinol (346 pasienter med intermediær risiko for TLS og som gjennomgår kjemoterapi for hemotatologiske maligniteter), ble bivirkninger rapportert hos bare 22 (6,4%) pasienter 11 (6,4%) i hver gruppe. De fleste bivirkningene var enten milde eller moderate. FLORENCE studien avdekket ingen spesielle problemer med sikkerhet utover det som allerede var dokumentert for febuksostat ved urinsyregikt, med unntak av de tre bivirkninger som er beskrevet tidligere i tabell 1. Hjertesykdommer: : Venstre greinblokk, sinus takykardi Karsykdommer : indre blødning Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V. 24

25 4.9 Overdosering Ved overdosering bør pasienten behandles symptomatisk og med støttende behandling. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Giktmidler, preparater som hemmer urinsyreproduksjon, ATC-kode: M04A A03 Virkningsmekanisme Urinsyre er sluttproduktet av purinmetabolismen hos mennesker og dannes i kaskaden hypoxantin xantin urinsyre. Begge trinnene i denne omdannelsen katalyseres av xantinoksidase (XO). Febuksostat er et 2-aryltiazolderivat som utøver sin terapeutiske effekt ved å redusere urinsyre i serum ved selektiv hemming av XO. Febuksostat er en potent, ikke-purinselektiv hemmer av XO (NP-SIXO) med en Ki-verdi for hemming in vitro på under én nanomolar. Det er vist at febuksostat hemmer både de oksiderte og reduserte formene av XO kraftig. Ved terapeutiske konsentrasjoner hemmer ikke febuksostat andre enzymer som er involvert i purin- eller pyrimidinmetabolismen, dvs. guanindeaminase, hypoxantinguaninfosforibosyltransferase, orotatfosforibosyltransferase, orotidinmonofosfatdekarboksylase eller purinnukleosidfosforylase. Klinisk effekt og sikkerhet Urinsyregikt Effekten til febuksostat ble vist i tre pivotale fase 3-studier (de to pivotale APEX- og FACT-studiene samt CONFIRMS-studien beskrevet nedenfor), som ble utført hos 4101 pasienter med hyperurikemi og urinsyregikt. I begge de pivotale fase 3-studier viste febuksostat en bedre evne til å senke og opprettholde urinsyrenivåene i serum sammenlignet med allopurinol. Det primære effektendepunktet i APEX- og FACT-studiene var andelen pasienter som i de siste 3 månedene hadde urinsyrenivåer i serum <6,0 mg/dl (357 µmol/l). I fase 3-studien CONFIRMS, hvor resultatene ble tilgjengelige etter at febuksostat ble gitt markedsføringstillatelse, var det primære effektendepunktet andelen av pasienter som hadde serumuratnivåer <6,0 mg/dl ved siste besøk. Ingen pasienter med organtransplantat har deltatt i disse studiene (se pkt. 4.2). APEX-studien: APEX-studien (Allopurinol and Placebo-controlled Efficacy study of Febuxostat) var en randomisert, dobbeltblindet, fase 3, multisenterstudie med varighet 28 uker pasienter ble randomisert: placebo (n=134), febuksostat 80 mg daglig (n=267), febuksostat 120 mg daglig (n=269), febuksostat 240 mg daglig (n=134) eller allopurinol (300 mg daglig [n=258] til pasienter med serumkreatinin 1,5 mg/dl ved baseline eller 100 mg daglig [n=10] til pasienter med serumkreatinin >1,5 mg/dl og 2,0 mg/dl ved baseline). 240 mg febuksostat (2 ganger anbefalt høyeste dose) ble brukt som sikkerhetsvurderingsdose. APEX-studien viste at effekten av behandling med både febuksostat 80 mg daglig og febuksostat 120 mg daglig var statistisk signifikant bedre i forhold til behandlingsarmen med de konvensjonelle dosene av allopurinol 300 mg (n=258)/100 mg (n=10) med hensyn til reduksjon av serumurinsyre til under 6 mg/dl (357 µmol/l) (se tabell 2 og figur 1). FACT-studien: FACT-studien (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) var en randomisert, dobbeltblindet, fase 3, multisenterstudie med varighet 52 uker. 760 pasienter ble randomisert: febuksostat 80 mg daglig (n=256), febuksostat 120 mg daglig (n=251) eller allopurinol 300 mg daglig (n=253). 25

26 FACT-studien viste at både febuksostat 80 mg og febuksostat 120 mg var statistisk signifikant bedre i forhold til den konvensjonelle dosen av allopurinol 300 mg med hensyn til reduksjon av og opprettholdelse av serumurinsyre på under 6 mg/dl (357 µmol/l). Tabell 2 gir en oppsummering av resultatene for de primære effektendepunktene: Tabell 2 Andel pasienter med urinsyrenivå i serum <6,0 mg/dl (357 µmol/l) Siste tremånedersbesøk Studie Febuksostat 80 mg daglig Febuksostat 120 mg daglig Allopurinol 300/ 100 mg daglig 1 APEX (28 uker) 48%* (n=262) 65%*, # (n=269) 22% (n=268) FACT (52 uker) 53% * (n=255) 62% * (n=250) 21% (n=251) Kombinerte resultater 51% * (n=517) 63% *, # (n=519) 22% (n=519) 1 resultater fra personer som fikk enten 100 mg daglig (n=10: pasienter med serumkreatinin >1,5 og 2,0 mg/dl) eller 300 mg daglig (n=509) ble lagt sammen for analyser. * p <0,001 mot allopurinol, # p < 0,001 mot 80 mg Febuksostat senket urinsyrenivået i serum raskt og dette vedvarte. En reduksjon i urinsyrenivået i serum til <6,0 mg/dl (357 µmol/l) ble registrert ved besøket i uke 2, og ble opprettholdt gjennom behandlingen. Gjennomsnittlig urinsyrenivå i serum over tid for hver behandlingsgruppe i de to pivotale fase 3-studiene er vist i figur 1. Figur 1 Gjennomsnittlig urinsyrenivå i serum, kombinasjon av pivotale fase 3-studier Gjennomsnittlig (±SEM) urinsyrenivå i serum (mg/dl) Placebo Allopurinol Febuksostat 80 mg Febuksostat 120 mg Febuksostat 240 mg BL = baseline, SEM = standard error of the mean (standardfeil) Merk: 509 pasienter fikk allopurinol 300 mg daglig, 10 pasienter med serumkreatinin >1,5 og < 2,0 mg/dl fikk doser med 100 mg daglig. (10 av 268 pasienter i APEX-studien). 240 mg febuksostat ble brukt til å evaluere sikkerheten til febuksostat ved to ganger anbefalt høyeste dose. CONFIRMS-studien: CONFIRMS-studien var en en randomisert, kontrollert, fase 3-studie med varighet 26 uker for vurdering av sikkerhet og effekt av febuksostat 40 mg og 80 mg sammenlignet 26 Uke

