PREPARATOMTALE. Hver filmdrasjerte tablett inneholder 75 mg klopidogrel (som klopidogrelhydroklorid).

Transkript

1 PREPARATOMTALE 1 LEGEMIDLETS NAVN Cloriocard 75 mg filmdrasjerte tabletter 2 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver filmdrasjerte tablett inneholder 75 mg klopidogrel (som klopidogrelhydroklorid). Hjelpestoff med kjent effekt: Hver filmdrasjerte tablett inneholder 7,5 mg hydrogenert ricinusolje. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Filmdrasjert tablett. Rosa, filmdrasjerte tabletter som er runde og glatte på begge sider. 4 KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Forebyggende behandling av aterotrombotiske hendelser: Klopidogrel er indisert til: Voksne pasienter med hjerteinfarkt (fra noen få dager til mindre enn 35 dager), iskemisk hjerneslag (fra 7 dager til mindre enn 6 måneder) eller etablert perifer arteriell sykdom. Voksne pasienter med akutt koronarsyndrom: - Akutt koronarsyndrom uten ST-segmentelevasjon (ustabil angina eller hjerteinfarkt uten Q-takk), inkludert pasienter med innlagt stent etter perkutan koronar intervensjon (PCI), i kombinasjon med acetylsalisylsyre (ASA). - Akutt hjerteinfarkt med ST-segmentelevasjon i kombinasjon med ASA til pasienter med behov for medisinsk trombolytisk behandling. Forebyggende behandling av aterotrombotiske og tromboemboliske hendelser ved atrieflimmer Hos voksne pasienter med atrieflimmer og minst en risikofaktor for vaskulære hendelser, som ikke kan behandles med vitamin K-antagonister (VKA) og som har lav blødningsrisiko, er klopidogrel indisert i kombinasjon med ASA for forebyggende behandling av aterotrombotiske og tromboemboliske hendelser, inkludert hjerneslag. For mer informasjon, se pkt Dosering og administrasjonsmåte Dosering Voksne og eldre pasienter

2 Klopidogrel skal gis som én daglig dose à 75 mg. Hos pasienter med akutt koronarsyndrom: Akutt koronarsyndrom uten ST-segmentelevasjon (ustabil angina eller hjerteinfarkt uten Q- takk): Klopidogrelbehandlingen skal innledes med én 300 mg startdose og deretter fortsettes med 75 mg én gang daglig (sammen med acetylsalisylsyre (ASA) mg daglig). Ettersom høyere doser med ASA er forbundet med større blødningsrisiko, anbefales ikke ASA-doser over 100 mg. Den optimale behandlingstiden er ikke endelig fastsatt, men data fra kliniske studier støtter bruk i opptil 12 måneder, og maksimal nytte ble sett etter 3 måneder (se pkt. 5.1). Akutt hjerteinfarkt med ST-segmentelevasjon: Klopidogrel skal gis som én daglig enkeltdose på 75 mg, og skal innledes med en 300 mg startdose i kombinasjon med ASA og med eller uten trombolytika. For pasienter >75 år skal klopidogrelbehandlingen innledes uten startdose. Kombinasjonsbehandlingen må starte så tidlig som mulig etter symptomstart og fortsette i minst fire uker. Fordelen med kombinasjonen klopidogrel og ASA utover fire uker har ikke blitt undersøkt under disse omstendighetene (se pkt. 5.1). Hos pasienter med atrieflimmer gis 75 mg klopidogrel en gang daglig. Behandling med ASA ( mg daglig) bør startes og fortsette i kombinasjon med klopidogrel (se pkt. 5.1). Dersom en dose glemmes: - og det er mindre enn 12 timer til neste dose skal tas: pasienten skal ta dosen straks og så ta neste dose til vanlig tid. - og det er mer enn 12 timer til neste dose: pasienten skal ta neste dose til vanlig tid og skal ikke doble dosen. Pediatrisk populasjon Klopidogrel bør ikke brukes hos barn pga. usikker effekt (se pkt. 5.1). Nedsatt nyrefunksjon Det er begrenset terapeutisk erfaring hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.4). Nedsatt leverfunksjon Det er begrenset terapeutisk erfaring hos pasienter med moderat leversykdom. Disse pasientene kan ha blødningstendens (se pkt. 4.4). Administrasjonsmåte For oral bruk Tablettene kan tas med eller uten mat. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 2 eller pkt Alvorlig nedsatt leverfunksjon. Aktiv patologisk blødning for eksempel peptisk magesår eller intrakraniell blødning. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Blødning og hematologiske forstyrrelser På grunn av risikoen for blødninger og hematologiske bivirkninger bør bestemmelse av antall blodlegemer og/eller andre egnede tester vurderes umiddelbart hvis det oppstår kliniske symptomer som tyder på blødning, under behandlingen (se pkt. 4.8). I likhet med andre antitrombotiske midler bør klopidogrel brukes med forsiktighet hos pasienter som kan ha økt blødningsrisiko i forbindelse med traumer, kirurgiske inngrep eller andre patologiske tilstander, og hos pasienter som behandles med

