1. LEGEMIDLETS NAVN. Sunmedabon Kombinasjonspakning med én mifepristontablett á 200 mg tablett og fire misoprostol vaginaltabletter á 0,2 mg.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Sunmedabon Kombinasjonspakning med én mifepristontablett á 200 mg tablett og fire misoprostol vaginaltabletter á 0,2 mg. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING En pakke med Sunmedabon består av en mifepristontablett og fire misoprostol vaginaltabletter. Hver mifepristontablett inneholder 200 mg mifepriston. Hver misoprostol vaginaltablett inneholder 0,2 mg misoprostol. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett. Vaginaltablett. Mifepristontablett: Lys gul, sirkelrund og bikonveks tablett preget med "S" på én side og umerket på den andre siden. Diameter: 11,0 mm Misoprostol vaginaltablett: Hvit til gråhvit, rektangelformet vaginal tablett med en firkant preget på én side av delestreken og umerket på den andre siden. Diameter: 11,6 x 6,3 mm Vaginaltabletten skal ikke deles. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER Sunmedabon skal kun forskrives og administreres i samsvar med nasjonale lover og forskrifter. 4.1 Indikasjoner Sunmedabon er indisert for medikamentelt avbrudd av intrauterint svangerskap ved opptil 63 dagers amenoré. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering

2 200 mg med mifepriston (én tablett) administreres som én enkel, oral dose, etterfulgt 36 til 48 timer senere av én administrasjon av 800 mikrogram med misoprostol (dvs. fire vaginaltabletter på 0,2 mg per stk.) vaginalt. Hvis pasienten kaster opp kort tid etter at mifepriston administreres, bør hun informere legen. Sunmedabon har kun blitt studert hos kvinner over 18 år. Pediatrisk populasjon Legemidlene har ikke blitt evaluert for bruk hos barn og tenåringer. Administrasjonsmåte Misoprostol vaginaltabletter kan administreres av helsepersonell (plasser to tabletter på hver side av livmorhalsen) eller av kvinnen selv. Kvinnen bør instrueres om å vaske hendene grundig før hun fører inn misoprostol vaginaltabletter så langt inn i skjeden som mulig, og hun bør forbli liggende i minst 30 minutter. 4.3 Kontraindikasjoner Dette produktet SKAL ALDRI forskrives i følgende situasjoner: - Graviditet ikke bekreftet ved gynekologisk undersøkelse, ultralydundersøkelse eller biologiske undersøkelser - Graviditet ut over 63 dagers amenoré - bekreftet eller mistenkt ekstrauterint svangerskap - Tidligere kjent allergi overfor prostaglandiner - Sterk astma som ikke lar seg kontrollere med behandling - Nedarvet porfyri - Kronisk binyresvikt - Overfølsomhet overfor virkestoffene eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Advarsler og forsiktighetsregler Advarsler På grunn av manglende spesifikke studier, anbefales det å utvise forsiktighet når Sunmedabon vurderes for pasienter med: - nyresvikt - leversvikt - feilernæring. Pasienter med hjerteklaffproteser eller som tidligere har hatt smittsom endokarditt, bør gis passende behandling med profylaktisk antibiotika. Denne metoden krever aktiv deltakelse av kvinnen, som må informeres om metodens betingelser: - Behovet for å ta de to legemidlene i sekvens, dvs. først ta mifepriston og deretter misoprostol timer senere. - Behovet for et oppfølgende legebesøk innen dager etter inntaket av mifepriston, for å sjekke at aborten er fullstendig. - Muligheten for at metoden feiler, noe som kan kreve at svangerskapet må avbrytes kirurgisk.

