Deksmedetomidin versus midazolam: kontinuerlig sedasjon av voksne intensivpasienter som behandles i respirator

Transkript

1 midex Deksmedetomidin versus midazolam: kontinuerlig sedasjon av voksne intensivpasienter som behandles i respirator er en prospektiv, randomisert, dobbeltblind, multisenterstudie i fase IIIb. 44 sentre i 9 europeiske land (Belgia, Estland, Finland, Frankrike, Nederland, Norge, Sveits, Storbritannia og Tyskland) deltok i studien. Studien er en registreringsstudie en studie som var nødvendig for europeisk sentral godkjenning av legemidlet dexdor. Totalt deltok pasienter i studien. 249 pasienter ble behandlet med deksmedetomidin og 21 pasienter med midazolam. Dexmedetomidine vs. midazolam or propofol for sedation during prolonged mechanical ventilation: Two randomized controlled trials Jakob SM, et al. JAMA 212;37: I mars 212 publiserte det anerkjente tidsskriftet The Journal of the American Medical Association (JAMA) et sammendrag av resultatet fra to studier ( og PRODEX), av Jakob SM, et al. CARING FOR THE CRITICALLY ILL PATIENT Dexmedetomidine vs Midazolam or Propofol for Sedation During Prolonged Mechanical Ventilation Two Randomized Controlled Trials Stephan M. Jakob, MD, PhD Esko Ruokonen, MD, PhD R. Michael Grounds, MBBS, FRCA, MD I disse store kliniske studiene sammenlignes deksmedetomidin (d exdor ) med standard sedasjonsmidler midazolam () og propofol (PRODEX) til langtidssedasjon av voksne intensivpasienter. Dette sammendraget beskriver studien. PRODEX-studien beskrives separat. Toni Sarapohja, MSc Chris Garratt, MBChB, FFPM Stuart J. Pocock, PhD J. Raymond Bratty, BSc, MB, BCh, FFPM Jukka Takala, MD, PhD for the Dexmedetomidine for Long-Term Sedation Investigators S EDATION IN INTENSIVE CARE PAtients is assumed to reduce discomfort from care interventions, increase tolerance of mechanical ventilation, prevent accidental removal of instrumentation, and reduce metabolic demands during cardiovascular and respiratory instability. 1 Long-term sedation may have serious adverse effects, such as prolonged mechanical ventilation, 2 coma, 3 delirium, 4 delusional memories and posttraumatic stress disorder,,6 impaired cognitive function, 7 prolonged hospitalization, 2,3,8,9 increased costs, 2,3,8 and mortality. 9 Daily sedation stops, 3 sedation protocols, 3,8 spontaneous breathing trials and early mobilization, 9,1 or primary use of opiates without other sedation 11 may help reduce these complications. Current sedatives are problematic in long-term sedation. Benzodiazepines and propofol accumulate unpredictably. 12,13 High-dose or prolonged propofol use may cause potentially fatal propofol infusion syndrome. 14 Dexmedetomidine, a sedative with high Context Long-term sedation with midazolam or propofol in intensive care units (ICUs) has serious adverse effects. Dexmedetomidine, an 2-agonist available for ICU sedation, may reduce the duration of mechanical ventilation and enhance patient comfort. Objective To determine the efficacy of dexmedetomidine vs midazolam or propofol (preferred usual care) in maintaining sedation; reducing duration of mechanical ventilation; and improving patients interaction with nursing care. Design, Setting, and Patients Two phase 3 multicenter, randomized, doubleblind trials carried out from 27 to 21. The trial compared midazolam with dexmedetomidine in ICUs of 44 centers in 9 European countries; the PRODEX trial compared propofol with dexmedetomidine in 31 centers in 6 European countries and 2 centers in Russia. Included were adult ICU patients receiving mechanical ventilation who needed light moderate sedation for more than 24 hours (midazolam, n=21, vs dexmedetomidine, n=249; propofol, n=247, vs dexmedetomidine, n=21). Interventions Sedation with dexmedetomidine, midazolam, or propofol; daily sedation stops; and spontaneous breathing trials. Main Outcome Measures For each trial, we tested whether dexmedetomidine was noninferior to control with