Hver filmdrasjerte tablett inneholder 75 mg klopidogrel (som hydrobromidmonohydrat).

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Clopidogrel Generics 75 mg filmdrasjerte tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver filmdrasjerte tablett inneholder 75 mg klopidogrel (som hydrobromidmonohydrat). Hjelpestoffer med kjent effekt: Hver tablett inneholder 2 mg laktose og 4,8 mg hydrogenert lakserolje. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert. Hvit, rund og bikonveks filmdrasjert tablett, preget med CB over 75 på den ene siden og G på den andre. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Klopidogrel er indisert hos voksne for å forebygge aterotrombotiske hendelser hos: Pasienter med hjerteinfarkt (fra noen få dager til mindre enn 35 dager), iskemisk slag (fra 7 dager til mindre enn 6 måneder) eller etablert perifer arteriell sykdom. Pasienter med akutt koronarsyndrom: - Akutt koronarsyndrom uten ST-segmentelevasjon (ustabil angina eller hjerteinfarkt uten Q-takk), inkludert pasienter med innlagt stent etter perkutan koronar intervensjon, i kombinasjon med acetylsalisylsyre (ASA). - Akutt hjerteinfarkt med ST-segmentelevasjon, i kombinasjon med ASA hos pasienter med behov for medisinsk trombolytisk behandling. For ytterligere informasjon, se pkt Dosering og administrasjonsmåte Dosering Voksne og eldre Klopidogrel bør gis som en daglig enkeltdose på 75 mg med eller uten mat. Hos pasienter med akutt koronarsyndrom: - Akutt koronarsyndrom uten ST-segmentelevasjon (ustabil angina eller hjerteinfarkt uten Q-takk): klopidogrelbehandling bør innledes med én enkelt støtdose på 300 mg og deretter fortsettes med 75 mg én gang daglig (sammen med acetylsalisylsyre (ASA) mg daglig). Ettersom høyere doser med ASA er forbundet med større blødningsrisiko, anbefales ikke ASA-doser som overstiger 100 mg. Optimal behandlingstid er ikke endelig fastslått. Data fra kliniske studier støtter bruk i inntil 12 måneder, og maksimal nytte ble sett ved 3 måneder (se pkt. 5.1). 1

2 - Akutt hjerteinfarkt med ST-segmentelevasjon: klopidogrel bør gis som en daglig enkeltdose på 75 mg og innledes med én enkelt støtdose på 300 mg i kombinasjon med ASA, med eller uten trombolytika. Hos pasienter >75 år bør klopidogrelbehandling innledes uten støtdose. Kombinasjonsbehandling bør begynne så tidlig som mulig etter symptomstart og fortsette i minst 4 uker. Fordel ved kombinasjon av klopidogrel og ASA utover 4 uker er ikke undersøkt i denne sammenhengen (se pkt. 5.1). Farmakogenetikk Langsom CYP2C19-omsetning er forbundet med redusert respons overfor klopidogrel. Optimalt doseringsregime hos langsomme omsettere er ennå ikke endelig fastslått (se pkt. 5.2). Pediatriske pasienter Klopidogrel bør ikke brukes hos barn på grunn av usikkerhet vedrørende effekt (se pkt. 5.1). Nedsatt nyrefunksjon Det er begrenset klinisk erfaring hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.4). Nedsatt leverfunksjon Det er begrenset klinisk erfaring hos pasienter med moderat leversykdom. Disse pasientene kan ha blødningstendens (se pkt. 4.4). 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Klopidogrel er kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon og aktiv patologisk blødning slik som peptisk sår eller intrakraniell blødning. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Blødninger og hematologiske forstyrrelser På grunn av risikoen for blødninger og hematologiske bivirkninger, bør bestemmelse av antall blodceller og/eller andre passende tester umiddelbart vurderes hvis kliniske symptomer som tyder på blødning oppstår under behandlingen (se pkt. 4.8). I likhet med andre platehemmere, bør klopidogrel brukes med forsiktighet hos pasienter som kan ha økt blødningsrisiko i forbindelse med traume, kirurgiske inngrep eller andre patologiske tilstander, og hos pasienter som behandles med ASA, heparin, glykoprotein IIb/IIIa-hemmere eller ikke-steroide antiinflammatoriske midler inkludert COX- 2-hemmere. Pasientene bør følges nøye med hensyn til tegn på blødning, inkludert okkult blødning, spesielt i løpet av de første behandlingsukene og/eller etter invasive hjerteprosedyrer eller kirurgi. På grunn av risiko for økt blødningsintensitet, anbefales ikke samtidig behandling med klopidogrel og orale antikoagulantia (se pkt. 4.5). Hvis en pasient skal gjennomgå elektiv kirurgi og hemming av blodplateaggregasjonen midlertidig ikke er ønsket, bør klopidogrel seponeres 7 dager før inngrepet. Pasientene bør informere lege og tannlege om at de bruker klopidogrel, før ethvert kirurgisk inngrep planlegges og før ethvert nytt legemiddel tas i bruk. Klopidogrel forlenger blødningstiden og bør brukes med forsiktighet hos pasienter som har lesjoner med blødningstendens (spesielt gastrointestinale og intraokulære). Pasientene bør informeres om at det kan ta lenger tid enn normalt for å stoppe en blødning når de bruker klopidogrel (alene eller i kombinasjon med ASA), og at de skal informere legen sin om enhver uvanlig blødning (lokalisering og varighet). Trombotisk trombocytopen purpura (TTP) Svært sjeldne tilfeller av trombotisk trombocytopen purpura (TTP) er rapportert etter bruk av klopidogrel, i noen tilfeller etter kortvarig eksponering. TTP kjennetegnes ved trombocytopeni og 2