3 ASA, heparin, glykoprotein IIb/IIIa-hemmere eller ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs), inkludert Cox-2-hemmere, eller selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI). Pasientene bør følges nøye med hensyn til tegn på blødning, inkludert okkult blødning, spesielt i den første behandlingsuken og/eller etter invasive kardiologiske prosedyrer eller kirurgi. På grunn av risikoen for økt blødningsintensitet anbefales ikke samtidig bruk av klopidogrel og perorale antikoagulanter (se pkt. 4.5). Hvis en pasient skal gjennomgå elektiv kirurgi, og hemming av blodplateaggregasjonen ikke er nødvendig, skal klopidogrel seponeres sju dager før inngrepet. Pasientene må informere lege og tannlege om at de bruker klopidogrel før ethvert operativt inngrep planlegges, og før ethvert nytt legemiddel tas i bruk. Klopidogrel forlenger blødningstiden og må brukes med forsiktighet hos pasienter som har lesjoner med blødningstendens (spesielt gastrointestinale og intraokulære). Pasientene skal informeres om at det kan ta lengre tid enn normalt å stoppe en blødning ved bruk av klopidogrel (alene eller i kombinasjon med ASA), samt at de må informere legen om enhver uvanlig blødning (lokalisering og varighet). Trombotisk trombocytopen purpura (TTP) Svært sjeldne tilfeller av trombotisk trombocytopen purpura (TTP) er rapportert i forbindelse med behandling med klopidogrel, i noen tilfeller kort tid etter eksponering. TTP kjennetegnes av trombocytopeni og mikroangiopatisk hemolytisk anemi assosiert med enten nevrologiske funn, renal dysfunksjon eller feber. TTP er en potensielt dødelig tilstand og krever rask behandling, inkludert plasmaferese. Ervervet hemofili Ervervet hemofili er rapportert etter bruk av klopidogrel. I tilfeller av bekreftet forlenget isolert aktivert partiell tromboplastintid (aptt), med eller uten blødning, bør ervervet hemofili vurderes. Pasienter med bekreftet diagnose med ervervet hemofili bør håndteres og behandles av spesialister, og klopidogrel bør seponeres. Nylig iskemisk hjerneslag På grunn av manglende data kan klopidogrel ikke anbefales de første 7 dagene etter akutt iskemisk hjerneslag. Cytokrom P450 2C19 (CYP2C19) Farmakogenetikk: Hos pasienter som har langsom CYP2C19-metabolisering, danner klopidogrel i anbefalte doser mindre av den aktive metabolitten av klopidogrel og har svakere effekt på blodplatefunksjonen. Det finnes tester for identifisering av en pasients CYP2C19-genotype. Siden klopidogrel metaboliseres til den aktive metabolitten delvis av CYP2C19, forventes det at bruk av legemidler som hemmer aktiviteten til dette enzymet, vil føre til et nedsatt nivå av klopidogrels aktive metabolitt og en redusert klinisk effekt. Den kliniske relevans for denne interaksjonen er usikker. Som en forhåndsregel skal samtidig bruk av sterke eller moderate CYP2C19-hemmere frarådes (se pkt. 4.5 for en liste over CYP2C19-hemmere se også pkt. 5.2). Kryssreaksjoner blant tienopyridiner Da kryssreaksjoner mellom tienopyridiner har blitt rapportert, bør det undersøkes om pasienter tidligere har opplevd hypersensitivitet mot tienopyridiner (f. eks. klopidogrel, tiklopidin, prasugrel) (se pkt. 4.8). Tienopyridiner kan forårsake milde til alvorlige allergiske reaksjoner slik som utslett, angioødem, eller hematologiske kryssreaksjoner som trombocytopeni og nøytropeni. Pasienter som tidligere har utviklet allergiske reaksjoner og/eller hematologiske reaksjoner mot ett tienopyridin kan ha økt risiko for å utvikle den samme eller andre reaksjoner mot et annet tienopyridin. Oppfølging mht. tegn på hypersensitivitet hos pasienter med kjent allergi mot tienopyridiner er anbefalt.klopidogrel Nedsatt nyrefunksjon Det er begrenset terapeutisk erfaring med klopidogrel hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Klopidogrel skal derfor brukes med forsiktighet hos denne pasientgruppen (se pkt. 4.2).

4 Nedsatt leverfunksjon Erfaringen er også begrenset hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon. Disse pasientene kan ha blødningstendens. Klopidogrel skal derfor brukes med forsiktighet hos denne pasientgruppen (se pkt. 4.2). Hjelpestoffer Cloriocard inneholder hydrogenert ricinusolje som kan forårsake magesyke og diaré. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Perorale antikoagulanter: På grunn av risikoen for økt blødningsintensitet anbefales ikke samtidig bruk av klopidogrel og perorale antikoagulanter (se pkt. 4.4). Administrering av klopidogrel 75 mg/dag modifiserte ikke farmakokinetikken til S-warfarin eller INR (International Normalised Ratio) hos pasienter på langtidsbehandling med warfarin, men samtidig administrering av klopidogrel og warfarin øker risikoen for blødning på grunn av uavhengige effekter på hemostasen. Glykoprotein IIb/IIIa-hemmere: Klopidogrel skal brukes med forsiktighet hos pasienter som behandles samtidig med glykoprotein IIb/IIIa-hemmere (se pkt. 4.4). Acetylsalisylsyre (ASA): ASA påvirket ikke klopidogrelmediert hemming av ADP-indusert blodplateaggregasjon, men klopidogrel forsterket virkningen av ASA på kollagenindusert blodplateaggregasjon. Samtidig behandling med ASA (2 x 500 mg i én dag) viste imidlertid ingen signifikant økning av den forlengede blødningstiden som induseres av behandling med klopidogrel. En farmakodynamisk interaksjon mellom klopidogrel og ASA er mulig, noe som fører til økt blødningsrisiko. Det må derfor utvises forsiktighet ved samtidig bruk (se pkt. 4.4). Klopidogrel og ASA har imidlertid blitt gitt samtidig i opptil ett år (se pkt. 5.1). Heparin: I en klinisk studie med friske forsøkspersoner medførte ikke klopidogrel at heparindosen måtte justeres eller at effekten av heparin på koagulasjonen ble påvirket. Samtidig bruk av heparin hadde ingen effekt på klopidogrelindusert hemming av blodplateaggregasjonen. En farmakodynamisk interaksjon mellom klopidogrel og heparin er mulig og kan føre til økt blødningsrisiko. Det må derfor utvises forsiktighet ved samtidig bruk (se pkt. 4.4). Trombolytika: Sikkerheten ved samtidig bruk av klopidogrel, fibrinspesifikke eller ikkefibrinspesifikke trombolytika og hepariner er undersøkt hos pasienter med akutt hjerteinfarkt. Hyppigheten av klinisk signifikant blødning var lignende den som ses når trombolytika og heparin gis samtidig med ASA (se pkt. 4.8) NSAIDs: I en klinisk studie med friske frivillige var det en økning i okkult gastrointestinalt blodtap ved samtidig bruk av klopidogrel og naproksen. På grunn av manglende interaksjonsstudier med andre NSAIDs er det foreløpig uklart om det er økt risiko for gastrointestinal blødning med alle typer NSAIDs. Samtidig inntak av NSAIDs, inkludert Cox-2-hemmere, og klopidogrel må derfor skje med forsiktighet (se pkt. 4.4). SSRI: siden SSRI påvirker blodplateaktivering og øker risikoen for blødning, bør forsiktighet utvises ved samtidig bruk av SSRI og klopidogrel. Annen samtidig behandling: siden klopidogrel metaboliseres til den aktive metabolitten delvis av CYP2C19, forventes det at bruk av legemidler som hemmer aktiviteten til dette enzymet, vil føre til et nedsatt nivå av klopidogrels aktive metabolitt. Den kliniske relevans for denne interaksjonen er usikker. Som en forholdsregel skal samtidig bruk av CYP2C19-hemmere frarådes (se pkt. 4.4 og 5.2). CYP2C19-hemmende legemidler omfatter omeprazol og esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloksacin, cimetidin, karbamazepin, okskarbazepin og kloramfenicol.