3 Dersom svangerskapet inntreffer med en intrauterin anordning in situ, må denne anordningen fjernes før mifepriston administreres. Utstøtingen av materialet fra livmoren kan finne sted før administrering av misoprostol (i 1-2 % av tilfellene). Dette utelukker ikke at kvinnen må gjennom et oppfølgende legebesøk for å sjekke at aborten er fullstendig. Før Metabon gis til en kvinne som har vært utsatt for kjønnslemlestelse, må hun gjennom en fysisk undersøkelse av en kvalifisert lege for å utelukke muligheten for anatomiske hindringer for en medikamentell abort. Ettersom det er viktig å ha tilgang til egnet helsehjelp ved en eventuell nødsituasjon, skal behandlingen kun gjennomføres på et sted der pasienten har tilgang til helseinstitusjoner som kan utføre kirurgiske inngrep i tilfelle av en ufullstendig abort, eller som kan gi blodoverføring eller gjenopplivning i perioden fra det første besøket til den kvalifiserte legen utskriver pasienten. Risiko forbundet med metoden - Mislykket prosedyre I 4,5 til 7,8 % av tilfellene mislykkes prosedyren. Dette gjør at det obligatoriske oppfølgende legebesøket er påkrevet for å kontrollere at aborten er fullstendig. Pasienten bør informeres om at det kan bli behov for et kirurgisk inngrep for å oppnå fullstendig abort. - Blødning Pasienten må informeres om muligheten for langvarig vaginal blødning (gjennomsnittlig 13 dager etter administrasjon av mifepriston og opptil to til tre uker hos enkelte kvinner). I noen tilfeller kan sterk blødning kreve kirurgisk utskrapning av uterus. Blødning er aldri et bevis på et svangerskapsavbrudd, da det også forekommer i de fleste tilfeller der metoden svikter. Pasienten må informeres om hun ikke må reise langt unna helseinstitusjonen før komplett utstøting er bekreftet. Hun bør få presise instruksjoner om hvem hun skal kontakte og hvor hun skal henvende seg hvis hun har problemer eller det oppstår en nødsituasjon, spesielt i tilfelle av sterk vaginalblødning. Et oppfølgende legebesøk må gjennomføres innen dager etter administrasjon av mifepriston, for å bekrefte med passende metoder (klinisk undersøkelse, ultralyd eller beta-hcg) at utstøtingen er fullstendig og at vaginalblødningen har stanset eller er kraftig redusert. Dersom de vaginale blødningene fortsetter (selv lette blødninger) ut over det oppfølgende legebesøket, bør det noen uker senere kontrolleres at de har stoppet. Hvis det er mistanke om at svangerskapet ikke er avbrutt, kan en ultralydundersøkelse være nødvendig for å bekrefte eller avkrefte dette. Stadig vaginalblødning på dette tidspunktet kan bety ufullstendig abort eller et uoppdaget ekstrauterint svangerskap. I dette tilfellet må egnet undersøkelse/behandling vurderes.

4 Hvis et uavbrutt svangerskap diagnostiseres under kontrolltimen hos lege, bør kvinnen få tilbud om svangerskapsavbrudd med andre metoder. Siden store blødninger som krever utskrapning oppstår i 0,2 til 1,8 % av tilfellene ved medikamentelt fremkalt svangerskapsavbrudd, skal spesielle hensyn tas til pasienter med hemostatiske forstyrrelser med hypokoagulering eller med anemi. Avgjørelsen om å bruke medikamentell eller kirurgisk metode, skal treffes i samråd med spesialister i henhold til type hemostatisk forstyrrelse og hvor alvorlig anemien er. - Infeksjon Skjeden er mer utsatt for infeksjon når livmorhalsen er dilatert etter abort eller fødsel. Det finnes lite data om forekomst av klinisk signifikant bekkeninfeksjon etter en medikamentell abort. Mange av symptomene på bekkeninfeksjon, som smerte, er ofte diffuse og derfor er det vanskelig å stille presis diagnose. Hos kvinner med kliniske tegn som bekkensmerter, ømhet i abdomen eller adneks, vaginal utflod og feber, bør man mistenke en bekkeninfeksjon og gi egnet behandling. I veldig sjeldne tilfeller har det blitt rapportert dødelig eller alvorlig toksisk sjokk grunnet patogener som Clostridium sordellii endometritt og Escherichia coli, som oppstår med eller uten feber eller andre klare symptomer på infeksjon, etter medisinsk abort ved bruk av 200 mg mifepriston etterfulgt av ikke-autorisert vaginal administrering av misoprostoltabletter for oralt bruk. Det kan ikke utelukkes at denne infeksjonen også kan oppstå med vaginal misoprostol som i Sunmedabon. Leger må være klar over denne potensielt dødelige komplikasjonen. Annen risiko Svangerskapsrelaterte symptomer som kvalme og oppkast kan forverres etter administrasjon av mifepriston og kan ytterligere forverres etter administrasjon av misoprostol, men vil avta og forsvinne under abortprosessen. Smerter i nedre del av abdomen og kramper er de vanligste symptomene, og de er forbundet med administrasjon av misoprostol og med abortprosessen. Hvis smerten vedvarer etter utstøting av svangerskapsrester, må opprinnelsen undersøkes. Diaré er den vanligste doserelaterte bivirkningen forbundet med bruk av misoprostol, men krever vanligvis ingen behandling. Noen kvinner rapporter også kuldegysninger, skjelving og/eller temperaturstigning etter administrasjon av misoprostol. For rhesusbestemmelse og hindring av rhesus alloimmunisering, gjelder samme generelle tiltak ved bruk av medikamentell abort som andre former for svangerskapsavbrudd. Alle infeksjoner i forplantningsorganene må behandles før en medikamentell abort. Under kliniske forsøk har det inntruffet svangerskap i perioden fra en abort og til menstruasjonen kommer tilbake. For å unngå muligheten for at et eventuelt nytt svangerskap eksponeres for mifepriston, anbefales det at pasienten unngår ubeskyttet samleie fram til den første menstruasjonen etter aborten. Pasienten bør derfor starte med en pålitelig prevensjonsmetode så tidlig som mulig etter administrasjon av misoprostol. Forsiktighetsregler for bruk Ved mistanke om akutt binyresvikt anbefales administrasjon av deksametason. 1 mg deksametason antagoniserer en dose på 400 mg med mifepriston.