3 mikroangiopatisk hemolytisk anemi, forbundet med enten nevrologiske funn, nedsatt nyrefunksjon eller feber. TTP er en potensielt dødelig tilstand og krever rask behandling, inkludert plasmaferese. Nylig gjennomgått iskemisk slag På grunn av manglende data kan klopidogrel ikke anbefales i løpet av de første 7 dager etter akutt iskemisk slag. Farmakogenetikk for cytokrom P450 2C19 (CYP2C19) Basert på data fra litteraturen har pasienter med genetisk redusert CYP2C19-funksjon lavere systemisk eksponering for den aktive metabolitten av klopidogrel, redusert antitrombocyttrespons og de utviser generelt høyere frekvens av kardiovaskulære hendelser etter hjerteinfarkt enn pasienter med normal CYP2C19-funksjon (se pkt. 5.2). Da klopidogrel metaboliseres til den aktive metabolitten delvis av CYP2C19, kan bruk av legemidler som hemmer dette enzymet ventes å gi lavere nivå av den aktive metabolitten av klopidogrel. Den kliniske betydningen av denne interaksjonen er usikker. Som en forsiktighetsregel skal samtidig bruk av legemidler som hemmer CYP2C19 frarådes. (Se pkt. 4.5 for liste over CYP2C19-hemmere, se også pkt. 5.2). Allergisk kryssreaktivitet Da allergiske kryssreaksjoner mellom tienopyridiner er rapportert (se pkt. 4.8), bør det undersøkes om pasienter tidligere har opplevd overfølsomhetsreaksjoner overfor et tienopyridin (f. eks. tiklopidin, prasugrel). Pasienter som tidligere har opplevd overfølsomhet overfor andre tienopyridiner bør følges nøye opp med hensyn til tegn på overfølsomhet overfor klopidogrel under behandlingen. Nedsatt nyrefunksjon Det er begrenset klinisk erfaring med klopidogrel hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Klopidogrel bør derfor brukes med forsiktighet hos disse pasientene (se pkt. 4.2). Nedsatt leverfunksjon Erfaringen er begrenset hos pasienter med moderat leversykdom. Disse pasientene kan ha blødningstendens og forsiktighet bør utvises ved bruk av klopidogrel hos denne pasientgruppen (se pkt. 4.2). Hjelpestoffer Clopidogrel Generics inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet. Dette legemidlet inneholder hydrogenert lakserolje som kan forårsake urolig mage og diaré. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Orale antikoagulantia: På grunn av risiko for økt blødningsintensitet, anbefales ikke samtidig behandling med klopidogrel og orale antikoagulantia (se pkt. 4.4). Glykoprotein IIb/IIIa-hemmere: Klopidogrel bør brukes med forsiktighet hos pasienter som får samtidig behandling med glykoprotein IIb/IIIa-hemmere (se pkt. 4.4). Acetylsalisylsyre (ASA): ASA påvirket ikke klopidogrelmediert hemming av ADP-indusert trombocyttaggregasjon, men klopidogrel forsterket effekten av ASA på kollagenindusert trombocyttaggregasjon. Samtidig administrering av 500 mg ASA to ganger daglig i én dag viste imidlertid ingen signifikant økning av den allerede forlengede blødningstiden ved klopidogrelbehandling. En farmakodynamisk interaksjon mellom klopidogrel og ASA er mulig, og kan føre til økt blødningsrisiko. Forsiktighet skal derfor utvises ved samtidig bruk (se pkt. 4.4). Klopidogrel og ASA har imidlertid blitt administrert samtidig i inntil ett år (se pkt. 5.1). 3

4 Heparin: I en klinisk studie med friske forsøkspersoner medførte ikke klopidogrel at heparindosen måtte justeres eller at effekten av heparin på koagulasjonen ble påvirket. Samtidig administrering av heparin hadde ingen effekt på klopidogrelindusert hemming av trombocyttaggregasjonen. En farmakodynamisk interaksjon mellom klopidogrel og heparin er mulig, og kan føre til økt blødningsrisiko. Forsiktighet skal derfor utvises ved samtidig bruk (se pkt. 4.4). Trombolytika: Sikkerhet ved samtidig bruk av klopidogrel, fibrin eller ikke-fibrinspesifikke trombolytika og hepariner ble undersøkt hos pasienter med akutt hjerteinfarkt. Hyppigheten av klinisk signifikant blødning var sammenlignbar med den som sees når trombolytika og heparin gis samtidig med ASA (se pkt. 4.8). Ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs): I en klinisk studie hos friske frivillige økte okkult gastrointestinalt blodtap ved samtidig administrering av klopidogrel og naproksen. På grunn av manglende interaksjonsstudier er det foreløpig uklart om det er økt risiko for gastrointestinale blødninger med alle NSAIDs. Samtidig administrering av NSAIDs, inkludert COX-2-hemmere, og klopidogrel bør derfor gjøres med forsiktighet (se pkt. 4.4). Annen samtidig behandling: Da klopidogrel metaboliseres til den aktive metabolitten delvis av CYP2C19, kan bruk av legemidler som hemmer aktiviteten til dette enzymet forventes å gi lavere nivå av den aktive metabolitten av klopidogrel. Den kliniske betydningen av denne interaksjonen er ikke kjent. Som en forsiktighetsregel bør samtidig bruk av legemidler som hemmer CYP2C19 frarådes. (Se pkt. 4.4 og 5.2. Legemidler som hemmer CYP2C19 omfatter omeprazol og esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloksacin, cimetidin, karbamazepin, okskarbazepin og kloramfenikol. Protonpumpehemmere (PPI): I en kryssoverstudie ble klopidogrel (300 mg støtdose etterfulgt av 75 mg/dag) administrert alene og sammen med omeprazol (80 mg på samme tid som klopidogrel) i 5 dager. Ved samtidig administrering av klopidogrel og omeprazol