27 med allopurinol 300 mg eller 200 mg, hos pasienter med urinsyregikt og hyperurikemi pasienter ble randomisert: febuksostat 40 mg daglig (n=757), febuksostat 80 mg daglig (n=756) eller allopurinol 300/200 mg daglig (n=756). Minst 65% av pasientene hadde lett-moderat nedsatt nyrefunksjon (med kreatininclearance ml/minutt). Profylakse mot oppblussing av urinsyregikt var obligatorisk i perioden på 26 uker. Andelen av pasienter med serumuratnivåer <6,0 mg/dl (357 µmol/l) ved siste besøk var henholdsvis 45% for 40 mg febuksostat, 67% for febuksostat 80 mg og 42% for allopurinol 300/200 mg. Primært endepunkt i undergruppen av pasienter med nedsatt nyrefunksjon I APEX-studien ble effekt vurdert hos 40 pasienter med nedsatt nyrefunksjon (dvs. serumkreatinin ved baseline >1,5 mg/dl og 2,0 mg/dl). Personer med nedsatt nyrefunksjon som ble randomisert til allopurinol fikk ikke høyere dose enn 100 mg daglig. I gruppen som fikk febuksostat ble primært effektendepunkt oppnådd hos 44% (80 mg daglig), 45% (120 mg daglig) og 60% (240 mg daglig) av pasientene sammenlignet med 0% for gruppene som ble behandlet med allopurinol 100 mg daglig og placebo. Det var ingen klinisk signifikante forskjeller i prosentvis reduksjonen i urinsyrekonsentrasjonen i serum hos friske forsøkspersoner uavhengig av nyrefunksjon (58% i gruppen med normal nyrefunksjon og 55% i gruppen med alvorlig nedsatt nyrefunksjon). En analyse hos pasienter med urinsyregikt og nedsatt nyrefunksjon ble definert prospektivt i CONFIRMS-studien, og viste at febuksostat var signifikant mer effektivt med hensyn til reduksjon av serumuratnivåer til <6,0 mg/dl sammenlignet med allopurinol 300 mg/200 mg hos pasienter med urinsyregikt og lett til moderat nedsatt nyrefunksjon (65% av de undersøkte pasientene). Primært endepunkt i undergruppen av pasienter med serumurinsyre 10 mg/dl Ca. 40% av pasientene (kombinasjon av APEX og FACT) hadde en serumurinsyre på 10 mg/dl ved baseline. I denne undergruppen som fikk febuksostat ble det primære effektendepunktet (serumurinsyre <6,0 mg/dl ved siste 3 besøk) oppnådd hos 41% (80 mg daglig), 48% (120 mg daglig) og 66% (240 mg daglig) av pasientene sammenlignet med 9% hos gruppene som ble behandlet med allopurinol 300 mg/100 mg daglig og 0% hos gruppen som fikk placebo. I CONFIRMS-studien var andelen av pasienter som oppnådde det primære effektendepunktet (serumurinsyre <6,0 mg/dl ved siste besøk) henholdsvis 27% (66/249) med febuksostat 40 mg daglig, 49% (125/254) med febuksostat 80 mg daglig og 31% (72/230) med allopurinol 300 mg/200 mg daglig, hos pasienter med et serumuratnivå 10 mg/dl ved baseline. Kliniske resultater: endring i andelen pasienter som trenger behandling for oppblussing av urinsyregikt APEX-studien: I løpet av den 8-ukers profylakseperioden hadde en større andel av pasientene i febuksostat 120 mg gruppen (36%) behov for behandling av oppblussing av urinsyregikt sammenlignet med febuksostat 80 mg (28%), allopurinol 300 mg (23%) og placebo (20%). Oppblussingen økte etter profylakseperioden og ble gradvis redusert over tid. Mellom 46% og 55% av pasientene fikk behandling for oppblussing av urinsyregikt fra uke 8 til uke 28. Oppblussing av urinsyregikt i de 4 siste ukene av studien (ukene 24-28) ble observert hos 15% (febuksostat 80 mg, 120 mg), 4% (allopurinol 300 mg) og 20% (placebo) av pasientene. FACT-studien: I løpet av den 8-ukers profylakseperioden hadde en større andel av pasientene i febuksostat 120 mg gruppen (36%) behov for behandling av oppblussing av urinsyregikt sammenlignet med febuksostat 80 mg (22%) og allopurinol 300 mg (21%) behandlingsgruppene. Etter den 8-ukers profylakseperioden økte forekomsten av oppblussing og ble gradvis redusert over tid (64% og 70% av pasientene fikk behandling for oppblussing av urinsyregikt i uke 8-52). Oppblussing av urinsyregikt i de 4 siste ukene av studien (ukene 49-52) ble observert hos 6-8% (febuksostat 80 mg, 120 mg) og 11% (allopurinol 300 mg) av pasientene. 27

28 Andelen av personer som trengte behandling for oppblussing av urinsyregikt (APEX- og FACTstudiene) var tallmessig lavere i gruppene som oppnådde et gjennomsnittlig uratnivå i serum etter baseline på <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl eller <4,0 mg/dl sammenlignet med gruppen som oppnådde et gjennomsnittlig serumuratnivå etter baseline på 6,0 mg/dl i løpet av de siste 32 ukene av behandlingsperioden (intervall uke til uke 49 52). I CONFIRMS-studien var andelen av pasienter med behov for behandling av oppblussing av urinsyregikt (dag 1 t.o.m. måned 6) henholdsvis 31% og 25% for febuksostat 80 mg og allopurinol. Det ble ikke observert noen forskjell mellom febuksostat 80 mg og 40 mg i andelen av pasienter med behov for behandling av oppblussing av urinsyregikt. Langvarige åpne oppfølgingsstudier EXCEL-studien (C02-021): EXCEL-studien var en treårig, fase 3, åpen, multisenter, randomisert, allopurinolkontrollert, sikkerhetsoppfølgingsstudie med pasienter som hadde fullført de pivotale fase 3-studiene (APEX eller FACT). Totalt 1086 pasienter ble inkludert: febuksostat 80 mg daglig (n=649), febuksostat 120 mg daglig (n=292) og allopurinol 300/100 mg daglig (n=145). Ca. 69% av pasientene trengte ingen behandlingsendring for å oppnå stabil behandling. Pasienter som hadde 3 påfølgende serumurinsyrenivåer >6,0 mg/dl ble tatt ut av studien. Serumuratnivåer ble opprettholdt over tid (dvs. henholdsvis 91% og 93% av pasientene på opprinnelig behandling med febuksostat 80 mg og 120 mg hadde serumurinsyrenivåer <6 mg/dl ved måned 36). Data etter tre år viste en reduksjon i insidensen av oppblussing av urinsyregikt. Mindre enn 4% av pasientene trengte behandling for oppblussing (dvs. mer enn 96% av pasientene trengte ikke behandling for oppblussing) ved måned og måned Henholdsvis 46% og 38% av pasientene på stabil behandling med febuksostat 80 eller 120 mg daglig hadde komplett bedring av primær, følbar tofus fra baseline til siste besøk. FOCUS-studien (TMX ) var en 5-årig, fase 2, åpen, multisenter, sikkerhetsoppfølgingsstudie med pasienter som hadde fullført 4 ukers dobbeltblindet dosering med febuksostat i TMX studien. 116 pasienter ble inkludert og fikk febuksostat 80 mg daglig. 62% av pasientene trengte ingen dosejustering for å opprettholde serumurinsyrenivåer <6 mg/dl, og 38% av pasientene trengte en dosejustering for å oppnå en stabil dose. Andelen av pasienter med serumuratnivåer <6,0 mg/dl (357 µmol/l) ved siste besøk var over 80% (81-100%) ved hver febuksostatdose. I løpet av de kliniske fase-3-studiene ble det observert lette leverfunksjonsforstyrrelser hos pasienter behandlet med febuksostat (5,0%). Disse verdiene var de samme som ble rapportert for allopurinol (4,2%) (se pkt. 4.4). Økte TSH-verdier (>5,5 mikroie/ml) ble observert hos pasienter ved langtidsbehandling med febuksostat (5,5%) og pasienter som fikk allopurinol (5,8%) i langvarige, åpne oppfølgingsstudier (se pkt. 4.4). Tumorlysesyndrom FLORENCE (FLO-01)-studien vurderte effekt og sikkerhet av febuksostat til forebygging og behandling av tumorlysesyndrom. Febuksostat C viste en raskere og bedre uratreduserende aktivitet enn allopurinol. FLORENCE var en randomisert (1:1), dobbeltblind fase III, pivotal studie som sammenlignet febuksostat 120 mg en gang daglig med allopurinol 200 til 600 mg daglig (gjennomsnittlig allopurinol daglig dose [ standardavvik]: 349,7 112,90), med hensyn til kontroll av serumurinsyrenivåer. Pasienter som skulle delta i studien måtte være kandidater for allupurinolbehandling eller ikke ha tilgang til rasburikase. Primære endepunkter var serumurinsyre areal under kurven (AUC sua 1-8 ) og endring i serumkreatinin (sc) nivåer, begge fra baseline til Dag 8. Totalt 346 pasienter, som gjennomgikk kjemoterapi for hematologisk malignitet med middels til høy risiko for TLS, var inkludert i studien. Gjennomsnittlig AUC sua 1-8 (mgxh/dl) var signifikant lavere 28