5 Protonpumpehemmere (PPI): Omeprazol 80 mg administrert én gang daglig enten på samme tidspunkt som klopidogrel eller med 12 timers intervall mellom administreringen av de to legemidlene, reduserte eksponeringen for den aktive metabolitten med 45 % (startdose) og 40 % (vedlikeholdsdose). Reduksjonen var relatert til 39 % (startdose) og 21 % (vedlikeholdsdose) reduksjon av hemming av blodplateaggregasjon. Esomeprazol forventes å gi en lignende interaksjon med klopidogrel. Uoverensstemmende data vedrørende kliniske implikasjoner for denne farmakokinetiske (PK)/farmakodynamiske (PD) interaksjonen med hensyn til alvorlige kardiovaskulære hendelser, er rapportert fra både observasjonsstudier og kliniske studier. Som en forholdsregel skal samtidig bruk av omeprazol og esomeprazol frarådes (se pkt. 4.4). En mindre uttalt reduksjon av eksponeringen for metabolitter er observert med pantoprazol eller lansoprazol. Plasmakonsentrasjonen av den aktive metabolitten ble 20 % redusert (startdose) og 14 % redusert (vedlikeholdsdose) ved samtidig behandling med pantoprazol 80 mg én gang daglig. Dette var relatert til en reduksjon av gjennomsnittlig hemming av blodplateaggregasjon med henholdsvis 15 % og 11 %. Disse resultatene indikerer at klopidogrel kan administreres med pantoprazol. Det er ingen evidens for at andre legemidler som reduserer mengden magesyre, som H2-blokkere (unntatt cimetidin som er en CYP2C19-hemmer) eller antacida, interfererer med klopidogrels virkning på blodplater. Andre legemidler: En rekke andre kliniske studier er gjennomført for å undersøke muligheten for farmakodynamiske og farmakokinetiske interaksjoner med klopidogrel og annen samtidig medisinering. Ingen klinisk signifikante farmakodynamiske interaksjoner ble observert da klopidogrel ble gitt samtidig med atenolol, nifedipin eller både atenolol og nifedipin. Klopidogrels farmakodynamiske aktivitet ble heller ikke signifikant påvirket av samtidig bruk av fenobarbital eller østrogen. Digoksins eller teofyllins farmakokinetikk ble ikke endret ved samtidig bruk av klopidogrel. Syrenøytraliserende midler endret ikke absorpsjonen av klopidogrel. Data fra CAPRIE-studien viser at fenytoin og tolbutamid som metaboliseres av CYP2C9, kan gis samtidig med klopidogrel. Bortsett fra den spesifikke informasjonen om legemiddelinteraksjoner som er beskrevet over, er det ikke utført interaksjonsstudier med klopidogrel og andre legemidler som pasienter med aterotrombotisk sykdom ofte bruker. Pasientene som deltok i kliniske studier med klopidogrel, brukte imidlertid en rekke ulike legemidler samtidig, inkludert diuretika, betablokkere, ACE hemmere, kalsiumantagonister, kolesterolsenkende midler, kardilaterende midler, antidiabetikum (inkludert insulin), antiepileptika og GPIIb/IIIa-antagonister, uten at det ble påvist klinisk signifikante uønskede interaksjoner. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Siden det ikke finnes kliniske data om eksponering for klopidogrel under graviditet, er det som en forholdsregel ikke anbefalt å bruke klopidogrel under graviditet. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter på gravide, embryo- /fosterutvikling, fødsel eller postnatal utvikling (se pkt. 5.3). Amming Det er ikke kjent om klopidogrel utskilles i morsmelk hos mennesker. Dyrestudier har vist utskillelse av klopidogrel i morsmelk. Som en forholdsregel skal klopidogrel ikke brukes under amming.

6 Fertilitet I dyrestudier ble det ikke vist at klopidogrel endrer fertilitet. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Klopidogrel har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Oppsummering av sikkerhetsprofilen Sikkerheten ved klopidogrelbehandling er evaluert hos mer enn pasienter som har deltatt i kliniske studier, hvorav over ble behandlet i ett år eller mer. Generelt var klopidogrel 75 mg/dag sammenlignbart med ASA 325 mg/dag i CAPRIE-studien, uavhengig av alder, kjønn og rase. Klinisk relevante bivirkninger som er observert i studiene CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT og ACTIVE-A er beskrevet nedenfor. I tillegg til erfaringer fra kliniske studier er bivirkninger blitt spontanrapportert. Blødninger er den vanligste rapporterte bivirkningen, både i kliniske studier og i vanlig klinisk praksis (etter markedsføring) og dette ble hovedsakelig rapportert i løpet av den første måneden av behandlingen. I CAPRIE-studien var total innsidens av blødninger hos pasienter som ble behandlet med enten klopidogrel eller ASA, 9,3 %. Forekomsten av alvorlige tilfeller var omtrent den samme for klopidogrel og ASA. I CURE-studien var det ingen økt forekomst av større blødninger med klopidogrel pluss ASA i løpet av sju dager etter koronar bypassoperasjon hos pasienter som avsluttet behandlingen mer enn fem dager før det kirurgiske inngrepet. Hos pasienter som fortsatte behandlingen inntil fem dager før bypassoperasjonen, var forekomsten 9,6 % for klopidogrel pluss ASA og 6,3 % for placebo pluss ASA. I CLARITY-studien var det en generell økning i blødninger i gruppen som fikk klopidogrel pluss ASA kontra placebo pluss ASA. Insidensen av større blødninger var den samme i begge gruppene. Dette var ensartet på tvers av undergruppene av pasienter, definert ved "baseline"-karakteristika og typen av fibrinolytikum- eller heparinbehandling. I COMMIT-studien var den totale forekomsten av ikke-cerebrale større blødninger eller cerebrale blødninger lav og omtrent den samme i begge gruppene I ACTIVE A, var hyppigheten av større blødninger høyere i klopidogrel + ASA-gruppen enn i placebo + ASA-gruppen (6,7 % versus 4,3 %). Større blødninger var hovedsakelig av ekstrakranial opprinnelse i begge gruppene (5,3 % i klopidogrel + ASA gruppen, 3,5 % i placebo + ASA gruppen), hovedsakelig fra mage-tarmkanalen (3,5 % vs. 1,8 %). Det var økt frekvens av intrakraniell blødning i klopidogrel + ASA gruppen sammenlignet med placebo + ASA gruppen (henholdsvis 1,4 % versus 0,8 %). Det var ingen statistisk signifikant forskjell i forekomst av fatale blødninger (1,1 % i klopidogrel + ASAgruppen og 0,7 % i placebo + ASA-gruppen) og hjerneblødning (henholdsvis 0,8 % og 0,6 %) mellom gruppene. Tabell over bivirkninger Bivirkninger som enten oppsto i kliniske studier eller som ble spontanrapportert, er angitt i tabellen nedenfor. Frekvenskonvensjonen er: vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/ til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkningene presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Organklasse- Vanlige Mindre vanlige Sjeldne Svært sjeldne, ikke