ble eksponeringen for den aktive metabolitten av klopidogrel redusert med 45 % (dag 1) og 40 % (dag 5). Ved samtidig administrering av klopidogrel og omeprazol ble gjennomsnittlig hemming av trombocyttaggregasjon (IPA) med 5 mikromolar ADP redusert med 39 % (24 timer) og 21 % (dag 5). I en annen studie ble det vist at administrering av klopidogrel og omeprazol med et mellomrom på 12 timer ikke forhindret interaksjonen som sannsynligvis er forårsaket av den hemmende effekten omeprazol har på CYP2C19. Esomeprazol forventes å gi en tilsvarende interaksjon med klopidogrel. Inkonsekvente data vedrørende klinisk betydning, i form av alvorlige kardiovaskulære hendelser, av denne farmakokinetiske/farmakodynamiske interaksjonen er rapporter fra både observasjonsstudier og kliniske studier. Som en forsiktighetsregel bør samtidig bruk av omeprazol eller esomeprazol frarådes (se pkt. 4.4). Konkluderende data vedrørende den farmakodynamiske interaksjonen mellom klopidogrel og andre PPIer er ikke tilgjengelig. Det finnes ingen holdepunkter for at andre legemidler som reduserer magesyre, slik som H2-blokkere (med unntak av cimetidin som er en CYP2C19-hemmer) eller antacida, påvirker den trombocytthemmende aktiviteten til klopidogrel. Andre legemidler: Flere andre kliniske studier er gjennomført for å undersøke mulige farmakodynamiske og farmakokinetiske interaksjoner mellom klopidogrel og andre legemidler. Ingen klinisk signifikante farmakodynamiske interaksjoner ble observert når klopidogrel ble gitt samtidig med atenolol, nifedipin, eller både atenolol og nifedipin. Den farmakodynamiske aktiviteten til klopidogrel ble heller ikke signifikant påvirket av samtidig administrering av fenobarbital eller østrogen. Farmakokinetikken til digoksin eller teofyllin ble ikke endret ved samtidig administrering med klopidogrel. Antacida endret ikke absorpsjonen av klopidogrel. 4

5 Data fra studier med humane levermikrosomer indikerte at klopidogrels karboksylsyremetabolitt kunne hemme aktiviteten av cytokrom P450 2C9. Dette kan potensielt føre til forhøyede plasmanivåer av legemidler som fenytoin og tolbutamid og de NSAIDs som metaboliseres av cytokrom P450 2C9. Data fra CAPRIE-studien indikerer at fenytoin og tolbutamid trygt kan gis samtidig med klopidogrel. Bortsett fra den informasjonen om legemiddelinteraksjoner som er beskrevet over, er det ikke utført interaksjonsstudier med klopidogrel og andre legemidler som pasienter med aterotrombotisk sykdom ofte bruker. Pasientene som var med i kliniske studier med klopidogrel brukte imidlertid en rekke ulike legemidler samtidig, inkludert diuretika, betablokkere, ACE-hemmere, kalsiumantagonister, kolesterolsenkende midler, kardilaterende midler, antidiabetika (inkludert insulin), antiepileptika og GPIIb/IIIa-hemmere, uten at det ble påvist klinisk signifikante uønskede interaksjoner. 4.6 Graviditet og amming Siden det ikke finnes data for eksponering for klopidogrel under graviditet, er det som et sikkerhetstiltak ikke anbefalt å bruke klopidogrel under graviditet. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter på svangerskapsforløp, embryo/fosterutvikling, fødsel eller postnatal utvikling (se pkt. 5.3). Det er ikke kjent om klopidogrel utskilles i human morsmelk. Dyrestudier har vist utskillelse av klopidogrel i morsmelk. Som et sikkerhetstiltak skal amming ikke fortsette under behandling med Clopidogrel Generics. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Klopidogrel har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Oppsummering av sikkerhetsprofilen Sikkerhet ved klopidogrelbehandling er evaluert hos mer enn pasienter som har deltatt i kliniske studier, hvorav over 9000 ble behandlet i ett år eller mer. Klinisk relevante bivirkninger observert i studiene CAPRIE, CURE, CLARITY og COMMIT er beskrevet nedenfor. Totalt sett var klopidogrel 75 mg/dag sammenlignbar med ASA 325 mg/dag i CAPRIE, uavhengig av alder, kjønn og rase. I tillegg til erfaringer fra kliniske studier har bivirkninger blitt spontanrapportert. Blødninger er den vanligste rapporterte bivirkningen, både i kliniske studier og etter markedsføring, hvor den hovedsakelig ble rapportert i løpet av den første måneden med behandling. I CAPRIE var total insidens av blødninger hos pasienter behandlet med enten klopidogrel eller ASA 9,3 %. Forekomsten av alvorlige tilfeller var 1,4 % for klopidogrel og 1,6 % for ASA. I CURE var forekomsten av større blødninger med klopidogrel+asa avhengig av doseringen av ASA (<100 mg: 2,6 %; mg: 3,5 %; >200 mg: 4,9 %) og det samme gjaldt forekomsten av større blødninger med placebo+asa (<100 mg: 2,0 %; mg: 2,3 %; >200 mg: 4,0 %). Risikoen for blødninger (livstruende, større, mindre, andre) avtok under studien: 0-1 måned (klopidogrel: 9,6 %; placebo: 6,6 %), 1-3 måneder (klopidogrel: 4,5 %; placebo: 2,3 %), 3-6 måneder (klopidogrel: 3,8 %; placebo: 1,6 %), 6-9 måneder (klopidogrel: 3,2 %; placebo: 1,5 %), 9-12 måneder (klopidogrel: 1,9 %; placebo: 1,0 %). Det var ingen økt forekomst av større blødninger med klopidogrel+asa i løpet av 7 dager etter koronar bypassoperasjon hos pasienter som avsluttet behandlingen mer enn fem dager før det kirurgiske inngrepet (4,4 % klopidogrel+asa mot 5,3 % placebo+asa). Hos pasienter som fortsatte behandling innenfor fem dager før bypassoperasjonen var forekomsten 9,6 % for klopidogrel+asa og 6,3 % for placebo+asa. 5