29 med febuksostat (514,0 225,71 vs. 708,0 234,42; forskjell i minste kvadraters gjennomsnitt: - 196,794 (95% konfidensintervall: -238,600; -154,988]; p 0,0001). Videre, var gjennomsnittlige serumurinsyrenivåer signifikant lavere med febuksostat etter de første 24 timene av behandlingen og ved alle oppfølgingstidspunkter senere. Ingen signifikant forskjell ble funnet for endring i gjennomsnittlig serumkreatinin (%) mellom febuksostat og allupurinol (-0,83 26,98 vs. -4,92 16,70 respektivt; forskjell i minste kvadrater gjennomsnitt: 4,0970 [95% konfidensintervall: -0,6467; 8,8406]; -p=0,0903). Med hensyn til sekundære endepunkter, ble ingen signifikant forskjell funnet for insidens av laboratorie TLS (8,1% og 9,2% mellom febuksostat- og allpurinolarmene, respektivt, relativ risiko: 0,875 [95% konfidensintervall:0,4408; 1,7369]; p=0,8488) eller for klinisk TLS (1,7% og 1,2% mellom febuksostat- og allopurinoalarmene, respektivt; relativ risiko: [95% konfidensintervall: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Insidensen av alle uønskede tegn og symptomer (treatment-emergent signs and symptoms) var 67,6% og 64,7% for febuksostat og allopurinol, respektivt, og insidensen av bivirkninger var 6,4% for begge legemidlene. I FLORENCE studien var febuksostat forbundet med bedre kontroll av serumurinsyrenivåer enn allopurinal hos pasienter som var randomisert til å få det sistnevnte legemidlet. Ingen data som sammenligner febuksostat med rasburikase er tilgjengelige. Effekt og sikkerhet av febuksostat er ikke etablert hos pasienter med akutt alvorlig TLS, f.eks. hos pasienter der andre uratnedsettende regimer var mislykket. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Hos friske forsøkspersoner økte de maksimale plasmakonsentrasjonene (C max ) og arealet under plasmakonsentrasjon-tidskurven (AUC) for febuksostat proporsjonalt med dosen etter enkle og gjentatte doser på mg. For doser mellom 120 mg og 300 mg ble det observert en økning i AUC for febuksostat som var større enn doseproporsjonal. Det er ingen merkbar akkumulering når doser på mg administreres hver 24. time. Febuksostat har en tilsynelatende gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid (t 1/2 ) på ca. 5 8 timer. Farmakokinetiske/farmakodynamiske populasjonsanalyser ble utført hos 211 pasienter med hyperurikemi og urinsyregikt som ble behandlet med febuksostat mg daglig. Generelt er de farmakokinetiske parametrene for febuksosat beregnet ut fra disse analysene, konsistente med de som er målt hos friske forsøkspersoner. Dette indikerer at friske forsøkspersoner er representative for farmakokinetisk/farmakodynamisk vurdering av pasientpopulasjonen med urinsyregikt. Absorpsjon Febuksostat absorberes raskt (t max på 1,0 1,5 t) og godt (minst 84%). Etter enkle eller gjentatte orale doser på 80 og 120 mg én gang daglig, er C max henholdsvis ca. 2,8 3,2 µg/ml og 5,0 5,3 µg/ml. Absolutt biotilgjengelighet av febuksostat i tablettform er ikke undersøkt. Etter gjentatte orale doser på 80 mg én gang daglig eller en enkeltdose på 120 mg sammen med et måltid med høyt fettinnhold, var det en reduksjon på henholdsvis 49% og 38% i C max og på 18% og 16% i AUC. Det ble imidlertid ikke sett noen klinisk signifikante endringer i prosentvis reduksjon i urinsyrekonsentrasjonen i serum der dette ble testet (80 mg, gjentatte doser). Febuksostat kan derfor tas uavhengig av matinntak. Distribusjon Det tilsynelatende distribusjonsvolumet ved steady state (V ss /F) for febuksostat er i området 29 til 75 liter etter orale doser på mg. Plasmaproteinbindingen av febuksostat er ca. 99,2% (primært til albumin) og er konstant i konsentrasjonsområdet som oppnås med doser på 80 og 120 mg. Plasmaproteinbindingen av de aktive metabolittene er i området fra ca. 82% til 91%. Biotransformasjon Febuksostat metaboliseres i høy grad ved konjugering via enzymsystemet uridindifosfatglukuronyltransferase (UDPGT) og oksidering via cytokrom P450(CYP)-systemet. Fire farmakologisk aktive hydroksylmetabolitter er identifisert. Av disse ble tre funnet i plasma hos 29