7 system Sykdommer i blod og lymfatiske organer Forstyrrelser immunsystemet Psykiatriske lidelser Nevrologiske sykdommer Øyesykdommer Sykdommer i øre og labyrint i Trombocytopeni, leukopeni, eosinofili Intrakraniell blødning (enkelte tilfeller med fatalt utfall er rapportert), hodepine, parestesi, svimmelhet Blødning i øyet (konjunktival, okulær, retinal) Nøytropeni, inkludert alvorlig nøytropeni Vertigo kjent* Trombotisk trombocytopen purpura (TTP) (se pkt. 4.4), aplastisk anemi, pancytopeni, agranulocytose, alvorlig trombocytopeni, ervervet hemofili A, granulocytopeni, anemi Serumsykdom, anafylaktoide reaksjoner, kryssreaktiv legemiddelhypersens itivitet mellom tienopyridiner (f.eks. tiklopidin, prasugrel) (se pkt. 4.4)* Hallusinasjoner, forvirring Smaksforstyrrelser Karsykdommer Hematom Alvorlig blødning, blødning fra operasjonssår, vaskulitt, hypotensjon Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Neseblødning Luftveisblødning (hemoptyse, pulmonal blødning), bronkospasme, interstitiell pneumonitt, eosinofil pneumoni Gastrointestinale sykdommer Gastrointestinal blødning, diaré, magesmerter, dyspepsi Magesår og duodenalsår, gastritt, oppkast, kvalme, forstoppelse, flatulens Retroperitoneal blødning Gastrointestinal og retroperitoneal blødning med fatalt utfall, pankreatitt, kolitt (inkludert ulcerøs eller lymfocytisk kolitt),

8 Sykdommer i lever og galleveier Hud og underhudssykdommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier Blåmerker Utslett, pruritus, hudblødning (purpura) Hematuri stomatitt Akutt leversvikt, hepatitt, unormale leverfunksjonsprøve r Bulløs dermatitt (toksisk epidermal nekrolyse, Stevens Johnsons syndrom, erythema multiforme), angioødem, legemiddelindusert hypersensitivitetssyn drom, legemiddelutslett med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS), erytematøst eller eksfoliativt utslett, urtikaria, eksem, lichen planus Muskuloskeletale blødninger (hemartrose), artritt, artralgi, myalgi Glomerulonefritt, forhøyede kreatininverdier i blod Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsst edet Undersøkelser Blødning på punkturstedet Forlenget blødningstid, redusert nøytrofilverdi redusert antall blodplater Feber * informasjon relatert til klopidogrel med frekvens ikke kjent. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Overdosering Overdosering av klopidogrel kan føre til forlenget blødningstid og påfølgende blødningskomplikasjoner. Egnet behandling må vurderes hvis blødning observeres.

9 Det er ikke funnet et antidot mot klopidogrels farmakologiske aktivitet. Hvis rask korrigering av den forlengede blødningstiden er påkrevd, kan blodplateoverføring motvirke effekten av klopidogrel. 5 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Blodplateaggregasjonshemmere, ekskl. heparin, ATC-kode: B01AC04. Virkningsmekanisme Klopidogrel er et prodrug, og én av metabolittene hemmer blodplateaggregasjon. Klopidogrel må metaboliseres av CYP450-enzymer for å danne den aktive metabolitten som hemmer blodplateaggregasjon. Den aktive metabolitten av klopidogrel hemmer selektivt bindingen av adenosindifosfat (ADP) til dens blodplatereseptor (P2Y12) og den påfølgende ADP-medierte aktivering av glykoprotein GPIIb/IIIa-komplekset, og hemmer derved blodplateaggregasjon. På grunn av irreversibel binding er eksponerte blodplater påvirket resten av sin levetid (omtrent 7-10 dager), og normal blodplatefunksjon gjenopprettes i takt med tilkomst av nye blodplater. Blodplateaggregasjon som er indusert av andre agonister enn ADP, hemmes også ved blokkering av forsterkningen av blodplateaktiveringen fra frisatt ADP. Siden den aktive metabolitten dannes via CYP450-enzymer, hvorav noen er polymorfe eller hemmes av andre legemidler, vil ikke alle pasienter oppnå adekvat blodplateaggregasjon. Farmakodynamiske effekter Gjentatt dosering med 75 mg daglig ga en betydelig hemming av ADP-indusert blodplateaggregasjon fra dag 1. Dette økte progressivt, og steady-state ble nådd mellom dag 3 og dag 7. Ved steady-state var den observerte graden av hemming med en 75 mg dose daglig, mellom 40 % og 60 %. Blodplateaggregasjon og blødningstid vendte vanligvis tilbake til utgangsverdien, vanligvis i løpet av fem dager etter seponering. Klinisk effekt og sikkerhet Sikkerheten og effekten ved bruk av klopidogrel er undersøkt i 5 dobbeltblinde studier med over pasienter: CAPRIE, der klopidogrel ble sammenlignet med ASA, og CURE, CLARITY, COMMIT og ACTIVE-A der klopidogrel ble sammenlignet med placebo, begge legemidlene ble gitt i kombinasjon med ASA og annen standardbehandling. Nylig hjerteinfarkt (MI), nylig slag eller etablert perifer arteriell sykdom I CAPRIE-studien ble det inkludert pasienter med aterotrombose i anamnesen i form av nylig hjerteinfarkt (<35 dager), nylig iskemisk hjerneslag (mellom 7 dager og 6 måneder) eller etablert perifer arteriell sykdom (PAD). Pasientene ble randomisert til klopidogrel 75 mg/dag eller ASA 325 mg/dag, og ble fulgt i 1 3 år. I undergruppen med hjerteinfarkt fikk de fleste pasientene ASA de første par dagene etter det akutte hjerteinfarktet. Klopidogrel ga en signifikant reduksjon i insidensen av iskemiske hendelser (kombinert endepunkt av hjerteinfarkt, iskemisk hjerneslag og dødsfall av vaskulær årsak) sammenlignet med ASA. I "intention to treat"-analysen ble det observert 939 hendelser i klopidogrelgruppen og 1020 hendelser i ASAgruppen (relativ risikoreduksjon (RRR) 8,7 %, [95 % CI: 0,2 16,4], p = 0,045), hvilket tilsvarer 10 pasienter [CI: 0 20] som beskyttes mot nye iskemiske hendelser når en behandler 1000 pasienter i to år. Analyse av total mortalitet (sekundært endepunkt) viste ingen signifikant forskjell mellom klopidogrel (5,8 %) og ASA (6,0 %). I en undergruppeanalyse med hensyn til årsaker (hjerteinfarkt, iskemisk hjerneslag og PAD) syntes fordelen med klopidogrel størst (statistisk signifikans p= 0,003) hos pasienter rekruttert på grunn av PAD (spesielt de som også hadde hjerteinfarkt i anamnesen) (RRR = 23,7 %, CI: 8,9 36,2) og svakere (ikke signifikant i forhold til ASA) hos slagpasienter (RRR = 7,3 %, CI: -5,7 til 18,7 [p = 0,258]). Hos pasienter som ble rekruttert til studien på grunn av nylig hjerteinfarkt, var klopidogrel