6 I CLARITY var det en total økning av blødninger i klopidogrel+asa-gruppen (17,4 %) mot placebo+asa-gruppen (12,9 %). Insidensen av større blødninger var tilsvarende for gruppene (1,3 % mot 1,1 % for henholdsvis klopidogrel+asa-gruppen og placebo+asa-gruppen). Dette var konsistent på tvers av pasientundergrupper definert ut ifra karakteristika ved baseline og type fibrinolytikum- eller heparinbehandling. I COMMIT var total hyppighet av større ikke-cerebrale blødninger eller cerebrale blødninger lav og tilsvarende i begge gruppene (0,6 % mot 0,5 % i henholdsvis klopidogrel+asa-gruppen og placebo+asa-gruppen). I ACTIVE A forekom større blødninger hyppigere i klopidogrel + ASA-gruppen enn i placebo + ASA-gruppen (6,7 % mot 4,3 %). Større blødninger var hovedsakelig av ekstrakranial opprinnelse i begge gruppene (5,3 % i klopidogrel + ASA-gruppen, 3,5 % i placebo + ASA-gruppen), hovedsakelig fra mage-tarmkanalen (3,5 % mot 1,8 %). Det var økt forekomst av intrakraniell blødning i klopidogrel + ASA-gruppen sammenlignet med placebo + ASA-gruppen (henholdsvis 1,4 % mot 0,8 %). Det var ingen statistisk signifikant forskjell i forekomst av fatale blødninger (1,1 % i klopidogrel + ASA-gruppen og 0,7 % i placebo + ASA-gruppen) og hjerneblødning (henholdsvis 0,8 % og 0,6 %) mellom gruppene. Bivirkninger i tabellform Bivirkninger som enten oppstod i kliniske studier eller ble spontanrapportert er angitt nedenfor. Frekvensen er definert ved bruk av følgende konvensjon: vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/ til <1/1000), svært sjeldne ( 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Organklassesystem Vanlige Mindre vanlige Sjeldne Svært sjeldne, ikke kjent* Sykdommer i blod og lymfatiske organer Forstyrrelser i immunsystemet Psykiatriske lidelser Nevrologiske sykdommer Øyesykdommer Trombocytopeni, leukopeni, eosinofili Intrakraniell blødning (noen fatale tilfeller er rapportert), hodepine, parestier, svimmelhet Blødning i øyet (konjunktival, okulær, retinal) Nøytropeni, inkludert alvorlig nøytropeni Trombotisk trombocytopen purpura (TTP) (se pkt. 4.4), aplastisk anemi, pancytopeni, agranulocytose, alvorlig trombocytopeni, granulocytopeni, anemi Serumsyke, anafylaktiske reaksjoner, kryssreaktiv legemiddeloverfølsomhet overfor tienopyridiner (slik som tiklopidin, prasugrel) (se pkt. 4.4)* Hallusinasjoner, forvirring Smaksforandringer 6

7 Sykdommer i øre og Vertigo labyrint Karsykdommer Hematom Alvorlig blødning, blødning i operasjonssår, vaskulitt, hypotensjon Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Neseblod Blødning i luftveiene (opphostning av blod, blødning i lungene), bronkospasme, Gastrointestinale sykdommer Sykdommer i lever og galleveier Hud- og underhudssykdommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Undersøkelser Gastrointestinal blødning, diaré, abdominal smerte, dyspepsi Blåmerker Blødning på innstikksted Magesår og duodenalsår, gastritt, oppkast, kvalme, forstoppelse, flatulens Utslett, pruritus, hudblødninger (purpura) Hematuri Forlenget blødningstid, nedgang i antall nøytrofile granulocytter, nedgang i antall trombocytter * Informasjon relatert til klopidogrel med hyppigheten "ikke kjent". Retroperitoneal blødning interstitiell pneumonitt Fatale tilfeller av gastrointestinal og retroperitoneal blødning, pankreatitt, kolitt (inkludert ulcerøs eller lymfocytisk kolitt), stomatitt Akutt leversvikt, hepatitt, unormale leverfunksjons-tester Bulløs dermatitt (toksisk epidermal nekrolyse, Stevens Johnson syndrom, erythema multiforme), angioødem, legemiddelindusert overfølsomhetssyndrom, legemiddelutslett med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS), erytematøst utslett, urtikaria, eksem, lichen planus Blødninger i musker og skjelett (hemartrose), artritt, artralgi, myalgi Glomerulonefritt, økning i serumkreatinin Feber Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod 7

8 4.9 Overdosering Overdosering som følge av klopidogreladministrering kan føre til forlenget blødningstid og påfølgende blødningskomplikasjoner. Egnet behandling bør vurderes hvis blødning observeres. Intet antidot mot den farmakologiske aktiviteten til klopidogrel er kjent. Hvis raskt korrigering av den forlengede blødningstiden er nødvendig, kan trombocyttransfusjon reversere effektene av klopidogrel. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Hemmere av blodplateaggregasjon, ekskl. heparin, ATCkode: B01A C04. Virkningsmekanisme Klopidogrel er et prodrug, og en av dets metabolitter hemmer trombocyttaggregasjonen. Klopidogrel må metaboliseres av CYP450-enzymer for å omdannes til den aktive metabolitten som hemmer blodplateaggregasjonen. Klopidogrels aktive metabolitt hemmer selektivt bindingen av adenosindifosfat (ADP) til dens P2Y12-reseptor på blodplatene, og den påfølgende ADP-medierte aktiveringen av glykoprotein GPIIb/IIIa-komplekset, og hemmer således trombocyttaggregasjon. På grunn av den irreversible bindingen blir trombocyttene påvirket i hele sin levetid (ca dager), og normal trombocyttfunksjon gjenopprettes i en hastighet som gjenspeiler trombocyttenes turnover. trombocyttaggregasjon