30 mennesker. Studier in vitro med humane levermikrosomer viste at disse oksidative metabolittene ble dannet primært av CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 eller CYP2C9, og febuksostatglukuronid ble hovedsakelig dannet av UGT 1A1, 1A8 og 1A9. Eliminasjon Febuksostat elimineres både via lever og nyrer. Etter en oral dose på 80 mg med 14 C-merket febuksostat ble ca. 49% av dosen gjenfunnet i urinen som uendret febuksostat (3%), acylglukuronidet til virkestoffet (30%), dets kjente oksidative metabolitter og deres konjugater (13%) og andre ukjente metabolitter (3%). I tillegg til utskilling via urinen, ble ca. 45% av dosen gjenfunnet i fæces som uendret febuksostat (12%), acylglukuronidet til virkestoffet (1%), dets kjente oksidative metabolitter og deres konjugater (25%) og andre ukjente metabolitter (7%). Nedsatt nyrefunksjon Etter gjentatte doser med febuksostat på 80 mg hos pasienter med lett, moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon, ble ikke C max for febuksostat endret i forhold til hos personer med normal nyrefunksjon. Gjennomsnittlig total AUC for febuksostat økte ca. 1,8 ganger fra 7,5 g time/ml i gruppen med normal nyrefunksjon til 13,2 g time/ml i gruppen med alvorlig nedsatt nyrefunksjon. C max og AUC for de aktive metabolittene økte opptil henholdsvis 2 og 4 ganger. Ingen dosejustering er imidlertid nødvendig hos pasienter med lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Nedsatt leverfunksjon Etter gjentatte doser med febuksostat på 80 mg hos pasienter med lett (Child-Pugh-klasse A) eller moderat (Child-Pugh-klasse B) nedsatt leverfunksjon ble ikke C max og AUC for febuksostat og dets metabolitter signifikant endret sammenlignet med hos personer med normal leverfunksjon. Ingen studier er utført hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh-klasse C). Alder Det ble ikke observert signifikante endringer i AUC for febuksostat eller dets metabolitter etter gjentatte orale doser av febuksostat hos eldre, sammenlignet med yngre, friske personer. Kjønn Etter gjentatte orale doser med febuksostat var C max og AUC henholdsvis 24% og 12% høyere hos kvinner enn hos menn. Vektkorrigert C max og AUC var imidlertid like for kjønnene. Ingen dosejustering er nødvendig basert på kjønn. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata I prekliniske studier ble det vanligvis observert effekter ved doser over den maksimale humane eksponering. Karsinogenese, mutagenese, nedsatt fertilitet Hos hannrotter ble det påvist en signifikant økning i urinblæretumorer (papillomer og karsinomer i overgangsepitelet) kun i forbindelse med xantinavleiring (calculi) i høydosegruppen, ved omtrent 11 ganger human eksponering. Det var ingen signifikant økning i noen andre tumortyper, verken hos hann- eller hunnmus eller hann- eller hunnrotter. Disse funnene antas å skyldes artsspesifikk purinmetabolisme og urinsammensetning og antas å ikke være relevante for klinisk bruk. Standardtester for gentoksisitet viste ingen biologisk relevante gentoksiske effekter for febuksostat. Febuksostat i orale doser på opptil 48 mg/kg/dag hadde ingen effekt på fertilitet og reproduksjonsevne hos hann- og hunnrotter. 30

31 Det var ingen tegn til nedsatt fertilitet, teratogene effekter eller fosterskade på grunn av febuksostat. Det forekom maternal toksisitet ved høye doser fulgt av en reduksjon i ablaktasjonsindeks og redusert utvikling av avkommet hos rotter ved ca. 4,3 ganger human eksponering. Teratologistudier utført hos drektige rotter ved ca. 4,3 ganger og drektige kaniner ved ca. 13 ganger human eksponering viste ingen teratogene effekter. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne Laktose Cellulose, mikrokrystallinsk Magnesiumstearat Hydroksypropylcellulose Krysskarmellosenatrium Kolloidal vannholdig silika Kolloidal vannfri silika Krysspovidon Talkum Tablettdrasjering Hypromellose Titandioksid (E171) Etylcellulose Gult jernoksid (E172) Triacetin Svart jernoksid (E172) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 2 år For flasker: Brukes innen 180 dager etter anbrudd 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) (PVC/oPA/Alu)/Alu blisterpakninger (med tørkemiddel) med 14, 28, 84 tabletter, kalenderblisterpakninger med 28, 84 tabletter og perforerte endoseblisterpakninger med 28 1 tabletter. HDPE-flaske med lukkemekanisme bestående av skrulokk i polypropylen (PP) med tørkemiddel og inneholdende 28 eller 84 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 31

32 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs Saint Priest Frankrike 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER(NUMRE) EU/1/17/1194/009 EU/1/17/1194/010 EU/1/17/1194/011 EU/1/17/1194/012 EU/1/17/1194/013 EU/1/17/1194/014 EU/1/17/1194/015 EU/1/17/1194/ DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 10. OPPDATERINGSDATO Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) 32

33 VEDLEGG II A. TILVIRKERE ANSVARLIG FOR BATCH RELEASE B. VILKÅR ELLER RESTRIKSJONER VEDRØRENDE LEVERANSE OG BRUK C. ANDRE VILKÅR OG KRAV TIL MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN D. VILKÅR ELLER RESTRIKSJONER VEDRØRENDE SIKKER OG EFFEKTIV BRUK AV LEGEMIDLET 33

34 A. TILVIRKERE ANSVARLIG FOR BATCH RELEASE Navn og adresse til tilvirkere ansvarlig for batch release Mylan Hungary Kft Mylan utca 1 H-2900 Komárom Ungarn McDermott Laboratories Limited trading as Gerard Laboratories 35/36 Baldoyle Industrial Estate Grange Road Dublin 13 Irland I pakningsvedlegget skal det stå navn og adresse til tilvirkeren som er ansvarlig for batch release for gjeldende batch. B. VILKÅR ELLER RESTRIKSJONER VEDRØRENDE LEVERANSE OG BRUK Legemiddel underlagt reseptplikt. C. ANDRE VILKÅR OG KRAV TIL MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Periodiske sikkerhetsoppdateringsrapporter (PSUR) Kravene for innsendelse av periodiske sikkerhetsoppdateringsrapporter for dette legemidlet er angitt i EURD-listen (European Union Reference Date list), som gjort rede for i Artikkel 107c(7) av direktiv 2001/83/EF og i enhver oppdatering av EURD-listen som publiseres på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency). D. VILKÅR ELLER RESTRIKSJONER VEDRØRENDE SIKKER OG EFFEKTIV BRUK AV LEGEMIDLET Risikohåndteringsplan (RMP) Innehaver av markedsføringstillatelsen skal gjennomføre de nødvendige aktiviteter og intervensjoner vedrørende legemiddelovervåkning spesifisert i godkjent RMP presentert i Modul i markedsføringstillatelsen samt enhver godkjent påfølgende oppdatering av RMP. En oppdatert RMP skal sendes inn: på forespørsel fra Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency); når risikohåndteringssystemet er modifisert, spesielt som resultat av at det fremkommer ny informasjon som kan lede til en betydelig endring i nytte/risiko profilen eller som resultat av at en viktig milepel (legemiddelovervåkning eller risikominimering) er nådd. 34

35 VEDLEGG III MERKING OG PAKNINGSVEDLEGG 35

36 A. MERKING 36

37 OPPLYSNINGER SOM SKAL ANGIS PÅ DEN YTRE EMBALLASJE YTRE ESKE (BLISTERPAKNINGER OG FLASKER) 1. LEGEMIDLETS NAVN Febuxostat Mylan 80 mg tabletter, filmdrasjerte febuksostat 2. DEKLARASJON AV VIRKESTOFF(ER) Hver tablett inneholder 80 mg febuksostat. 3. LISTE OVER HJELPESTOFFER Inneholder også laktose. Se vedlegget for ytterligere informasjon. 4. LEGEMIDDELFORM OG INNHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE) Filmdrasjerte tabletter [Blisterpakninger] 14 tabletter, filmdrasjerte 28 tabletter, filmdrasjerte 84 tabletter, filmdrasjerte 28 x 1 tabletter, filmdrasjerte 28 tabletter, filmdrasjerte (kalender) 84 tabletter, filmdrasjerte (kalender) [Flasker] 28 tabletter, filmdrasjerte 84 tabletter, filmdrasjerte 5. ADMINISTRASJONSMÅTE OG ADMINISTRASJONSVEI(ER) Til oral bruk. Les pakningsvedlegget før bruk. 6. ADVARSEL OM AT LEGEMIDLET SKAL OPPBEVARES UTILGJENGELIG FOR BARN Oppbevares utilgjengelig for barn. 7. EVENTUELLE ANDRE SPESIELLE ADVARSLER 37