10 numerisk dårligere, men ikke statistisk forskjellig fra ASA (RRR = -4,0 %, CI: -22,5 til 11,7 [p = 0,639]). Dessuten antydet en undergruppeanalyse etter alder at fordelen av klopidogrel for pasienter > 75 år var mindre enn den som ble observert hos pasienter 75 år. Ettersom CAPRIE-studien ikke var planlagt for å evaluere effekten i individuelle undergrupper, er det ikke klart om forskjellen i relativ risikoreduksjon i forhold til underliggende årsak er reell eller skyldes tilfeldigheter. Akutt koronarsyndrom I CURE-studien ble det inkludert pasienter med akutt koronarsyndrom uten STsegmentelevasjon (ustabil angina eller hjerteinfarkt uten Q-takk) som kom innen 24 timer etter den siste episoden med brystsmerter eller symptomer forenlig med iskemi. Pasientene måtte enten ha EKG-forandringer forenlige med ny iskemi, eller forhøyede nivåer av hjerteenzymer eller troponin I eller T som var minst to ganger høyere enn den øvre normalverdigrensen. Pasientene ble randomisert til klopidogrel (300 mg startdose fulgt av 75 mg/dag, N=6259) eller placebo (N=6303), begge gitt i kombinasjon med ASA ( mg én gang daglig) og annen standardbehandling. Pasientene ble behandlet i opptil ett år. I CURE-studien fikk 823 (6,6 %) pasienter samtidig behandling med GPIIb/IIIa-reseptorantagonister. Heparin ble gitt til mer enn 90 % av pasientene, og den relative blødningsforekomsten i klopidogrel- og placebogruppen ble ikke signifikant påvirket av samtidig heparinbehandling. Antall pasienter med primært endepunkt (dødsfall av kardiovaskulære årsaker, hjerteinfarkt eller slag) var 582 (9,3 %) i klopidogrelgruppen og 719 (11,4 %) i placebogruppen, noe som gir en RRR på 20 % (95 % CI av %, p=0,00009) for klopidogrelgruppen (RRR på 17 % når pasientene ble konservativt behandlet, 29 % når de gjennomgikk PTCA med eller uten stent og 10 % når de gjennomgikk CABG). Nye kardiovaskulære hendelser (primært endepunkt) ble forebygget med en RRR på 22 % (CI: 8,6, 33,4), 32 % (CI: 12,8, 46,4), 4 % (CI: -26,9, 26,7), 6 % (CI: -33,5, 34,3) og 14 % (CI: -31,6, 44,2) i studiens intervaller på henholdsvis 0 1, 1 3, 3 6, 6 9 og 9 12 måneder. Det vil si at etter tre måneders behandling ble den observerte nytten ikke ytterligere forbedret i gruppen som fikk klopidogrel + ASA, mens blødningsrisikoen vedvarte (se pkt. 4.4). Bruken av klopidogrel i CURE-studien var assosiert med redusert behov for trombolytisk behandling (RRR = 43,3 %, CI: 24,3 %, 57,5 %) og GPIIb/IIIa-hemmere (RRR = 18,2 %, CI: 6,5 %, 28,3 %). Antallet pasienter som opplevde et co-primært endepunkt (dødsfall av kardiovaskulære årsaker, hjerteinfarkt, hjerneslag eller refraktær iskemi) var (16,5 %) i klopidogrelgruppen og (18,8 %) i placebogruppen, noe som gir en RRR på 14 % (95 % CI av 6 21 %, p=0,0005) for klopidogrelgruppen. Denne fordelen kan hovedsakelig tilskrives den statistisk signifikante reduksjonen i forekomsten av hjerteinfarkt (287 (4,6 %) i klopidogrelgruppen og 363 (5,8 %) i placebogruppen). Det var ingen observert effekt på forekomsten av rehospitalisering grunnet ustabil angina. Resultatene fra populasjoner med ulike karakteristika (f.eks. ustabil angina eller hjerteinfarkt uten Q- takk, lavt til høyt risikonivå, diabetes, behov for revaskularisering, alder, kjønn osv.) samsvarte med resultatene i den primære analysen. I en post-hoc-analyse av pasienter (17 % av den totale CURE-populasjonen) som fikk innlagt stent (Stent-CURE), viste dataene at klopidogrel sammenlignet med placebo gir en signifikant RRR på 26,2 % til støtte for klopidogrel for det co-primære endepunktet (dødsfall av kardiovaskulære årsaker, hjerteinfarkt, hjerneslag) og også en signifikant RRR på 23,9 % for det andre co-primære endepunktet (dødsfall av kardiovaskulære årsaker, hjerteinfarkt, hjerneslag eller refraktær iskemi). Det er i tillegg ingenting særskilt ved sikkerhetsprofilen til klopidogrel i denne undergruppen av pasienter. Resultatene fra denne undergruppen er dermed i overensstemmelse med de overordnede studieresultatene. Observerte fordeler med klopidogrel var uavhengig av andre akutte og langvarige kardiovaskulære behandlinger (som heparin/lmwh, GPIIb/IIIa-antagonister, lipidsenkende midler, betablokkere og