indusert av andre agonister enn ADP hemmes også ved å blokkere forsterkningen av trombocyttaktivering av fritt ADP. Da den aktive metabolitten dannes av CYP450-enzymer, og noen av disse er polymorfe eller kan hemmes av andre legemidler, oppnår ikke alle pasienter tilstrekkelig hemming av trombocyttaggregasjonen. Farmakodynamiske effekter Gjentatt dosering med 75 mg daglig resulterte i en vesentlig hemming av ADP-indusert trombocyttaggregasjon fra første dag. Dette økte progressivt og nådde steady state mellom dag 3 og dag 7. Ved steady state var den gjennomsnittlige observerte graden av hemming mellom 40 % og 60 % ved en dose på 75 mg daglig. Trombocyttaggregasjon og blødningstid vendte gradvis tilbake til utgangsverdien, vanligvis i løpet av 5 dager etter seponering. Klinisk effekt og sikkerhet Sikkerhet og effekt av klopidogrel er undersøkt i 4 dobbeltblinde studier med over pasienter: CAPRIE-studien, hvor klopidogrel sammenlignes med ASA og CURE-, CLARITY- og COMMITstudiene hvor klopidogrel sammenlignes med placebo, begge legemidlene gitt i kombinasjon med ASA og annen standardbehandling. Nylig hjerteinfarkt (MI), nylig slag eller konstatert perifer arteriell sykdom I CAPRIE-studien ble det inkludert pasienter med aterotrombose i form av nylig hjerteinfarkt (<35 dager), nylig iskemisk slag (mellom 7 dager og 6 måneder) eller etablert perifer arteriell sykdom (PAD). Pasientene ble randomisert til klopidogrel 75 mg/dag eller ASA 325 mg/dag, og ble fulgt i 1 til 3 år. I undergruppen med hjerteinfarkt fikk de fleste pasientene ASA de første dagene etter det akutte hjerteinfarktet. Klopidogrel reduserte signifikant insidensen av nye iskemiske hendelser (kombinert endepunkt for hjerteinfarkt, iskemisk slag og vaskulær død) sammenlignet med ASA. I «intention to treat»-analysen ble det observert 939 hendelser i klopidogrelgruppen og 1020 hendelser i ASA-gruppen (relativ risikoreduksjon (RRR) på 8,7 % [95 % KI: 0,2 til 16,4]; p=0,045), hvilket tilsvarer 10 pasienter i tillegg [KI: 0 til 20] som beskyttes mot nye iskemiske hendelser ved behandling av 1000 pasienter i 8

9 2 år. Analyse av total mortalitet som et sekundært endepunkt viste ingen signifikant forskjell mellom klopidogrel (5,8 %) og ASA (6,0 %). I en undergruppeanalyse med hensyn til årsaker (hjerteinfarkt, iskemisk slag og PAD) syntes fordelen med klopidogrel å være størst (oppnådd statistisk signifikans ved p=0,003) hos pasienter inkludert på grunn av PAD (spesielt de som også hadde hjerteinfarkt i anamnesen) (RRR=23,7 %; KI: 8,9 til 36,2) og lavere (ikke signifikant i forhold til ASA) hos slagpasienter (RRR=7,3 %; KI: -5,7 til 18,7 [p=0,258]). Hos pasienter som ble inkludert i studien kun på grunn av nylig hjerteinfarkt var klopidogrel numerisk dårligere, men ikke statistisk forskjellig fra ASA (RRR=-4,0 %; KI: -22,5 til 11,7 [p=0,639]). Dessuten antydet en undergruppeanalyse at fordelen av klopidogrel for pasienter >75 år var mindre enn den som ble observert hos pasienter 75 år. Ettersom CAPRIE-studien ikke var planlagt for å evaluere effekten i individuelle undergrupper, er det ikke klart om forskjellen i relativ risikoreduksjon i forhold til underliggende årsaker er reell eller et resultat av tilfeldighet. Akutt koronarsyndrom I CURE-studien ble det inkludert pasienter med akutt koronarsyndrom uten STsegmentelevasjon (ustabil angina eller hjerteinfarkt uten Q-takk), og som kom innen 24 timer etter den siste episoden med brystsmerter eller symptomer forenlig med iskemi. Pasientene skulle enten ha EKG-forandringer kompatible med ny iskemi eller forhøyede nivåer av hjerteenzymer eller troponin I eller T som var minst to ganger høyere enn øvre grensen for normalverdi. Pasientene ble randomisert til klopidogrel (300 mg støtdose etterfulgt av 75 mg/dag, N=6259) eller placebo (N=6303), begge gitt i kombinasjon med ASA ( mg én gang daglig) og annen standardbehandling. Pasientene ble behandlet i inntil ett år. I CURE fikk 823 (6,6 %) pasienter samtidig behandling med GPIIb/IIIahemmer. Hepariner ble gitt til mer enn 90 % av pasientene og den relative blødningsforekomsten mellom klopidogrel og placebo ble ikke signifikant påvirket av samtidig heparinbehandling. Antall pasienter med primært endepunkt (kardiovaskulær død, hjerteinfarkt eller slag) var 582 (9,3 %) i klopidogrelgruppen og 719 (11,4 %) i placebogruppen, noe som gir en 20 % reduksjon i relativ risiko (95 % KI av %, p=0,00009) for klopidogrelgruppen (17 % reduksjon i relativ risiko når pasientene fikk konservativ behandling, 29 % når pasientene gjennomgikk perkutan transluminal koronar angioplastikk (PTCA) med eller uten stent, og 10 % når de gjennomgikk koronar arteriell bypasskirurgi (CABG)). Nye kardiovaskulære hendelser (primærendepunkt) ble forhindret, med en relativ risikoreduksjon på 22 % (KI: 8,6, 33,4), 32 % (KI: 12,8, 46,4), 4 % (KI: -26,9, 26,7), 6 % (KI: - 33,5, 34,3) og 14 % (KI: -31,6, 44,2), under studiens intervaller på henholdsvis 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 og 9-12 måneder. Det vil si at etter 3 måneders behandling ble den observerte nytten ikke ytterligere forbedret i klopidogrel+asa-gruppen, mens blødningsrisikoen vedvarte (se pkt. 4.4). Bruken av klopidogrel i CURE ble forbundet med et redusert