respect to proportion of time at target sedation level (measured by Richmond Agitation-Sedation Scale) and superior to control with respect to duration of mechanical ventilation. Secondary end points were patients ability to communicate pain (measured using a visual analogue scale [VAS]) and length of ICU stay. Time at target sedation was analyzed in per-protocol population (midazolam, n=233, vs dexmedetomidine, n=227; propofol, n=214, vs dexmedetomidine, n=223). Results Dexmedetomidine/midazolam ratio in time at target sedation was 1.7 (9% CI, ) and dexmedetomidine/propofol, 1. (9% CI, ). Median duration of mechanical ventilation appeared shorter with dexmedetomidine (123 hours [IQR, ]) vs midazolam (164 hours [IQR, 92-38]; P=.3) but not with dexmedetomidine (97 hours [IQR, 4-27]) vs propofol (118 hours [IQR, ]; P=.24). Patients interaction (measured using VAS) was improved with dexmedetomidine (estimated score difference vs midazolam, 19.7 [9% CI, ]; P.1; and vs propofol, 11.2 [9% CI, ]; P.1). Length of ICU and hospital stay and mortality were similar. Dexmedetomidine vs midazolam patients had more hypotension (1/247 [2.6%] vs 29/ 2 [11.6%]; P=.7) and bradycardia (3/247 [14.2%] vs 13/2 [.2%]; P.1). Conclusions Among ICU patients receiving prolonged mechanical ventilation, dexmedetomidine was not inferior midazolam and propofol in maintaining light to moderate sedation. Dexmedetomidine reduced duration of mechanical ventilation compared with midazolam and improved patients ability to communicate pain compared with midazolam and propofol. More adverse effects were associated with dexmedetomidine. Trial Registration clinicaltrials.gov Identifiers: NCT481312, NCT JAMA. 212;37(11): For editorial comment see p 119. Author Affiliations and The and PRODEX Study GroupMembersoftheDexmedetomidineforLong-Term 212 American Medical Association. All rights reserved. JAMA, March 21, 212 Vol 37, No Sedation Investigators are listed at the end of this article. Corresponding Author: Jukka Takala, MD, PhD, Department of Intensive Care Medicine, Bern University Hospital, CH-31 Bern, Switzerland Caring for the Critically Ill Patient Section Editor: Derek C. Angus, MD, MPH, Contributing Editor, JAMA Downloaded from jama.ama-assn.org at Trinity College Dublin on March 22, 212

2 De 2 primære målene for studien: Undersøke om dexdor er like bra som midazolam til å holde pasienten lett til moderat sedert (tilsvarende RASS til -3) uten tilleggsbehandling. Undersøke om dexdor -sederte pasienter trenger kortere tid med mekanisk ventilasjon (fra randomisering til pasienten ikke lenger har behov for invasiv eller non-invasiv ventilering [NIV]). De sekundære målene for studien: Sykepleierens vurdering av pasientens evne til å kommunisere og samarbeide, samt hvor lett det er å vekke pasienten (VAS-skalaer [ 1 mm] ble brukt ved vurderingen, og høye verdier var best). Tid til ekstubering. Tid på intensivavdeling, til medisinsk klar for utskrivning ( fit for discharge ). Tid på sykehus. Behov for tilleggssedasjon. Behandlingskostnader (ble beskrevet i en separat artikkel). Sikkerhetsoppfølging av pasientene i 4 dager. STUDIEDESIGN Sedasjon ble studert hos voksne respiratorpasienter på generelle intensivavdelinger, med forventet behov for lett til moderat sedasjon i minst 24 timer. Pasientene trengte intensivbehandling pga. medisinske ( 71 %) eller kirurgiske ( 22 %) årsaker eller pga. traume ( 7 %). Pasienter med behov for dyp sedasjon (RASS -4 til -) ble ekskludert fra studien. Det var ønskelig med en bred intensivpopulasjon, og de viktigste eksklusjonskriteriene var: Bradykardi (< slag/minutt). AV-blokk II/III (om pasienten ikke hadde pacemaker). Kraftig hypotensjon (MAP < mmhg ved tid for randomisering til tross for behandling med vasopressorer og volum). At pasienten ikke oppfylte kravene i studieprotokollen (f.eks. alvorlige nevrologiske sykdommer, døvhet, behov for muskelavslappende midler ved tidspunkt for randomisering av