5 På grunn av den glukokortikoidehemmende aktiviteten til mifepriston, kan effektiviteten til langsiktig behandling med kortikosteroider, inkludert inhalerte kortikosteroider som brukes av astmatikere, bli redusert i tre til fire dager etter inntaket av mifepriston. Behandlingen må derfor justeres. En reduksjon i effektiviteten av metoden kan i teorien oppstå på grunn av de prostaglandinhemmende egenskapene til ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler (NSAIDs), inkludert aspirin (acetylsalicylsyre). Begrensede data indikerer at samtidig administrasjon av NSAIDs samme dag som misoprostol administreres ikke har negativ innvirkning på effekten til mifepriston eller misoprostol, og at det ikke reduserer den kliniske effekten av medikamentelle svangerskapsavbrudd. Sjeldne, men alvorlige kardiovaskulære ulykker har blitt rapportert etter intramuskulær administrasjon av prostaglandinanaloger. På grunn av dette bør kvinner med risikofaktorer for kardiovaskulære sykdommer eller med etablerte kardiovaskulære sykdommer behandles med forsiktighet. Administrasjonsmåte for misoprostol Under inntaket og i tre timer etter inntaket bør pasienten overvåkes på behandlingsstedet for ikke å overse mulige akutte virkninger av misoprostol. Ved utskrivning fra behandlingsstedet bør kvinnen gis nødvendige legemidler og hun bør informeres godt om sannsynlige tegn og symptomer hun kan komme til å oppleve. Hun bør ha mulighet til å ta kontakt med behandlingsstedet direkte eller via telefon. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Det er ikke gjennomført noen studier av interaksjon i forbindelse med administrering av enkle doser. Mifepriston metaboliseres via CYP3A4, og det vil derfor være mulighet for at ketokonazol, itrakonazol, erytromycin og grapefruktjuice kan hemme omsetningen (øke serumnivåene av mifepriston). I tillegg kan rifampicin, deksametason, Johannesurt (Hypericum perforatum) og visse krampestillende midler (fenytoin, fenobarbital, karbamazepine) kan indusere mifepristonmetabolisme (senke serumnivåene av mifepriston). Basert på informasjon om in vitro inhibering, kan samtidig administrasjon av mifepriston føre til en økning av serumnivåene av legemidler som er CYP3A4-substrater. På grunn av langsom eliminering av mifepriston fra kroppen, kan slik interaksjon observeres over en lengre periode etter at legemiddelet administreres. Derfor må det utvises forsiktighet når mifepriston administreres sammen med legemidler som er CYP3A4-substrater og har redusert behandlingsområde, som cyclosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanyl og kinidin, eller visse stoffer som brukes under generell anestesi. Antacider som inneholder magnesium, kan forsterke misoprostolindusert diaré. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Hos dyr (se pkt. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata), utelukker den abortfremkallende effekten av mifepriston en korrekt vurdering av molekylets teratogene effekt. Med lavere doser uten abortfremkallende effekt, er det observert isolerte tilfeller av misdannelse