behov for trombolytisk behandling (RRR=43,3 %; KI: 24,3 %, 57,5 %) og GPIIb/IIIa-hemmere (RRR=18,2 %, KI: 6,5 %, 28,3 %). Antall pasienter som opplevde et koprimært endepunkt (kardiovaskulær død, hjerteinfarkt, slag eller refraktær iskemi) var 1035 (16,5 %) i klopidogrelgruppen og 1187 (18,8 %) i placebogruppen, noe som gir en relativ risikoreduksjon på 14 % (95 % KI av 6 % til 21 %). p=0,0005) for klopidogrelgruppen. Denne fordelen kan hovedsakelig tilskrives den statistisk signifikante reduksjonen i insidens av hjerteinfarkt (287 (4,6 %) i klopidogrelgruppen og 365 (5,8 %) i placebogruppen). Det var ingen observert effekt på forekomsten av rehospitalisering på grunn av ustabil angina. Resultatene fra populasjoner med ulike karakteristika (f.eks. ustabil angina eller hjerteinfarkt uten Q- takk, høy- til lavrisikogruppe, diabetes, behov for revaskularisering, alder, kjønn osv.) tilsvarte resultatene i den primære analysen. Spesielt i en post-hoc analyse av 2172 pasienter (17 % av den totale CURE-populasjonen) som fikk innlagt stent (Stent-CURE), viste dataene at klopidogrel gir en signifikant RRR på 26,2 % i favør av klopidogrel for det koprimære endepunktet (kardiovaskulær død, hjerteinfarkt, eller slag) og også en signifikant RRR på 23,9 % for det andre koprimære endepunktet (kardiovaskulær død, hjerteinfarkt, slag eller refraktær iskemi) sammenlignet med placebo. Dessuten 9

10 ga sikkerhetsprofilen til klopidogrel i denne pasientundergruppen ingen grunn til spesielle bekymringer. Dermed er resultatene fra denne undergruppen i overensstemmelse med de overordnede studieresultatene. Observerte fordeler med klopidogrel var uavhengig av andre akutte og kardiovaskulære langtidsbehandlinger (som heparin/lmwh, GPIIb/IIIa-hemmere, lipidsenkende legemidler, betablokkere og ACE-hemmere). Effekten av klopidogrel var uavhengig av dosen av ASA ( mg én gang daglig). Sikkerhet og effekt av klopidogrel hos pasienter med akutt hjerteinfarkt med ST-segmentelevasjon er undersøkt i 2 randomiserte, placebokontrollerte, dobbeltblinde studier, CLARITY og COMMIT. CLARITY-studien inkluderte 3491 pasienter som kom innen 12 timer etter start av et hjerteinfarkt med ST-elevasjon der trombolytisk behandling var planlagt. Pasientene fikk klopidogrel (300 mg støtdose og deretter 75 mg/dag, n=1752) eller placebo (n=1739), begge i kombinasjon med ASA ( mg som støtdose og deretter mg/dag), et fibrinolytikum og om nødvendig heparin. Pasientene ble fulgt opp i 30 dager. Det primære endepunktet var forekomst av okkludert infarktrelatert arterie på angiogrammet før utskrivning, eller død eller tilbakevendende hjerteinfarkt før koronarangiografi. For pasienter som ikke gjennomgikk angiografi var det primære endepunktet død eller tilbakevendende hjerteinfarkt ved dag 8 eller ved utskrivning fra sykehuset. Pasientpopulasjonen inkluderte 19,7 % kvinner og 29,2 % av pasientene var 65 år. Totalt 99,7 % av pasientene fikk fibrinolytika (fibrinspesifikt: 68,7 %, ikke-fibrinspesifikt: 31,1 %), 89,5 % heparin, 78,7 % betablokkere, 54,7 % ACE-hemmere og 63 % statiner. Femten prosent (15,0 %) av pasientene i klopidogrelgruppen og 21,7 % i placebogruppen nådde det primære endepunktet og representerte en absolutt reduksjon på 6,7 % og en 36 % oddsreduksjon i favør av klopidogrel (95 % KI: 24, 47 %; p <0,001) hovedsakelig relatert til reduksjon av okkluderte infarktrelaterte arterier. Denne fordelen var konsistent på tvers av alle forhåndsspesifiserte undergrupper, inkludert pasienters alder og kjønn, lokalisering av infarktet og type fibrinolytikum eller heparin som var brukt. COMMIT-studien med 2x2 faktoriell design inkluderte pasienter som kom innen 24 timer etter begynnende symptomer på mistenkt hjerteinfarkt med unormal EKG (f.eks. ST-elevasjon, STdepresjon eller venstre grenblokk). Pasientene fikk klopidogrel (75 mg/dag, n=22 961) eller placebo (n=22 891) i kombinasjon med ASA (162 mg/dag) i 28 dager eller inntil utskrivning fra sykehuset. De koprimære endepunktene var død av enhver årsak og første tilfelle av reinfarkt, slag eller død. Populasjonen inkluderte 27,8 % kvinner, 58,4 % av pasientene var 60 år (26 % 70 år) og 54,5 % av pasientene fikk fibrinolytika. Klopidogrel reduserte signifikant den relative risikoen for død av enhver årsak med 7 % (p=0,029) og den relative risikoen for kombinasjonen reinfarkt, slag eller død med 9 % (p=0,002), noe som representerer en absolutt reduksjon på henholdsvis 0,5 % og 0,9 %. Denne fordelen var konsistent på tvers av alder, kjønn, og med eller uten fibrinolytika og ble observert så tidlig som 24 timer. Pediatrisk populasjon I en doseeskaleringsstudie med 86 nyfødte eller spedbarn inntil 24 måneders alder med tromboserisiko (PICOLO), ble klopidogrel vurdert ved gjentatte doser på 0,01, 0,1 og 0,2 mg/kg hos nyfødte og spedbarn og på 0,15 mg/kg kun hos nyfødte. Dosen på 0,2 mg/kg ga gjennomsnittlig hemmingsprosent på 49,3 % (5 mikromolar ADP-indusert trombocyttaggregasjon), noe som er sammenlignbart med voksne som tar klopidogrel 75 mg/dag. I en randomisert dobbeltblind parallellgruppestudie (CLARINET) ble 906 pediatriske pasienter (nyfødte og spedbarn) med medfødt cyanotisk hjertesykdom palliativt behandlet med en systemisk-tilpulmonal arteriell shunt, randomisert til å få klopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) eller placebo (n=493) samtidig med bakgrunnsbehandling inntil tiden for andre kirurgitrinn. Gjennomsnittstid fra palliasjon med shunt til første administrering av studiemedisin var 20 dager. Ca. 88 % av pasientene fikk 10