11 ACE-hemmere). Effekten av klopidogrel var uavhengig av dosen av ASA ( mg én gang daglig). Hos pasienter med akutt hjerteinfarkt med ST-segmentelevasjon har sikkerhet og effekt ved bruk av klopidogrel blittundersøkt i to randomiserte, placebokontrollerte, dobbeltblinde studier CLARITY og COMMIT. CLARITY-studien inkluderte 3491 pasienter innen 12 timer etter start av et hjerteinfarkt med STelevasjon, og som var påtenkt trombolytisk behandling. Pasientene fikk klopidogrel (300 mg startdose og deretter 75 mg/dag, n = 1752) eller placebo (n = 1739), begge i kombinasjon med ASA ( mg som startdose og deretter mg/dag), et fibrinolytikum og, om nødvendig, heparin. Pasientene ble fulgt opp i 30 dager. Det primære endepunktet var forekomst av okkludert infarktrelatert arterie på angiogrammet før utskrivning, eller dødsfall eller tilbakevendende hjerteinfarkt før koronarangiografi. For pasienter som ikke gjennomførte angiografi, var det primære endepunktet dødsfall eller tilbakevendende hjerteinfarkt ved dag 8 eller ved utskrivning fra sykehuset. Pasientpopulasjonen inkluderte 19,7 % kvinner og 29,2 % pasienter 65 år. Totalt 99,7 % av pasientene fikk fibrinolytika (fibrinspesifikt: 68,7 %, ikke-fibrinspesifikt: 31,1 %), 89,5 % heparin, 78,7 % betablokkere, 54,7 % ACE-hemmere og 63 % statiner. 15,0 % av pasientene i klopidogregruppen og 21,7 % i placebogruppen nådde det primære endepunktet, noe som representerte en absolutt reduksjon på 6,7 % og en oddsreduksjon på 36 % i favør av klopidogrel (95 % CI: 24, 47 %, p < 0,001), hovedsakelig relatert til reduksjon av okkluderte infarktrelaterte arterier. Denne fordelen var ensrettet i alle forhåndsangitte undergrupper, inkludert pasientenes alder og kjønn, lokalisering av infarktet og type fibrinolytikum eller heparin som ble brukt. COMMIT-studien med 2x2 faktoriell design inkluderte pasienter som kom til lege innen 24 timer etter begynnende symptomer på mistenkt hjerteinfarkt støttet av unormal EKG (dvs. STelevasjon, ST-depresjon eller venstre grenblokkade). Pasientene fikk klopidogrel (75 mg/dag, n=22 961) eller placebo (n=22 891) i kombinasjon med ASA (162 mg/dag) i 28 dager eller frem til utskrivning fra sykehuset. De co-primære endepunktene var dødsfall av enhver årsak og første tilfelle av reinfarkt, slag eller dødsfall. Populasjonen inkluderte 27,8 % kvinner, 58,4 % pasienter 60 år (26 % 70 år) og 54,5 % pasienter som fikk fibrinolytika. Klopidogrel ga en signifikant reduksjon i den relative risikoen for dødsfall av enhver årsak på 7 % (p = 0,029) og i den relative risikoen for kombinasjonen reinfarkt, slag eller dødsfall på 9 % (p = 0,002), noe som representerer en absolutt reduksjon på henholdsvis 0,5 % og 0,9 %. Denne fordelen var ensrettet på tvers av alder, kjønn, og med eller uten fibrinolytika, og ble observert så tidlig som 24 timer. Atrieflimmer ACTIVE-W og ACTIVE-A-studiene, separate studier i ACTIVE-programmet, inkluderte pasienter med atrieflimmer (AF) som hadde minst en risikofaktor for vaskulære hendelser. Basert på inklusjonskriteriene inkluderte legene pasienter i ACTIVE-W hvis de var kandidater for vitamin K- antagonistbehandling (VKA-behandling) (som f.eks. warfarin). ACTIVE-A-studien inkluderte pasienter som enten ikke kunne eller ville motta VKA-behandling. ACTIVE-W-studien viste at antikoagulasjonsbehandling med vitamin K-antagonister var mer effektiv enn behandling med klopidogrel og ASA. ACTIVE-A-studien (N=7 554) var en multisenter, randomisert, dobbelblindet, placebokontrollert studie som sammenlignet klopidogrel 75 mg/dag pluss ASA (N=3 722) med placebo pluss ASA (N=3 782). Anbefalt ASA-dosering var 75 til 100 mg/dag. Pasientene ble behandlet i opptil 5 år. Pasienter randomisert til ACTIVE-programmet var pasienter med dokumentert AF, dvs. enten permanent AF eller minst 2 episoder av periodisk tilbakevendende AF de siste 6 måneder, samt minst en av de følgende risikofaktorene: alder 75 år eller alder 55 til 74 år og enten legemiddelavhengig