38 8. UTLØPSDATO Utløpsdato For flasker: Brukes innen 180 dager etter anbrudd 9. OPPBEVARINGSBETINGELSER 10. EVENTUELLE SPESIELLE FORHOLDSREGLER VED DESTRUKSJON AV UBRUKTE LEGEMIDLER ELLER AVFALL 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INNEHAVEREN AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs Saint Priest Frankrike 12. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER(NUMRE) EU/1/17/1194/001 EU/1/17/1194/002 EU/1/17/1194/003 EU/1/17/1194/004 EU/1/17/1194/005 EU/1/17/1194/006 EU/1/17/1194/007 EU/1/17/1194/ PRODUKSJONSNUMMER Lot 14. GENERELL KLASSIFIKASJON FOR UTLEVERING 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMASJON PÅ BLINDESKRIFT Febuxostat Mylan 80 mg 38

39 17. SIKKERHETSANORDNING (UNIK IDENTITET) TODIMENSJONAL STREKKODE Todimensjonal strekkode, inkludert unik identitet 18. SIKKERHETSANORDNING (UNIK IDENTITET) I ET FORMAT LESBART FOR MENNESKER PC: SN: NN: 39

40 OPPLYSNINGER SOM SKAL ANGIS PÅ DEN INDRE EMBALLASJE FLASKEETIKETT 1. LEGEMIDLETS NAVN Febuxostat Mylan 80 mg tabletter, filmdrasjerte febuksostat 2. DEKLARASJON AV VIRKESTOFF(ER) Hver tablett inneholder 80 mg febuksostat. 3. LISTE OVER HJELPESTOFFER Inneholder også laktose. Se pakningsvedlegget for ytterligere informasjon. 4. LEGEMIDDELFORM OG INNHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE) Filmdrasjerte tabletter 28 tabletter, filmdrasjerte 84 tabletter, filmdrasjerte 5. ADMINISTRASJONSMÅTE OG ADMINISTRASJONSVEI(ER) Til oral bruk. Les pakningsvedlegget før bruk. 6. ADVARSEL OM AT LEGEMIDLET SKAL OPPBEVARES UTILGJENGELIG FOR BARN Oppbevares utilgjengelig for barn. 7. EVENTUELLE ANDRE SPESIELLE ADVARSLER 8. UTLØPSDATO EXP Brukes innen 180 dager etter anbrudd 9. OPPBEVARINGSBETINGELSER 40

41 10. EVENTUELLE SPESIELLE FORHOLDSREGLER VED DESTRUKSJON AV UBRUKTE LEGEMIDLER ELLER AVFALL 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INNEHAVEREN AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs Saint Priest Frankrike 12. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER(NUMRE) EU/0/00/0000/007 EU/0/00/0000/ PRODUKSJONSNUMMER Lot 14. GENERELL KLASSIFIKASJON FOR UTLEVERING 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMASJON PÅ BLINDESKRIFT 17. SIKKERHETSANORDNING (UNIK IDENTITET) TODIMENSJONAL STREKKODE 18. SIKKERHETSANORDNING (UNIK IDENTITET) I ET FORMAT LESBART FOR MENNESKER 41

42 MINSTEKRAV TIL OPPLYSNINGER SOM SKAL ANGIS PÅ GJENNOMTRYKKSPAKNINGER (BLISTER) BLISTERPAKNINGER 1. LEGEMIDLETS NAVN Febuxostat Mylan 80 mg tabletter, filmdrasjerte febuksostat 2. NAVN PÅ INNEHAVEREN AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Mylan S.A.S. 3. UTLØPSDATO EXP 4. PRODUKSJONSNUMMER Lot 5. ANNET Ma. Ti. On. To. Fr. Lø. Sø. 42

43 OPPLYSNINGER SOM SKAL ANGIS PÅ DEN YTRE EMBALLASJE YTRE ESKE (BLISTERPAKNINGER OG FLASKER) 1. LEGEMIDLETS NAVN Febuxostat Mylan 120 mg tabletter, filmdrasjerte febuksostat 2. DEKLARASJON AV VIRKESTOFF(ER) Hver tablett inneholder 120 mg febuksostat. 3. LISTE OVER HJELPESTOFFER Inneholder også laktose. Se vedlegget for ytterligere informasjon. 4. LEGEMIDDELFORM OG INNHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE) Filmdrasjerte tabletter [Blisterpakninger] 14 tabletter, filmdrasjerte 28 tabletter, filmdrasjerte 84 tabletter, filmdrasjerte 28 x 1 tabletter, filmdrasjerte 28 tabletter, filmdrasjerte (kalender) 84 tabletter, filmdrasjerte (kalender) [Flasker] 28 tabletter, filmdrasjerte 84 tabletter, filmdrasjerte 5. ADMINISTRASJONSMÅTE OG ADMINISTRASJONVEI(ER) Til oral bruk. Les pakningsvedlegget før bruk. 6. ADVARSEL OM AT LEGEMIDLET SKAL OPPBEVARES UTILGJENGELIG FOR BARN Oppbevares utilgjengelig for barn. 7. EVENTUELLE ANDRE SPESIELLE ADVARSLER 43

44 8. UTLØPSDATO EXP For flasker: Brukes innen 180 dager etter anbrudd 9. OPPBEVARINGSBETINGELSER 10. EVENTUELLE SPESIELLE FORHOLDSREGLER VED DESTRUKSJON AV UBRUKTE LEGEMIDLER ELLER AVFALL 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INNEHAVEREN AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs Saint Priest Frankrike 12. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) EU/0/00/0000/009 EU/0/00/0000/0010 EU/0/00/0000/0011 EU/0/00/0000/0012 EU/0/00/0000/0013 EU/0/00/0000/0014 EU/0/00/0000/0015 EU/0/00/0000/ PRODUKSJONSNUMMER Lot 14. GENERELL KLASSIFIKASJON FOR UTLEVERING 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMASJON PÅ BLINDESKRIFT Febuxostat Mylan 120 mg 44

45 17. SIKKERHETSANORDNING (UNIK IDENTITET) TODIMENSJONAL STREKKODE Todimensjonal strekkode, inkludert unik identitet 18. SIKKERHETSANORDNING (UNIK IDENTITET) I ET FORMAT LESBART FOR MENNESKER PC: SN: NN: 45