11 samtidig behandling med ASA (i området 1-23 mg/kg/dag). Det var ingen signifikant forskjell mellom gruppene med hensyn til det primære endepunktet sammensatt av død, shunt-trombose eller hjerterelatert intervensjon før 120 dagers alder etter en hendelse vurdert som trombotisk av natur (89 [19,1 %] i klopidogrelgruppen og 90 [20,5 %] i placebogruppen) (se pkt. 4.2). Blødning var den hyppigst rapporterte bivirkningen i både klopidogrel- og placebogruppen, men det var ingen signifikant forskjell i blødningshyppigheten mellom gruppene. I langtidsoppfølgingen av sikkerhet i denne studien fikk 26 pasienter som fremdeles hadde shunt ved ett års alder klopidogrel inntil 18 måneders alder. Ingen nye sikkerhetsaspekter ble oppdaget under denne langtidsoppfølgingen. CLARINET- og PICOLO-studiene ble utført med en oppløsning inneholdende klopidogrel. I en studie av relativ biotilgjengelighet hos voksne ga klopidogreloppløsningen tilsvarende grad og litt høyere absorpsjonshastighet av den sirkulerende (inaktive) hovedmetabolitten sammenlignet med den godkjente tabletten. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Etter orale gjentatte enkeltdoser på 75 mg daglig absorberes klopidogrel raskt. Gjennomsnittlige maksimalnivåer av uendret klopidogrel i plasma (ca. 2,2-2,5 ng/ml etter én oral enkeltdose på 75 mg) ble nådd ca. 45 minutter etter dosering. Minst 50 % absorberes, basert på urinutskillelse av klopidogrels metabolitter. Distribusjon Klopidogrel og den sirkulerende (inaktive) hovedmetabolitten bindes reversibelt til humane plasmaproteiner in vitro (henholdsvis 98 % og 94 %). Bindingen er umettet in vitro innenfor et bredt konsentrasjonsområde. Biotransformasjon Klopidogrel gjennomgår omfattende metabolisme i leveren. In vitro og in vivo blir klopidogrel metabolisert via to hovedveier: én er mediert av esteraser og fører til en hydrolyse til det inaktive karboksylsyrederviatet (85 % av sirkulerende metabolitter), og én er mediert av flere cytokrom P450- enzymer. Klopidogrel metaboliseres først til en intermediær 2-okso-klopidogrel-metabolitt. Påfølgende metabolisme av dette intermediatet resul terer i dannelse av den aktive metabolitten, et tiolderivat av klopidogrel. In vitro er denne metabolismeveien mediert av CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 og CYP2B6. Den aktive tiolmetabolitten, som er blitt isolert in vitro, bindes raskt og irreversibelt til trombocyttreseptorer og hindrer dermed trombocyttaggregasjonen. Eliminasjon Etter en oral dose av 14 C-merket klopidogrel til mennesker, ble ca. 50 % utskilt i urinen og ca. 46 % i feces i løpet av 120 timer etter dosering. Etter én enkelt oral dose på 75 mg har klopidogrel en halveringstid på ca. 6 timer. Eliminasjonshalveringstiden for den sirkulerende hovedmetabolitten (inaktiv) var 8 timer etter både enkel og gjentatt dosering. Farmakogenetikk Flere polymorfe CYP450-enzymer aktiverer klopidogrel. CYP2C19 er involvert i dannelse av både den aktive metabolitten og den intermediære metabolitten 2-okso-klopidogrel. Farmakokinetikken og effekten av den aktive metabolitten og 2-okso-klopidogrel-intermediatet på trombocytter, målt ved ex vivo trombocyttaggregasjon, er forskjellig avhengig av CYP2C19-genotype. CYP2C19*1-allelet tilsvarer fullstendig funksjonell metabolisme, mens CYP2C19*2- og CYP2C19*3-allelene tilsvarer redusert metabolisme. CYP2C19*2- og CYP2C19*3-allelene står for 85 % av alleler med redusert funksjon hos kaukasiske og for 99 % hos asiatiske. Andre alleler forbundet med redusert metabolisme inkluderer CYP2C19*4,*5,*6,*7 og *8, men disse forekommer mindre hyppig i den vanlige populasjonen. Publiserte hyppigheter for vanlige CYP2C19-fenotyper og genotyper er angitt i tabellen nedenfor. Hyppighet av CYP2C19 fenotype og genotype 11

12 Kaukasiske (n=1356) Svarte (n=966) Omfattende metabolisme: CYP2C19*1/* Intermediær metabolisme: CYP2C19*1/*2 eller *1/*3 Langsom metabolisme: CYP2C19*2/*2, *2/*3 eller *3/* Kinesiske (n=573) Per i dag er påvirkningen av CYP2C19-genotype på farmakokinetikken til klopidogrels aktive metabolitt undersøkt hos 227 personer i 7 rapporterte studier. Redusert CYP2C19-metabolisme hos intermediære og langsomme omsettere reduserte Cmax og AUC for den aktive metabolitten med % etter støtdoser på 300 eller 600 mg og vedlikeholdsdoser på 75 mg. Lavere eksponering for aktiv metabolitt gir lavere trombocytthemming eller høyere reaktivering av gjenværende trombocytter. Per i dag er det beskrevet redusert antitrombocyttrespons overfor klopidogrel for intermediære og langsomme omsettere i 21 rapporterte studier som involverer 4520 personer. Den relative forskjellen i antitrombocyttrespons mellom genotypegruppene varierer på tvers av studiene og avhenger av metodene som benyttes for å evaluere responsen, men er vanligvis høyere enn 30 %. Sammenhengen mellom CYP2C19-genotype og resultat av klopidogrelbehandling ble evaluert i 2 post hoc-analyser av kliniske studier (understudier