andre grunner enn intubering og innledende stabilisering). Alvorlig leverpåvirkning (bilirubin >11 µmol/l). Gjennomsnittlig alder hos pasientene var 6 år, og majoriteten var menn. Det var ingen demografiske forskjeller mellom pasientene som ble sedert med dexdor eller midazolam, og de var like syke (SAPS II-skår ved innskrivning: 46). Alle pasientene i -studien ble behandlet med midazolam ved sedasjonsstart og ble randomisert innen 48 timer til enten å fortsette med samme dose midazolam eller gå over til behandling med dexdor. Begge legemidlene kunne titreres som følger: dexdor (doseringsintervall,2 1,4 µg/kg/t) eller midazolam (doseringsintervall,3,2 mg/kg/t) ble titrert trinnvis (seks forskjellige trinn) for å nå sedasjonsmålet RASS til -3. Ved behov kunne pasientene bli behandlet i opptil 14 dager. Deretter gikk de tilbake til åpen behandling med midazolam. Ved ekstubering ble all sederende behandling avsluttet. Det ble benyttet golden standard for sedasjon med daglige sedasjonsstopp og forsøk på spontanrespirasjon (hvis det var klinisk mulig) for å unngå oversedasjon. Propofol som bolus ble brukt som tilleggssedasjon, mens smerte ble behandlet med fentanyl som bolus. Pasienter innlagt på intensivavd. og sedert med midazolam Informert samtykke & screening Randomisering dexdor + placebo for midazolam Midazolam + placebo for dexdor 48 timer oppfølging Oppfølging via telefonkontakt eller besøk 72 timer etter innleggelse på intensivavdeling og 48 timer etter oppstart av kontinuerlig sedasjon på intensivavdeling Behandling 1 14 dager etter randomisering 48 timer etter avsluttet behandling med studielegemiddel 31 dager efter randomisering 4 dager efter randomisering Figur 1. Studiedesign. Totalt deltok pasienter i studien, 249 ble behandlet med dexdor og 21 med midazolam.

3 RESULTAT Tid innenfor ordinert sedasjonsmål RASS til -3: her skulle non-inferiority påvises, dvs. at dexdor skulle være minst like bra som midazolam til å holde respiratorpasienter innenfor RASS til -3 (lett til moderat sedasjon), uten behov for andre sedative legemidler (figur 2). Dette ble oppfylt, og neste skritt ( co-primary endpoint ) var tid med mekanisk ventilasjon (inkludert NIV). Mediantiden med mekanisk ventilasjon for dexdor - pasientene var nesten 2 døgn kortere enn for midazolam-pasientene (median 123 timer for dexdor, 164 timer for midazolam), dette var statistisk signifikant (p=,3) (figur 3). 7 NS 7 Gehan-Wilcoxon p=, Andel tid (%) 4 3 Dager ,7 6,6 dexdor (n=227) Midazolam (n=233) 1,1 (2,8 14,) dexdor (n=249) 6,8 (3,8 1,8) Midazolam (n=21) Figur 2. Tid innenfor ordinert sedasjonsmål RASS til -3. Analysen er per protokoll. Figur 3. Tid med mekanisk ventilasjon, median (IQR). I tillegg til disse primære målsettingene ble også sekundære målsettinger studert. Følgende ble da påvist: Tiden til ekstubering (respiratortid) var signifikant kortere for dexdor -pasientene (p=,1) sammenlignet med midazolam-pasientene, med en forskjell på nesten 2 dager (mediantid på 11 timer for dexdor i forhold til 147 timer for midazolam) (figur 4). Sykepleierne vurderte at dexdor -pasientene var gjennomgående bedre til å samarbeide, lettere å vekke og bedre kunne kommunisere eventuell smerte sammenlignet med midazolam-pasientene (p<,1 for samtlige tre analyser) (figur ). Ingen signifikant forskjell i behandlingstid på intensivavdeling (dexdor 8,8 dager; midazolam 1,1 dager) eller på sykehus (dexdor 3 dager; midazolam 27 dager) mellom behandlingsgruppene. 7 6 Gehan-Wilcoxon p=,12 6 dexdor (n=249) Midazolam (n=21) *p<,1 Dager VAS-skala (1 1) ,2 (2,7 13,) dexdor (n=249) 6,1 (3,4 13,) Midazolam (n=21) 1 46,3 24,2 8,2 4,7 44,8 2,1 Evne til å Vekkbarhet kommunisere smerte Evne til å samarbeide Figur 4. Tid til ekstubering var signifikant kortere for dexdor -pasientene, forskjellen var på 2 dager. Median (IQR). Figur. dexdor -pasientene kunne lettere kommunisere om de hadde smerte, var lettere å vekke og samarbeide med. Her oppgis middelverdier.