46 OPPLYSNINGER SOM SKAL ANGIS PÅ DEN INDRE EMBALLASJE FLASKEETIKETT 1. LEGEMIDLETS NAVN Febuxostat Mylan 120 mg tabletter, filmdrasjerte febuksostat 2. DEKLARASJON AV VIRKESTOFFER(ER) Hver tablett inneholder 120 mg febuksostat. 3. LISTE OVER HJELPESTOFFER Inneholder også laktose. Se pakningsvedlegget for ytterligere informasjon. 4. LEGEMIDDELFORM OG INNHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE) Filmdrasjerte tabletter 28 tabletter, filmdrasjerte 84 tabletter, filmdrasjerte 5. ADMINISTRASJONSMÅTE OG ADMINISTRASJONVEI(ER) Til oral bruk. Les pakningsvedlegget før bruk. 6. ADVARSEL OM AT LEGEMIDLET SKAL OPPBEVARES UTILGJENGELIG FOR BARN Oppbevares utilgjengelig for barn. 7. EVENTUELLE ANDRE SPESIELLE ADVARSLER 8. UTLØPSDATO EXP Brukes innen 180 dager etter anbrudd 46

47 9. OPPBEVARINGSBETINGELSER 10. EVENTUELLE SPESIELLE FORHOLDSREGLER VED DESTRUKSJON AV UBRUKTE LEGEMIDLER ELLER AVFALL 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INNEHAVEREN AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs Saint Priest Frankrike 12. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) EU/0/00/0000/015 EU/0/00/0000/ PRODUKSJONSNUMMER Lot 14. GENERELL KLASSIFIKASJON FOR UTLEVERING 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMASJON PÅ BLINDESKRIFT 17. SIKKERHETSANORDNING (UNIK IDENTITET) TODIMENSJONAL STREKKODE 18. SIKKERHETSANORDNING (UNIK IDENTITET) I ET FORMAT LESBART FOR MENNESKER 47

48 MINSTEKRAV TIL OPPLYSNINGER SOM SKAL ANGIS PÅ GJENNOMTRYKKSPAKNINGER (BLISTER) BLISTERE 1. LEGEMIDLETS NAVN Febuxostat Mylan 120 mg tabletter, filmdrasjerte febuksostat 2. NAVN PÅ INNEHAVEREN AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Mylan S.A.S. 3. UTLØPSDATO EXP 4. PRODUKSJONSNUMMER Lot 5. ANNET Ma. Ti. On. To. Fr. Lø. Sø. 48

49 B. PAKNINGSVEDLEGG 49

50 Pakningsvedlegg: Informasjon til pasienten Febuxostat Mylan 80 mg filmdrasjerte tabletter Febuxostat Mylan 120 mg filmdrasjerte tabletter febuksostat Les nøye gjennom dette pakningsvedlegget før du begynner å bruke dette legemidlet. Det inneholder informasjon som er viktig for deg. - Ta vare på dette pakningsvedlegget. Du kan få behov for å lese det igjen. - Hvis du har ytterligere spørsmål, kontakt lege eller apotek. - Dette legemidlet er skrevet ut kun til deg. Ikke gi det videre til andre. Det kan skade dem, selv om de har symptomer på sykdom som ligner dine. - Kontakt lege eller apotek dersom du opplever bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Se avsnitt 4. I dette pakningsvedlegget finner du informasjon om: 1. Hva Febuxostat Mylan er og hva det brukes mot 2. Hva du må vite før du bruker Febuxostat Mylan 3. Hvordan du bruker Febuxostat Mylan 4. Mulige bivirkninger 5 Hvordan du oppbevarer Febuxostat Mylan 6. Innholdet i pakningen og ytterligere informasjon 1. Hva Febuxostat Mylan er og hva det brukes mot Febuxostat Mylan tabletter inneholder virkestoffet febuksostat og brukes til å behandle urinsyregikt, som er forbundet med for høyt nivå av en forbindelse som kalles urinsyre (urat) i kroppen. Noen mennesker kan få for mye urinsyre i blodet slik at urinsyren ikke lenger kan holde seg oppløst. Når dette skjer, kan det danne seg krystaller av urinsyre i og rundt leddene og nyrene. Disse krystallene kan forårsake plutselig, kraftig smerte, rødhet, varmefølelse og hevelse i et ledd (anfall av såkalt urinsyregikt). Hvis tilstanden ikke behandles, kan det dannes større avleiringer, kalt tofusknuter, i og rundt leddene. Slike tofusknuter kan forårsake skade på ledd og bein. Febuxostat Mylan virker ved å redusere mengden av urinsyre. Når Febuxostat Mylan brukes én gang daglig holdes urinsyrenivået lavt, dannelsen av krystaller stoppes, og symptomene reduseres over tid. Hvis urinsyrenivået holdes tilstrekkelig lavt over en lang nok periode, kan også tofusknutene skrumpe inn. Febuxostat Mylan 120 mg tabletter er også brukt til å behandle og forebygge høye blodnivåer av urinsyre som kan forekomme når du begynner med kjemoterapi for blodkreft. Ved kjemoterapi blir kreftceller ødelagt og urinsyrenivåer øker i blodet, om ikke dannelse av urinsyre forhindres. Febuxostat Mylan er til voksne. 2. Hva du må vite før du bruker Febuxostat Mylan Bruk ikke Febuxostat Mylan dersom du er allergisk overfor febuksostat eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet (listet opp i avsnitt 6). Advarsler og forsiktighetsregler 50

51 Rådfør deg med lege før du bruker Febuxostat Mylan: dersom du har eller har hatt hjertesvikt eller hjerteproblemer dersom du har eller har hatt nyresykdom og/eller alvorlig allergisk reaksjon overfor allopurinol (et legemiddel som brukes til å behandle urinsyregikt) dersom du har eller har hatt leversykdom eller leverfunksjonsforstyrrelser dersom du behandles for høye urinsyrenivåer som et resultat av Lesch-Nyhan-syndrom (en sjelden arvelig tilstand med for mye urinsyre i blodet) dersom du har problemer med skjoldbruskkjertelen Avbryt behandling med dette legemidlet hvis du får allergiske reaksjoner overfor Febuxostat Mylan (se også avsnitt 4). Mulige symptomer på allergiske reaksjoner kan være: - utslett, inkludert alvorlige former (f.eks. blemmer, knuter, kløende og flassende utslett), kløe - hevelse i armer, ben eller ansikt - pustevansker - feber med forstørrede lymfeknuter - men også alvorlige, livstruende allergiske tilstander med hjerte- og kretsløpssvikt. Legen kan velge å avbryte din behandling med Febuxosat Mylan for alltid. Det har vært sjeldne tilfeller av mulig livstruende hudutslett (Stevens-Johnsons syndrom) ved bruk av febuksostat, som først ser ut som rødlige prikker eller runde flekker ofte med en blemme i midten, på overkroppen. Det kan også omfatte sår i munn, svelg, nese og kjønnsorganer samt konjunktivitt (røde og hovne øyne). Utslettet kan utvikle seg til omfattende blemmedannelse eller avskalling av huden. Hvis du har fått Stevens-Johnsons syndrom ved bruk av febuksostat, skal du aldri bruke Febuxostat Mylan igjen. Hvis du får et utslett eller slike hudsymptomer, skal du straks rådføre deg med en lege og fortelle at du tar dette legemidlet. Dersom du har et anfall av urinsyregikt nå (plutselig, kraftig smerte, ømhet, rødhet, varmefølelse og hevelser i et ledd), vent først til anfallet av urinsyregikt avtar før du begynner behandlingen med Febuxostat Mylan. Hos enkelte kan urinsyregikten blusse opp når de begynner med visse legemidler som kontrollerer urinsyrenivået. Ikke alle opplever dette, men du kan få oppblussing selv om du bruker Febuxostat Mylan, særlig i løpet av de første ukene eller månedene med behandling. Det er viktig at du fortsetter å bruke Febuxostat Mylan selv om du opplever oppblussing, fordi Febuxostat Mylan fremdeles virker ved å redusere mengden urinsyre. Hvis du fortsetter å ta Febuxostat Mylan hver dag vil urinsyregikten etter hvert blusse sjeldnere opp og bli mindre smertefull. Dersom det er nødvendig vil legen din ofte forskrive andre legemidler som bidrar til å forebygge eller behandle symptomene på oppblussing (som smerter eller hevelser i leddene). Hos pasienter med svært høye nivåer av salter fra urinsyre (f.eks. de som gjennomgår kjemoterapi for kreft), kan behandling med urinsyrenedsettende legemidler føre til avsetning av xanthin i urinveiene, med mulige stener, til tross for at dette ikke er observert hos pasienter behandlet med Febuxostat Mylan for tumorlysesyndrom. Legen din kan be deg om å ta blodprøver for å sjekke at leveren din fungerer normalt. Barn og ungdom Ikke gi dette legemidlet til barn under 18 år da sikkerhet og effekt ikke har blitt fastslått. Andre legemidler og Febuxostat Mylan Rådfør deg med lege eller apotek dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler. Dette gjelder også reseptfrie legemidler. 51