6 hos kaniner, men ikke hos rotter og mus, men de er for få til å anses som signifikante eller bli tilskrevet mifepriston. Hos mennesker gir de få rapporterte tilfellene av misdannelse ikke grunnlag for en vurdering av kausalitet for mifepriston alene eller sammen med prostaglandin. Dataene er derfor for begrensede til å kunne avgjøre hvorvidt molekylet har en teratogen effekt hos mennesker. Studier med dyr har ikke påvist teratogen effekt av misoprostol, men har vist føtotoksisitet ved høye doser. Det finnes for tiden ingen relevante kliniske data som indikerer muligheter for misdannelser etter vaginal bruk av misoprostol under svangerskapet. I noen tilfeller der misoprostol ble selvadministrert (oralt eller vaginalt) for å fremprovosere en abort, har følgende skadelige virkninger av misoprostol blitt indikert: Misdannelse av lemmer, av fosterbevegelse og kranienerver (hypomimia, abnorm diing, svelging og øyebevegelser). Per i dag kan man ikke ekskludere risiko for misdannelser. Derfor: - Kvinner må informeres om at risikoen for mislykket medikamentelt svangerskapsavbrudd og den ukjente risikoen for fosteret gjør at et oppfølgende legebesøket er obligatorisk (se pkt. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler). - Dersom det under det oppfølgende legebesøket diagnostiseres en svikt i metoden (levedyktig pågående svangerskap), og dersom pasienten fremdeles samtykker, bør svangerskapet avsluttes med en annen metode. - Dersom pasienten ønsker å gjennomføre svangerskapet, foreligger det for lite data til å forsvare et systematisk avbrudd av et eksponert svangerskap. I så tilfelle bør svangerskapet overvåkes nøye med ultralyd. Amming Mifepriston er en lipofil blanding og kan teoretisk sett utskilles i morsmelk. Det finnes imidlertid ingen data. Av den grunn bør bruken av Sunmedabon unngås under amming. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke gjennomført noen studier av påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Mifepriston og misoprostol kan forårsake svimmelhet, som kan ha en virkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Bivirkninger rangeres etter frekvens. I hver frekvensgruppering presenteres bivirkningene etter alvorlighet (de alvorligste først). Svært vanlige ( 1/10) Vanlige ( 1/100, <1/10) Mindre vanlige ( 1/1000, 1/100) Sjeldne ( 1/ /1000) Svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Karsykdommer

7 Sjeldne: Hypotensjon Gastrointestinale sykdommer Vanlige: Hud- og underhudssykdommer Mindre vanlige: Sjeldne Kramper, lette eller moderate. Kvalme, oppkast, diaré (disse gastrointestinale bivirkningene er forbundet med bruk av misoprostol). Hypersensitivitet: hudutslett Urtikaria, erythroderma, erythema nodosum, toksisk epidermal nekrolyse Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Svært vanlige Kontraksjoner eller kramper i livmoren (opptil %) i timene etter inntak av misoprostol. Vanlige Mindre vanlige Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Sjeldne Kraftige blødninger forekommer i opptil 5 % av tilfellene og kan kreve hemostatisk utskrapning og blodoverføring i opptil 1,8 % av tilfellene. Infeksjon etter abort: Mistenkte eller bekreftede infeksjoner (endometritt, bekkenbetennelse) har blitt rapportert hos under 1 % av kvinnene. Hodepine, utilpasshet, vagale symptomer (hetetokter, svimmelhet og kuldegysninger har blitt rapportert) og feber. Det har blitt rapportert svært sjeldne tilfeller av dødelig toksisk sjokk forårsaket av Clostridium sordellii- endometritt, uten feber eller andre åpenbare symptomer. Legene skal være oppmerksomme på denne potensielt dødelige komplikasjonen (se pkt. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler). Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via Statens legemiddelverk, nettside: Overdose Det er ikke rapportert noen tilfeller av overdose. Ved utilsiktet inntak av store mengder kan det oppstå tegn på binyresvikt. Symptomer på akutt