4 Sikkerhet Sikkerheten ble analysert for alle pasienter som fikk studielegemiddel. Det var noen bivirkninger som skilte seg mellom gruppene. De forskjellene som ble funnet for dexdor og midazolam var forutsigbare ut fra respektive virkningsmekanismer. De hyppigst rapporterte bivirkningene (>1 %) var hemodynamiske (også agitasjon forekom); i dexdor - gruppen ble det oftere rapportert om hypotensjon (p=,7) og bradykardi (p<,1). Derimot fikk signifikant flere pasienter takykardi i midazolam-gruppen (dexdor 13,8 %, midazolam 21,6 %; p=,2; ref. e-suppllement, JAMA). Nevrokognitive hendelser, som agitasjon og delirium, ble rapportert som bivirkninger under og opptil 48 timer etter avsluttet studiebehandling (figur 7). Her ble det rapportert samme andel nevrokognitive bivirkninger mellom gruppene. Bivirkninger (%) NS P=,7 dexdor (n=249) Midazolam (n=21) P=,1 Nevrokognitive bivirkninger (%) NS dexdor (n=249) Midazolam (n=21) 21, 2,8 2,6 11,6 14,2,2 Hypertensjon Hypotensjon Bradykardi 28,7 26,8 1, 14,4 7,7 4, 7,7 7,6 Total Agitasjon Uro Delirium Figur 6. Hemodynamiske bivirkninger opptil 4 dager etter påbegynt studiebehandling. Figur 7. Nevrokognitive hendelser fra randomisering til 48 timer etter avsluttet studiebehandling. dexdor (n=247) Midazolam (n=2) n (%) hendelser n (%) hendelser p-verdi Hypertensjon 3 (21,) 7 2 (2,8) 74,913 Sinustakykardi 34 (13,8) 46 4 (21,6) 89,2 Hypotensjon 1 (2,6) 8 29 (11,6) 1,7 Atrieflimmer 33 (13,4) (16,8) 68,317 Agitasjon 39 (1,8) (16,4) 44,93 Bradykardi 3 (14,2) (,2) 16 <,1 Tabell. De vanligste bivirkningene i studien ved 4 dagers oppfølging. Se originalartikkelen for fullstendig bivirkningsprofil.

5 SAMMENdrAG viser at: dexdor og midazolam opprettholder et lett til moderat sedasjonsnivå like effektivt, dvs. dexdor fungerer som sedativt legemiddel alene på intensivavdeling. Tid med behov for mekanisk ventilasjonsstøtte var nesten 2 døgn kortere for pasienter med dexdor (p=,3). Tid i respirator var nesten 2 døgn kortere for pasienter med dexdor (p=,1). dexdor gir en kvalitativ forbedring sammenlignet med midazolam ved at pasientenes evne til kommunikasjon og samarbeid ble forbedret, og de var lettere å vekke (p<,1 for alle tre parametere). Bivirkningsprofilen viste forventede og forutsigbare forskjeller mellom gruppene. Mer hypotensjon (p=,7) og bradykardi (p<,1) ble notert i dexdor -gruppen, mens flere i midazolam-gruppen hadde takykardi (p=,2). Det ble ikke sett forskjell i nevrokognitive bivirkninger mellom gruppene. Det var ingen signifikant forskjell i behandlingstid på intensivavdeling eller sykehus.