52 Det er spesielt viktig at du informerer lege eller apotek hvis du bruker legemidler som inneholder noen av virkestoffene som er nevnt nedenfor. Disse legemidlene og Febuxostat Mylan kan påvirke hverandre, og dermed kan legen ønske å gjøre nødvendige tiltak: Merkaptopurin (brukes til å behandle av kreft) Azatioprin (brukes til å svekke immunforsvaret) Teofyllin (brukes til å behandle astma) Graviditet og amming Det er ikke kjent om febuksostat kan forårsake fosterskade Febuxostat Mylan bør ikke brukes under svangerskap. Det er ikke kjent om febuksostat går over i morsmelk. Ikke bruk Febuxostat Mylan hvis du ammer eller planlegger å amme. Rådfør deg med lege eller apotek før du tar dette legemidlet dersom du er gravid eller ammer, tror at du kan være gravid eller planlegger å bli gravid. Kjøring og bruk av maskiner Vær klar over at du kan oppleve svimmelhet, tretthet, tåkesyn og nummenhet eller prikkende/stikkende følelse under behandling, og at du ikke bør kjøre bil eller bruke maskiner hvis du opplever dette. Febuxostat Mylan inneholder laktose Febuxostat Mylan tabletter inneholder laktose (en type sukker). Dersom legen din har fortalt deg at du har en intoleranse overfor noen sukkertyper, bør du kontakte legen din før du tar dette legemidlet. 3. Hvordan du bruker Febuxostat Mylan Bruk alltid dette legemidlet nøyaktig slik legen din har fortalt deg. Kontakt lege eller apotek hvis du er usikker. Den vanlige dosen er en tablett daglig. Baksiden av blisterpakningen er merket med ukedager for å hjelpe deg å sjekke at du har tatt din daglige dose. Tablettene tas gjennom munnen og kan tas med og uten mat. Urinsyregikt Febuxostat Mylan finnes som tablett på 80 mg eller 120 mg. Legen din har forskrevet den styrken som er best egnet for deg. Fortsett å bruke Febuxostat Mylan hver dag, selv om du ikke opplever oppblussing eller anfall av urinsyregikt. Forebygging og behandling av høye urinsyrenivåer hos pasienter som gjennomgår kjemoterapi Febuxostat Mylan er tilgjengelig som en 120 mg tablett. Begynn å ta Febuxostat Mylan to dager før kjemoterapi og fortsett å bruke det i følge råd fra legen. Behandling er vanligvis kortvarig. Dersom du tar for mye av Febuxostat Mylan Ved utilsiktet overdosering må du rådføre deg med legen din eller kontakte nærmeste legevakt eller avdeling for øyeblikkelig hjelp. 52

53 Dersom du har glemt å ta Febuxostat Mylan Hvis du har glemt en dose med Febuxostat Mylan, tar du den så snart du husker det, hvis det ikke er like før du skal ta neste dose. Da hopper du over den glemte dosen og tar neste dose til vanlig tid. Du må ikke ta en dobbelt dose som erstatning for en glemt dose. Dersom du avbryter behandling med Febuxostat Mylan Selv om du føler deg bedre må du ikke slutte å bruke Febuxostat Mylan uten å rådføre deg med legen din. Hvis du slutter å bruke Febuxostat Mylan kan urinsyrenivået begynne å øke igjen, og symptomene dine kan forverres fordi det danner seg nye krystaller av urinsyre i og rundt ledd og nyrer. Spør lege eller apotek dersom du har noen spørsmål om bruken av dette legemidlet. 4. Mulige bivirkninger Som alle legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det. Avbryt behandling med dette legemidlet og kontakt lege umiddelbart eller nærmeste sykehus, hvis disse sjeldne bivirkningene (kan ramme inntil 1 av 1000 personer) forekommer, da en alvorlig allergisk reaksjon kan oppstå. anafylaktiske reaksjoner, legemiddeloverfølsomhet (se også avsnitt 2 Advarsler og forsiktighetsregler ). mulig livstruende hudutslett kjenntegnet ved dannelse av blemmer og avskalling av huden og innsiden av kroppens hulrom, f.eks. munn og kjønnsorganer, smertefulle sår i munn og/eller kjønnsorganområdet, sammen med feber, sår hals og tretthet (Stevens-Johnsons syndrom/ toksisk epidermal nekrolyse), eller med forstørrede lymfeknuter, leverforstørrelse, hepatitt (eventuelt leversvikt), økning i antall hvite blodceller i blodet (legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer - DRESS) (se avsnitt 2) generaliserte hudutslett Andre bivirkninger som ikke er nevnt over er listet under. Vanlige bivirkninger (kan ramme inntil 1 av 10 personer) er: unormale leverprøveresultater diaré hodepine utslett (inkludert forskjellig typer utslett, se nedenfor i avsnittene mindre vanlige og sjeldne ) kvalme økning i symptomer på urinsyregikt lokal hevelse på grunn av opphopning av væske i vev (ødem) bivirkninger (kan ramme inntil 1 av 100 personer) er: nedsatt appetitt, endrede blodsukkernivåer (diabetes), der kraftig tørste kan være et symptom, økt mengde av fett i blodet, vektøkning manglende sexlyst søvnproblemer, søvnighet svimmelhet, nummenhet, prikkende/stikkende, nedsatt eller endret følelse (hypestesi, hemiparese eller parestesi), endret eller nedsatt smakssans (hyposmi) unormalt EKG (hjerteundersøkelse), uregelmessig eller rask hjerterytme, hjertebank (palpitasjon) hetetokter eller rødme (f.eks. rødhet i ansikt eller på hals), økt blodtrykk, blødning (indre blødning bare observert hos pasienter som får kjemoterapi for blodsykdommer) hoste, kortpustethet, ubehag eller smerter i brystet, betennelse i nesegangene og/eller svelget (øvre luftveisinfeksjon), bronkitt 53