12 diabetes mellitus eller dokumentert tidligere MI eller dokumentert koronararteriesykdom; behandlet for systemisk hypertensjon; tidligere hjerneslag, transient iskemisk attakk (TIA), eller ikke-cns systemisk embolus, venstre ventrikkel dysfunksjon med venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon < 45 %; eller dokumentert perifer vaskulær sykdom. Gjennomsnittlig CHADS2 score var 2,0 (skala 0-6). De viktigste eksklusjonskriteriene for pasienter var dokumentert peptisk ulcer-sykdom de siste 6 måneder, tidligere intracerebral blødning, signifikant trombocytopeni (blodplatetall < 50 x 10 9 /l), behov for klopidogrel eller orale antikoagulanter (OAC); eller intoleranse overfor en av de to legemidlene. Syttitre prosent (73 %) av de inkluderte pasientene i ACTIVE-A-studien kunne ikke ta VKA pga. legens vurdering, manglende mulighet for oppfølging av INR-monitorering (international normalised ratio-monitorering), predisposisjon for fall eller hodetraume, eller spesifikk blødningsrisiko, for 26 % av pasientene var legens vurdering basert på pasientenes uvillighet til å ta VKA. Pasientpopulasjonen inkluderte 41,8 % kvinner. Gjennomsnittsalder var 71 år, 41,6 % av pasientene var > 75 år. Totalt 23,0 % av pasientene fikk antiarytmika, 52,1 % betablokkere, 54,6 % ACEhemmere og 25,4 % statiner. Antall pasienter som nådde primært endepunkt (tid til første forekomst av hjerneslag, MI, ikke-cns systemisk embolisme eller vaskulær død) var 832 (22,1 %) i gruppen som ble behandlet med klopidogrel pluss ASA og 924 (24,4 %) i placebo + ASA-gruppen (relativ risikoreduksjon på 11,1 %; 95 % KI av 2,4 % til 19,1 %; p=0,013) hovedsakelig på grunn av en stor reduksjon i forekomst av hjerneslag. Hjerneslag forekom hos 296 (7,8 %) pasienter som fikk klopidogrel pluss ASA og 408 (10,8 %) pasienter som fikk placebo pluss ASA (relativ risikoreduksjon på 28,4 %; 95 % KI 16,8 % til 38,3 %; p=0,00001). Pediatrisk populasjon I en doseeskaleringsstudie med 86 nyfødte eller spedbarn opptil 24 måneders alder med tromboserisiko (PICOLO), ble klopidogrel evaluert ved påfølgende doser på 0,01, 0,1 og 0,2 mg/kg hos nyfødte og spedbarn og ved bare 0,15 mg/kg hos nyfødte. Doseringen på 0,2 mg/kg ga gjennomsnittlig hemmingsprosent på 49,3 % (5 μm ADP-indusert plateaggregering), noe som er sammenlignbart med voksne som tar klopidogrel 75 mg/dag. I en randomisert dobbelblindet parallellgruppestudie (CLARINET) ble 906 pediatriske pasienter (nyfødte og spedbarn) med medfødt cyanotisk hjertesykdom palliativt behandlet med en systemisk-tilpulmonalarteriell shunt, randomisert til å få klopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) eller placebo (n=493) samtidig med bakgrunnsbehandling inntil tiden for andre kirurgitrinn. Gjennomsnittstid fra palliasjon med shunt til første administrering av studiemedisin var 20 dager. Ca. 88 % av pasientene fikk tilleggsbehandling med ASA (1 til 23 mg/kg/dag). Det var ingen signifikant forskjell mellom gruppene når det gjaldt det primære endepunktet sammensatt av død, shunt-trombose eller hjerterelatert intervensjon før 120 dagers alder etter en hendelse vurdert som trombotisk av natur (89 [19,1 %] i klopidogrelgruppen og 90 [20,5 %] i placebogruppen) (se pkt. 4.2). Blødning var den hyppigst rapporterte bivirkningen i både klopidogrel- og placebogruppen, det var imidlertid ingen signifikant forskjell i blødningshyppigheten mellom gruppene. I langtidsoppfølgingen av sikkerhet i studien fikk 26 pasienter som fremdeles hadde shunt ved ett års alder klopidogrel opp til 18 måneders alder. Ingen nye sikkerhetsproblemer ble oppdaget under denne langtidsoppfølgingen. CLARINET- og PICOLO-studiene ble utført med en løsning inneholdende klopidogrel. I en relativ biotilgjengelighetsstudie hos voksne ga klopidogrelløsningen lignende omfang og litt høyere absorpsjonsrate av den sirkulerende (inaktive) hovedmetabolitten sammenlignet med den godkjente tabletten. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon

13 Etter enkeltdosering og gjentatt dosering av 75 mg per dag blir klopidogrel raskt absorbert. Gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon av uendret klopidogrel (omtrent 2,2-2,5 ng/ml etter en enkelt oral dose på 75 mg) ble oppnådd omtrent 45 minutter etter dosering. På bakgrunn av utskillelse av klopidogrelmetabolitter i urin, er absorpsjonen minst 50 %. Distribusjon Klopidogrel og den viktigste sirkulerende (inaktive) metabolitten bindes in vitro reversibelt til humane plasmaproteiner (henholdsvis 98 % og 94 %). Bindingen er ikke mettbar innenfor et bredt konsentrasjonsområde. Biotransformasjon Klopidogrel gjennomgår omfattende metabolisering i leveren. In vitro og in vivo blir klopidogrel metabolisert etter to viktige metabolismemekanismer; én mediert av esteraser som fører til hydrolyse til det inaktive karboksylsyrederivatet (85 % av sirkulerende metabolitter) og den andre er mediert av flere P450-cytokromer. Klopidogrel blir først metabolisert til intermediatet 2-okso-klopidogrel. Påfølgende metabolisering av 2-okso-klopidogrel-metabolitten resulterer i dannelse av den aktive metabolitten, et tiol-derivat av klopidogrel. In vitro blir denne mekanismen mediert av CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 og CYP2B6. Den aktive tiol-metabolitten, som er isolert in vitro, bindes raskt og irreversibelt til blodplatereseptorer og hemmer derved blodplateaggregasjon. Cmax for den aktive metabolitten er dobbelt så høy etter en enkelt startdose av klopidogrel på 300 mg, som etter 4 dager med vedlikeholdsdoser på 75 mg. Cmax oppnås omtrent 30 til 60 minutter etter dosering. Eliminasjon Etter en oral dose av 14C-merket klopidogrel til mennesker, ble omtrent 50 % utskilt i urinen og omtrent 46 % i feces i løpet av 120 timer etter dosering. Etter en enkelt oral dose på 75 mg er klopidogrels halveringstid omtrent 6 timer. Eliminasjonshalveringstiden for den viktigste sirkulerende (inaktive) metabolitten var 8 timer etter enkeltdosering og gjentatt dosering. Farmakogenetikk CYP2C19 er involvert i dannelse av både den aktive metabolitten og 2-okso-klopidogrelintermediatet. Den aktive metabolittens farmakokinetikk og effekt på blodplater, bestemt ved ex vivo analyse av blodplateaggregasjon, varierer for forskjellige CYP2C19-genotyper. CYP2C19*1-allelet står for fullstendig funksjonell metabolisering, mens CYP2C19*2- og CYP2C19*3-allelene er ikke-funksjonelle. CYP2C19*2- og CYP2C19*3-allelene står for hovedparten av allelene relatert til redusert funksjon hos kaukasiere (85 %) og asiater (99 %) med langsom metabolisering. Andre alleler som er relatert til manglende eller redusert metabolisering, er mindre hyppige og omfatter CYP2C19*4, *5, *6, *7 og *8. En pasient med langsom metabolisering, vil ha to alleler relatert til manglende funksjon, som definert ovenfor. Publiserte frekvenser av CYP2C19- genotyper som medfører langsom metabolisering, er omtrent 2 % for kaukasiere, 4 % for svarte og 14 % for kinesere. Det finnes tester for bestemmelse av en pasients CYP2C19-genotype. En crossover-studie med 40 friske personer, 10 i hver av de fire gruppene for CYP2C19- metabolisering (ultrarask, rask, middels og langsom), evaluerte farmakokinetikk og antiblodplaterespons ved bruk av 300 mg fulgt av 75 mg/dag og 600 mg fulgt av 150 mg/dag, hvert regime i totalt 5 dager (steady state). Ingen vesentlige forskjeller i eksponering for aktiv metabolitt og gjennomsnittlig hemming av blodplateaggregasjon (IPA) ble observert hos ultraraske, raske, middels og langsomme omsettere. Hos langsomme omsettere ble eksponering for aktiv metabolitt redusert med % sammenlignet med raske omsettere. Etter regimet med 300 mg/75 mg ble antiblodplate-responsen redusert hos langsomme omsettere med en gjennomsnittlig IPA (5 µm ADP) på 24 % (24 timer) og 37 % (dag 5) sammenlignet med en IPA på 39 % (24 timer) og 58 % (dag 5) hos raske omsettere og 37 % (24 timer) og 60 % (dag 5) hos middels omsettere. Når langsomme omsettere fikk 600 mg/150 mg var eksponeringen for aktiv metabolitt høyere enn ved regimet 300 mg/75 mg. Dessuten var IPA 32 % (24 timer) og 61 % (dag 5), som var høyere enn hos langsomme omsettere som fikk 300 mg/75 mg, og var