6 C Dexdor «Orion» Sedativum. ATC-nr.: NC M18 KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 1 μg/ml: 1 ml inneh.: Deksmedetomidinhydroklorid tilsv. deksmedetomidin 1 μg, natriumklorid, vann til injeksjonsvæsker. Indikasjoner: For sedasjon av voksne pasienter i intensivbehandling når sedasjonsnivå ikke må være lavere enn at pasienten responderer på verbal stimulering (tilsv. <<Richmond Agitation-Sedation Scale>> (RASS) til -3). Dosering: Der intubering og sedasjon foreligger, kan det byttes til deksmedetomidin med initial infusjonshastighet på,7 μg/kg/time som justeres trinnvis innenfor,2-1,4 μg/kg/time, avhengig av respons, for å oppnå ønsket sedasjonsnivå. Lavere initial infusjonshastighet bør vurderes for svekkede pasienter. Etter dosejustering kan det ta opptil 1 time før nytt steady state sedasjonsnivå oppnås. Maks. dose 1,4 μg/kg/time må ikke overskrides. Dersom tilstrekkelig sedasjonsnivå ikke oppnås ved maks. dose, skal det byttes til alternativt sedativum. Barn: Begrenset erfaring. Administrering: Administreres kun som fortynnet infusjonsvæske vha kontrollert infusjonsapparat. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for noen av innholdsstoffene. AV-blokk grad 2 eller 3, dersom pasienten ikke har pacemaker. Ukontrollert hypotensjon. Akutte cerebrovaskulære tilstander. Forsiktighetsregler: Kun til bruk i sykehus. Beregnet for intensivavdeling, bruk i andre miljøer er ikke anbefalt. Skal kun administreres av helsepersonell som er trenet i behandling av intensivpasienter. Kontinuerlig hjerteovervåkning under infusjon. Respirasjon overvåkes hos ikke-intuberte pasienter. Bør ikke administreres som støt- eller bolusdose, beredskap for alternativt sedativum for umiddelbar behandling ved agitasjon eller under prosedyrer, spesielt i løpet av de første timene, bør være tilgjengelig. Bør ikke brukes som induksjonsmiddel for intubering eller sedasjon ved bruk av muskelrelakserende midler. Reduserer hjerterytme og blodtrykk ved sentral sympatikusdempende effekt, men gir hypertensjon ved høyere konsentrasjoner. Vil ikke føre til dyp sedasjon, og er derfor ikke egnet ved behov for kontinuerlig dyp sedasjon eller ved alvorlig kardiovaskulær instabilitet. Forsiktighet må utvises ved eksisterende bradykardi. Bradykardi krever vanligvis ikke behandling, men kan respondere på antikolinergika eller dosereduksjon når nødvendig. Pasienter med god kondisjon og lav hvilepuls kan være sensitive for bradykardieffekter av alfa-2-reseptoragonister, og forbigående sinusarrest er rapportert. Forsiktighet må utvises ved eksisterende hypotensjon, hypovolemi, kronisk hypotensjon, alvorlig ventrikulær dysfunksjon og hos eldre. Hypotensjon krever normalt ikke behandling, men dosereduksjon, væske og/eller vasokonstriktorer kan være nødvendig. Forsiktighet bør utvises ved svekket perifer autonom aktivitet. Lokal vasokonstriksjon ved høyere konsentrasjoner kan være av større betydning ved iskemisk hjertesykdom eller alvorlig cerebrovaskulær sykdom, og slike pasienter bør overvåkes nøye. Dosereduksjon eller seponering bør vurderes ved utvikling av tegn til myokardiskemi eller cerebral iskemi. Forsiktighet bør utvises ved kombinasjon med andre virkestoffer som har sedative eller kardiovaskulære effekter. Forsiktighet må utvises ved nedsatt leverfunksjon. Redusert vedlikeholdsdose kan vurderes. Bør ikke brukes som eneste behandling ved status epilepticus. Begrenset erfaring ved alvorlig nevrologisk sykdom og etter nevrokirurgi, og forsiktighet bør utvises hvis dyp sedasjon er påkrevd. Deksmedetomidin kan redusere cerebral blodstrøm