54 munntørrhet, magesmerter/ubehag eller luft i magen, halsbrann/fordøyelsesproblemer, forstoppelse, hyppig avføring, oppkast, ubehag i magen kløe, elveblest (hudutslett), betennelse i huden, misfarget hud, små røde eller lilla flekker på huden, små flate røde flekker på huden, flate røde områder på huden som er dekket med små sammenflytende klumper, utslett, hudområder med rødme og flekker, andre typer hudlidelser muskelkramper, muskelsvakhet, smerter/verking i muskler/ledd, betennelse i slimposen rundt ledd eller artritt (betennelse i ledd som vanligvis følges av smerter, hovenhet og/eller stivhet), smerter i armer og ben, ryggsmerter, muskelspasmer blod i urinen, unormalt hyppig vannlating, unormale urinprøver (økt proteinnivå i urinen), nedsatt nyrefunksjon utmattelse, brystsmerter, ubehag i brystet steiner i galleblæren eller gallegangene (gallestein) økt blodnivå av tyreoideastimulerende hormon (TSH) endret blodsammensetning eller antall blodceller eller blodplater (unormale blodprøveresultater) nyrestein ereksjonsproblemer Sjeldne bivirkninger (kan ramme inntil 1 av 1000 personer) er: muskelskade, en tilstand som i sjeldne tilfeller kan være alvorlig. Den kan medføre muskelproblemer, og den kan, særlig hvis du samtidig føler deg uvel eller har høy kroppstemperatur, skyldes unormal muskelnedbrytning. Kontakt lege umiddelbart dersom du får muskelsmerter, ømhet eller svakhet kraftig hevelse i dype hudlag, spesielt rundt lepper, øyne, kjønnsorganer, hender, føtter eller tunge, eventuelt med plutselige pustevansker høy feber i kombinasjon med meslingeaktig hudutslett, forstørrede lymfeknuter, leverforstørrelse, hepatitt (eventuelt leversvikt), økning i antall hvite blodceller i blodet (leukocytose, med eller uten eosinofili) hudrødme (erytem), ulike typer utslett (f.eks. kløende, med hvite flekker, med blemmer, med pussholdige blemmer, med hudavskalling, meslingeaktig utslett), utbredt erytem, nekrose (vevsdød) og blemmedannelse med løsning av overhud og slimhinner, som medfører avskalling og eventuelt sepsis (Stevens-Johnsons syndrom/toksisk epidermal nekrolyse) nervøsitet tørste øresus tåkesyn, synsforandringer nedsatt hørselhårtap munnsår betennelse i bukspyttkjertelen: vanlige symptomer er magesmerter, kvalme og oppkast økt svetting vekttap), økt appetitt, ukontrollert tap av appetitt (anoreksi) stivhet i muskler og/eller ledd unormalt lavt antall blodceller (hvite eller røde blodceller eller blodplater) påtrengende vannlatingsbehov endret eller redusert urinmengde på grunn av nyrebetennelse (tubulointerstitiell nefritt) leverbetennelse (hepatitt) gulning av huden (gulsott) leverskade økt nivå av kreatinfosfokinase i blod (et tegn på muskelskade) Melding av bivirkninger Kontakt lege eller apotek dersom du opplever bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også melde fra om bivirkninger direkte via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V. Ved å melde fra om bivirkninger bidrar du med informasjon om sikkerheten ved bruk av dette legemidlet. 54

55 5. Hvordan du oppbevarer Febuxostat Mylan Oppbevares utilgjengelig for barn. Bruk ikke dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på emballasjen etter Utløpsdato / EXP. Utløpsdatoen henviser til siste dagen i den måneden. For flasker: Brukes innen 180 dager etter åpning. Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. Legemidler skal ikke kastes i avløpsvann eller sammen med husholdningsavfall. Spør på apoteket hvordan du skal kaste legemidler som du ikke lenger bruker. Disse tiltakene bidrar til å beskytte miljøet. 6. Innholdet i pakningen samt ytterligere informasjon Sammensetning av Febuxostat Mylan Virkestoff er febuksostat. Én tablett inneholder 80 mg eller 120 mg febuksostat. Andre innholdsstoffer er: Tablettkjerne: laktose (se avsnitt 2, Febuxostat Mylan inneholder laktose ), mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat, hydroksypropylcellulose, krysskarmellosenatrium, kolloidal vannholdig silika og kolloidal vannfri silika, krysspovidon, talkum. Filmdrasjering:hypromellose, titandioksid (E171), etylcellulose, gult jernoksid (E172), triacetin og svart jernoksid (E172). Hvordan Febuxostat Mylan ser ut og innholdet i pakningen Febuxostat Mylan filmdrasjerte tabletter er gule, kapselformede, bikonvekse tabletter. Tablettene på 80 mg er merket med M på den ene siden av tabletten og FX3 på den andre siden. Tablettene på 120 mg er merket med M på den ene siden av tabletten og FX4 på den andre siden. Febuxostat Mylan 80 mg og 120 mg filmdrasjerte tabletter finnes i blisterpakninger med 14, 28 og 84 tabletter, kalenderblisterpakninger med 28 og 84 tabletter og perforerte endoseblisterpakninger med 28 x 1 tabletter. Febuxostat Mylan 80 mg og 120 mg filmdrasjerte tabletter finnes i plastflasker med 28 og 84 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. Innehaver av markedsføringstillatelsen Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs Saint Priest Frankrike Tilvirker Mylan Hungary Kft Mylan utca 1 H2900 Komárom Ungarn 55

56 McDermott Laboratories Limited trading as Gerard Laboratories 35/36 Baldoyle Industrial Estate Grange Road Dublin 13 Irland For ytterligere opplysninger om dette legemidlet bes henvendelser rettet til den lokale representant for innehaveren av markedsføringstillatelsen. België/Belgique/Belgien Mylan bvba/sprl Tél/Tel: България Майлан ЕООД Тел: Lietuva BGP Products UAB Tel: Luxembourg/Luxemburg Mylan bvba/sprl Tel: (Belgique/Belgien) Česká republika Mylan Pharmaceuticals.s.r.o. Tel: Danmark Mylan AB Tlf: (Sverige) Deutschland Mylan dura GmbH Tel: + 49-(0) Eesti BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal Tel: Ελλάδα Generics Pharma Hellas ΕΠΕ Τηλ: España Mylan Pharmaceuticals, S.L Tel: France Mylan S.A.S Tel: Hrvatska Mylan Hrvatska d.o.o. Tel: Ireland Generics [UK] Ltd. Tel: (United Kingdom) Magyarország Mylan EPD Kft Tel: Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: Nederland Mylan BV Tel: Norge Mylan AB Tel: (Sverige) Österreich Arcana Arzneimittel GmbH Tel: Polska Mylan Sp. z.o.o. Tel: Portugal Mylan, Lda. Tel: România A&G Med Trading SRL Tel: Slovenija GSP Proizvodi d.o.o. Tel:

57 Ísland Mylan AB Tel: (Svíþjóð) Italia Mylan S.p.A Tel: Κύπρος Pharmaceutical Trading Co. Ltd. Τηλ: Latvija BGP Products SIA Tel: Slovenská republika Mylan s.r.o. Tel: / Suomi/Finland Mylan OY Puh/Tel: Sverige Mylan AB Tel: United Kingdom Generics [UK] Ltd Tel: Dette pakningsvedlegget ble sist oppdatert Andre informasjonskilder Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency): 57