8 forgiftning kan kreve spesialbehandling, inkludert administrasjon av deksametason. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Sunmedabon i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved når det gjelder medikamentell abort (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk). Mifepriston Farmakoterapeutisk gruppe: Andre kjønnshormoner og midler med effekt på genitalia, ATC-kode: G03XB51. Mifepriston er et syntetisk steroid med en antiprogestagen virkning som følge av konkurranse med progesteron om progesteronreseptorene. Ved perorale doser fra 3 til 10 mg/kg hemmer legemidlet virkningen av endogent og eksogent progesteron hos ulike dyrearter (rotte, mus, kanin og ape). Denne virkningen uttrykkes i form av svangerskapsavbrudd hos gnagere. Hos kvinner med doser større eller lik 1 mg/kg, antagoniserer mifepriston de endometriske og myometriske virkningene til progreston. Under svangerskap sensitiviserer legemidlet myometrium overfor prostaglandinenes kontraksjonsfremmende virkning. Maksimal effekt oppnås når prostaglandin administreres timer etter mifepriston. Mifepriston fremkaller oppmykning og dilatasjon av livmorhalsen, og oppmykning og dilatasjon har vist seg å kunne påvises fra 24 timer etter administrasjon av mifepriston, og øker til et maksimum ca timer etter administrasjon. Mifepriston binder seg til glukokortikoidreseptoren. Hos dyr, ved doser på mg/kg, inhiberer legemidlet virkningen av deksametason. Hos mennesker manifesterer den glukokortikoidehemmende virkningen seg ved en dose lik eller større enn 4,5 mg/kg med en kompenserende heving av ACTH og kortisol. Glukokortikoid bioaktivitet (GBA) kan undertrykkes i flere dager etter en enkelt administrasjon av 200 mg mifepriston for avbrudd av svangerskap. De kliniske implikasjonene av dette er uklare, men det kan føre til økt kvalme og oppkast hos mottakelige kvinner. Mifepriston har en svak antiandrogen virkning som kun vises hos dyr under langvarig administrasjon av svært høye doser. Misoprostol Farmakoterapeutisk gruppe: Oksytocika/Prostaglandiner, ATC-kode: G02A D06. Misoprostol er en syntetisk prostaglandin E1analog. Ved anbefalte doser, induserer misoprostol kontraksjon av den glatte muskulaturen i myometrium og avslapning av livmorhalsen. De uterotoniske egenskapene til misoprostol skal tilrettelegge dilatasjon av livmorhalsen og utstøtning av svangerskapsrester.

9 Når legemidlet administreres vaginalt, starter økningen i uterin tonus etter ca. 20 minutter, og når et maksimum etter 46 timer. Uterin kontraksjon øker kontinuerlig i fire timer etter vaginal administrasjon. Vaginal administrasjon av misoprostol induserer kraftigere og jevnere sammentrekninger enn en oralt administrert dose. Ved tidlig avbrudd av svangerskapet, vil en kombinasjon av en prostaglandinanalog i sekvens etter mifepriston føre til utstøtning. I kliniske forsøk er graden av suksess rundt 95 % når 200 mg mifepriston kombineres med 800 mg misoprostol vaginalt ved opptil 63 dagers amenoré. Tabellen viser resultatet av behandling med hensyn til fullstendig abort, ufullstendig/mislykket abort og fortsatt graviditet etter varigheten av amenoré fra en sentral studie gjennomført av WHO. Dagers amenoré < >57-<63 Fullstendig abort Ufullstendig abort Mislykket abort Fortsatt graviditet Uavklart utfall N % N % N % N % N % Farmakokinetiske egenskaper Mifepriston Absorpsjon Etter oral administrasjon av en enkelt dose på 600 mg, absorberes mifepriston raskt. Toppkonsentrasjonen på 1,98 mg/l nås etter 1,30 timer (gjennomsnitt av 10 subjekter). Distribusjon Det er en ikke-lineær doserespons med doser på 100 mg eller mer. Etter en distribusjonsfase er eliminering først langsom og konsentrasjonen halveres på mellom 12 og 72 timer, deretter raskere med en halveringstid på 18 timer. Med radioreseptoranalyse er terminal halveringstid opptil 90 timer, inkludert alle metabolitter av mifepriston med evne til å binde seg til progesteronreseptorer. Biotransformasjon Etter administrasjon av lave doser av mifepriston (20 mg oralt eller intravenøst), er den absolutte biologiske tilgjengeligheten 69 %. I plasma er mifepriston 98 % bundet til plasmaproteiner: Albumin og i hovedsak alfa-1- syreglykoprotein (AAG), der bindingen er saturabel. På grunn av denne spesifikke bindingen, er volumet av mifepristons distribusjon og plasmaklaring omvendt proporsjonalt med plasmakonsentrasjonen av AAG. N-Demetylering og terminal hydroksylering av 17-propynyl-kjeden er primære metaboliske baner for hepatisk oksidativ metabolisme. Eliminasjon Mifepriston utskilles i hovedsak i feces. Etter administrasjon av en merket dose på 600 mg, elimineres 10 % av den totale radioaktiviteten med urinen og 90 % med feces. Misoprostol