og intrakranielt trykk, dette bør tas i betraktning ved valg av behandling. Alfa2-reseptoragonister er sjelden assosiert med abstinenssymptomer ved brå seponering etter langvarig bruk. Mulighet for abstinenssymptomer bør vurderes ved utvikling av agitasjon og hypertensjon kort tid etter seponering av deksmedetomidin. Ved vedvarende, uforklarlig feber bør behandlingen seponeres. Interaksjoner: Samtidig bruk av anestetika, sedativa, hypnotika og opioider fører sannsynligvis til forsterkning av effekter. Ved samtidig bruk kan dosereduksjon for deksmedetomidin, anestetikum, sedativum, hypnotikum eller opioid være nødvendig, pga. mulige farmakodynamiske interaksjoner. Interaksjonspotensiale mellom deksmedetomidin og substrater med hovedsakelig CYP 2B6-metabolisme. Forsterkede hypotensive og bradykardieffekter bør vurderes ved bruk av andre legemidler som forårsaker slike effekter. Graviditet/Amming: Overgang i placenta: Ukjent. Bør ikke brukes under graviditet hvis ikke strengt nødvendig. Overgang i morsmelk: Dyrestudier har vist utskillelse i melk. Risiko for spedbarn kan ikke utelukkes. Det må tas en beslutning på om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/ risikovurdering. Bivirkninger: Svært vanlige ( 1/1): Hjerte/kar: Bradykardi, hypotensjon, hypertensjon. Vanlige ( 1/1 til <1/1): Gastrointestinale: Kvalme, oppkast, munntørrhet. Hjerte/kar: Myokardiskemi eller -infarkt, takykardi. Psykiske: Agitasjon. Stoffskifte/ernæring: Hyperglykemi, hypoglykemi. Øvrige: Abstinenssyndrom, hypertermi. Mindre vanlige ( 1/1 til <1/1): Gastrointestinale: Abdominal distensjon. Hjerte/kar: AV-blokk grad I, redusert minuttvolum. Luftveier: Dyspné. Psykiske: Hallusinasjoner. Stoffskifte/ernæring: Metabolsk acidose, hypoalbuminemi. Øvrige: Ineffektivt legemiddel, tørste. Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Overdosering kan gi bradykardi, hypotensjon, oversedasjon, søvnighet og hjertestans. Behandling: Infusjonen reduseres eller avbrytes. Kardiovaskulære effekter behandles som klinisk indisert. Egenskaper: Klassifisering: Selektiv alfa-2-reseptoragonist. Virkningsmekanisme: Sympatolytisk effekt ved reduksjon av frisetting av noradrenalin i sympatiske nerveender. Sedative effekter mediert ved redusert aktivering av locus coeruleus. Analgetisk og anestetikum/analgetikum-sparende effekt. Kardiovaskulære effekter avhenger av dose. Ved lav infusjonshastighet dominerer sentrale effekter og gir reduksjon i hjertefrekvens og blodtrykk. Ved høye doser dominerer perifere vasokonstriktive effekter og gir økt systemisk vaskulær motstand og blodtrykk, bradykardi-effekten blir forsterket. Relativt liten depressiv effekt på respirasjon. Proteinbinding: 94%, konstant fra,8-8 ng/ml. Fordeling: Tokompartment distribusjonsmodell. Gjennomsnittlig estimert steady state distribusjonsvolum (V ss ) er ca. 1,16-2,16 liter/kg. Halveringstid: Gjennomsnittlig estimert terminal halveringstid (T 1/2 ) er ca. 1,9-2, timer. Gjennomsnittlig estimert plasmaclearance er,46-,73 liter/time/kg. Metabolisme: I lever ved N-glukuronidering, N-metylering og cytokrom P-4-katalysert oksidering. Utskillelse: 9% i urin, 4% i feces, <1% av uendret legemiddel i urin. Oppbevaring og holdbarhet: Etter fortynning er kjemisk og fysisk stabilitet vist i 24 timer ved 2 C. Andre opplysninger: For tilberedning, se pakningsvedlegg. Inspiseres for partikler og misfarging før bruk. Pakninger og priser: x 2 ml (amp.) kr. 111,2. 2 x 2 ml (amp.) 366,3. 4 x 4 ml (hettegl.) kr. 1741,. 4 x 1 ml (hettegl.) kr. 43,. Orion Pharma AS Postboks 4366 Nydalen, 42 Oslo Telefon November 212