14 omtrent det samme som hos de andre gruppene for CYP2C19-metabolisering som fikk 300 mg/75 mg. Et passende doseringsregime for den pasientpopulasjonen er ikke fastslått i studier av klinisk utfall. I overenstemmelse med resultatene ovenfor ble det i en meta-analyse som inkluderte 6 studier med 335 klopidogrelbehandlede pasienter ved steady state, vist at eksponeringen for aktiv metabolitt ble redusert med 28 % for middels omsettere og med 73 % for langsomme omsettere, mens hemmingen av blodplateaggregasjon (5 µm ADP) ble redusert med forskjeller i IPA på henholdsvis 5,9 % og 21,4 %, sammenlignet med raske omsettere. CYP2C19-genotypens innvirkning på det kliniske utfallet hos pasienter behandlet med klopidogrel, er ikke evaluert i prospektive, randomiserte, kontrollerte forsøk. Det er utført en rekke retrospektive analyser, men evaluering av denne effekten hos pasienter som er behandlet med klopidogrel og genotypet, gjenstår: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) og ACTIVE-A (n = 601), samt en rekke publiserte kohort-studier. I TRITON-TIMI 38 og 3 av kohort-studiene (Collet, Sibbing, Giusti) hadde den kombinerte gruppen av pasienter med enten middels eller langsom metabolisering, høyere hyppighet av kardiovaskulære hendelser (død, myokardinfarkt og slag) eller stenttrombose enn raske omsettere. I CHARISMA og én kohort-studie (Simon) ble økt hyppighet av hendelser observert bare hos langsomme omsettere sammenlignet med raske omsettere. I CURE, CLARITY, ACTIVE-A og én av kohort-studiene (Trenk) ble det ikke observert noen økt hyppighet av hendelser på bakgrunn av type omsetter. Ingen av disse analysene var tilstrekkelig store til å kunne påvise forskjeller i utfall hos langsomme omsettere. Spesielle populasjoner Farmakokinetikken til den aktive metabolitten av klopidogrel er ikke kjent for disse spesielle populasjonene. Nedsatt nyrefunksjon Etter gjentatte doser med 75 mg klopidogrel per dag til pasienter med alvorlig nyresykdom (kreatininclearance fra 5 til 15 ml/min), var hemming av ADP-indusert blodplateaggregasjon lavere (25 %) enn hos friske personer. Forlengelsen av blødningstiden var imidlertid omtrent som hos friske personer som fikk 75 mg klopidogrel per dag. Dessuten var klinisk toleranse god hos alle pasienter. Nedsatt leverfunksjon Etter gjentatte doser med 75 mg klopidogrel per dag i 10 dager til pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon, var hemmingen av ADP-indusert blodplateaggregasjon omtrent som hos friske personer. Gjennomsnittlig forlenget blødningstid var omtrent lik for de to gruppene. Etnisitet Prevalensen av CYP2C19-alleler som medfører middels eller langsom CYP2C19-metabolisering, varierer med hensyn til etnisitet (se Farmakogenetikk). Fra litteraturen er det for begrensede data for asiatiske populasjoner til å kunne bestemme hvilken klinisk innvirkning genotyping av dette CYPenzymet har på det kliniske utfallet. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata I ikke-kliniske studier med rotte og ape var de hyppigst observerte effektene leverforandringer. Dette ble observert ved doser som representerer minst 25 ganger eksponeringen hos mennesker som fikk den kliniske dosen på 75 mg/dag, og skyldes påvirkning av leverenzymer. Ingen effekt på leverenzymer er observert hos mennesker som fikk klopidogrel i den terapeutiske dosen.

15 Svært høye doser av klopidogrel viste også dårlig gastrointestinal toleranse (gastritt, erosjonsskader og/eller oppkast) hos rotter og aper. Ingen tegn til karsinogen effekt ble rapportert ved administrering av klopidogrel til mus i 78 uker og til rotter i 104 uker i doser opptil 77 mg/kg/dag (tilsvarende minst 25 ganger den eksponering som ses hos mennesker ved den kliniske dosen på 75 mg/dag). Klopidogrel har vært undersøkt i en rekke gentoksiske tester in vitro og in vivo uten å vise gentoksisk aktivitet. Klopidogrel viste ikke tegn til påvirkning av fertilitet hos hann- eller hunnrotter, og var ikke teratogent hos rotter eller kaniner. Hos diende rotter forårsaket klopidogrel en viss forsinkelse i avkommets utvikling. Spesifikke farmakokinetiske studier utført med radioaktivt merket klopidogrel, har vist at modersubstansen eller dens metabolitter utskilles i morsmelk. Som en følge av dette kan en direkte effekt (svak toksisitet) eller en indirekte effekt (smaksendringer) ikke utelukkes. 6 FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne: Mikrokrystallinsk cellulose Lavsubstituert hydroksypropylcellulose Ricinusolje, hydrogenert Tablettdrasjering: Opadry rosa 03B54942 med hypromellose (E464), titandioksid (E171), makrogol 400 og rødt jernoksid (E172). 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 21 måneder. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 C. Oppbevares i originalpakningen. 6.5 Emballasje (type og innhold) Gjennomtrykkspakninger av OPA/ALU/PVC / Alu med: 14, 28, 30, 50, 84, 90,100 og 120 filmdrasjerte tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

16 7 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej København S 8 MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: OPPDATERINGSDATO