10 Absorpsjon Ved vaginal administrasjon når plasmakonsentrasjonene til misoprostolsyre (dvs. dets farmakologisk aktive metabolitt) toppen etter 1-2 timer og avtar deretter sakte, noe som fører til opprettholdelse av plasmanivåene i opptil 4 timer. Leveren er det primære stedet for metabolisme, og under 1 % av misoprostolsyren utskilles i urin. Hastigheten og omfanget av absorpsjon av misoprostol vaginaltabletter i Sunmedabonutformingen er ca. 70 % høyere enn med Cytotec, et annet misoprostolprodukt på markedet. Eliminasjon Metabolittene til misoprostolsyren er inaktive, og det meste av dosen utskilles som metabolitter til misoprostol og misoprostolsyre i urinen. Serumproteinbinding av misoprostolsyre er ca. 90 %, og er konsentrasjonsuavhengig i behandlingsdoser. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Mifepriston Mifepriston har vist seg ikke å ha mutasjonsfremkallende potensial og ingen toksisk virkning opp til 1000 mg/kg i akutt administrasjon hos rotter og mus. I toksikologiske studier av rotter og aper opptil en varighet på 6 måneder, produserte mifepriston virkninger relatert til dets antihormonelle (antiprogesteron, antiglukokortekoid og antiandrogen) aktivitet. I reproduksjonstoksikologiske studier opptrer mifepriston som et kraftig abortfremkallende middel. Det ble ikke observert noen teratogen effekt av mifepriston hos rotter og mus som overlevde eksponering i foisterlivet. Hos kaniner som overlever eksponering i fosterlivet var det imidlertid isolerte tilfeller av alvorlige abnormiteter (kranie, hjerne og ryggmarg). Antallet fosterabnormiteter var ikke statistisk signifikant, og det ble ikke observert noen doseeffekt. Hos aper var antallet fostre som overlevde den abortfremkallende virkningen til mifepriston, utilstrekkelig til å gjøre en endelig analyse. Misoprostol Toksisitetsstudier av enkle doser hos gnagere og ikke-gnagere indikerer en sikkerhetsmargin på minst ganger mellom dødelige doser hos dyr og terapeutiske doser hos mennesker. Studier av reproduksjonstoksisitet hos dyr har vist embryotoksisitet ved høye doser. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Mifepriston, tablett: Silika, kolloidal vannfri maisstivelse cellulose, mikrokrystallinsk (E460) povidon K30 magnesiumstearat (E470b)

11 Misoprostol, vaginaltablett: Hypromellose (E464) Cellulose, mikrokrystallinsk (E460) Natriumstivelseglykolat type A ricinusolje, hydrogenert 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant 6.3 Holdbarhet 21 måneder 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 ºC. 6.5 Emballasje (type og innhold) En trykt eske som inneholder en enkel blisterstrimmel (OPA/Al/PVC/Al) med en avrivbar topp, som inneholder 1 tablett med 200 mg mifepriston og 4 vaginaltabletter med 0,2 mg misoprostol. Hver blister er pakket i en aluminium posen sammen med en silikagel som tørkemiddel posen. Pakningsstørrelse: 1 mifepriston tablett 4 misoprostol vaginaltabletter 30 x (1 mifepriston tablett og 4 misoprostol vaginaltabletter) (sykehusbruk) Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Behandlingsprosedyren må forklares nøye og må fullt ut forstås av pasienten. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87, 2132 JH Hoofddorp, Nederland 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

12 Dato for første markedsføringstillatelse: OPPDATERINGSDATO