av CLARITY [n=465] og TRITON-TIMI 38 [n=1477] og 5 kohortstudier (totalt n=6489). I CLARITY og én av kohortstudiene (n=765, Trenk), var ikke forekomst av kardiovaskulære hendelser signifikant forskjellig ut ifra genotype. I TRITON-TIMI 38 og 3 av kohortstudiene (n=3516, Collet, Sibbing, Giusti) hadde pasienter med nedsatt metabolisme (både intermediære og langsomme omsettere) en høyere frekvens av kardiovaskulære hendelser (død, hjerteinfarkt og slag) eller stenttrombose sammenlignet med raske omsettere. I den femte kohortstudien (n=2208, Simon) ble den økte frekvensen kun observert hos langsomme omsettere. Farmakogenetisk testing kan påvise genotyper som er forbundet med variasjon i CYP2C19-aktivitet. Det kan være genetiske varianter av andre CYP450-enzymer som påvirker evnen til å danne den aktive metabolitten av klopidogrel. Spesielle pasientgrupper Farmakokinetikken til den aktive metabolitten av klopidogrel hos disse spesielle pasientgruppene er ikke kjent. Nedsatt nyrefunksjon Etter gjentatte doser med 75 mg klopidogrel daglig hos personer med alvorlig nyresykdom (kreatininclearance fra 5-15 ml/minutt) var hemming av ADP-indusert trombocyttaggregasjon lavere (25 %) enn den som ble sett hos friske personer. Forlengelsen av blødningstiden var imidlertid lik den som er sett hos friske personer som fikk 75 mg klopidogrel daglig. Dessuten var den kliniske toleransen god hos alle pasientene. Nedsatt leverfunksjon Etter gjentatte doser med 75 mg klopidogrel daglig i 10 dager hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon, var hemming av ADP-indusert trombocyttaggregasjon tilsvarende den som er sett hos friske personer. Gjennomsnittlig forlengelse av blødningstid var også tilsvarende i de to gruppene. Rase Prevalens av CYP2C19-alleler som ga intermediær og langsom CYP2C19-metabolisme varierer avhengig av rase/etnisitet (se Farmakogenetikk). I litteraturen finnes begrensede data for asiatiske populasjoner for å vurdere hvilken klinisk betydning ulike genotyper av dette CYP-enzymet vil ha på kliniske utfall. 12

13 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata I prekliniske studier hos rotte og bavian var den hyppigst observerte effekten leverforandringer. Dette oppstod ved doser som representerer minst 25 ganger eksponering hos menneske ved den kliniske dosen på 75 mg daglig og var en konsekvens av påvirkning av levermetabolismeenzymer. Klopidogrel i terapeutiske doser ga ingen effekt på levermetabolismeenzymer hos mennesker. Svært høye doser av klopidogrel viste også dårlig gastrisk toleranse (gastritt, gastriske erosjoner og/eller oppkast) hos rotte og bavian. Det var ingen holdepunkter for karsinogen effekt ved administrering av klopidogrel til mus i 78 uker og til rotte i 104 uker med doser på inntil 77 mg/kg/dag (tilsvarende minst 25 ganger den eksponering som ses hos menneske ved den kliniske dosen på 75 mg/dag). Klopidogrel har vært undersøkt i en rekke gentoksiske tester in vitro og in vivo uten å vise gentoksisk aktivitet. Klopidogrel hadde ingen påvirkning på fertilitet hos hann- eller hunnrotte og var ikke teratogent i verken rotte eller kanin. Gitt til diegivende rotter forårsaket klopidogrel en viss forsinkelse i utviklingen av avkommet. Spesifikke farmakokinetiske studier utført med radioaktivt merket klopidogrel har vist at modersubstansen eller dens metabolitter utskilles i morsmelk. Som en følge av dette kan en direkte effekt (svak toksisitet) eller en indirekte effekt (smaksendring) ikke utelukkes. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne Lakserolje, hydrogenert Stivelse, pregelatinisert (mais) Cellulose, mikrokrystallinsk Mannitol (E 421) Polysorbat 80 (E 433) Povidon Krysspovidon Filmdrasjering Laktosemonohydrat Hypromellose (E 464) Titandioksid (E 171) Triacetin (E 1518) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet Pakninger med kaldformede blistere: 3 år. Pakninger med HDPE-boks: 3 år. Pakninger med PVC-blistere: 2 år. Bokser av HDPE: Brukes innen 50 dager etter åpning. 6.4 Oppbevaringsbetingelser 13

14 Oppbevares ved høyst 25 C. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys. 6.5 Emballasje (type og innhold) Hvite bokser av HDPE med hvite ugjennomsiktige lokk av polypropylen. Pakningsstørrelser: 50, 60, 84, 90, 100 og 500. PVC-blistere (pakninger for markedsføring) som består av hard, herdet aluminiumsfolie dekket med varmeforseglet lakk på den ene siden og gjennomsiktig PVC på den andre siden. Pakninger med 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98 og 112 tabletter, perforerte endoseblistere med 30 1 eller 50 1 tabletter eller kalenderpakninger med 28 tabletter. Kaldformede blistere (pakninger for markedsføring) som består av aluminiumsfolie (aluminiumsfolie laminert med orientert polyamid på den ene siden og laminert med PVC på den andre siden, dvs. OPA/Al/PVC) og varmeherdet aluminiumsfolie på den andre siden. Pakninger med 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98 og 112 tabletter, perforerte endoseblistere med 30 1 eller 50 1 tabletter eller kalenderpakninger med 28 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Generics UK Ltd. Station Close Potters Bar Hertfordshire EN6 1 TL Storbritannia 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO