Sevikar 20 mg/5 mg tablett, filmdrasjert: Hver filmdrasjerte tablett inneholder 20 mg olmesartanmedoksomil og 5 mg amlodipin (som amlodipinbesilat).

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Sevikar 20 mg/5 mg tablett, filmdrasjert Sevikar 40 mg/5 mg tablett, filmdrasjert Sevikar 40 mg/10 mg tablett, filmdrasjert 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Sevikar 20 mg/5 mg tablett, filmdrasjert: Hver filmdrasjerte tablett inneholder 20 mg olmesartanmedoksomil og 5 mg amlodipin (som amlodipinbesilat). Sevikar 40 mg/5 mg tablett, filmdrasjert: Hver filmdrasjerte tablett inneholder 40 mg olmesartanmedoksomil og 5 mg amlodipin (som amlodipinbesilat). Sevikar 40 mg/10 mg tablett, filmdrasjert: Hver filmdrasjerte tablett inneholder 40 mg olmesartanmedoksomil og 10 mg amlodipin (som amlodipinbesilat). For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert Sevikar 20 mg/5 mg filmdrasjerte tabletter: Hvite, runde, filmdrasjerte tabletter på 6 mm med C73 preget på en side. Sevikar 40 mg/5 mg filmdrasjerte tabletter: Kremfargede, sirkulære, filmdrasjerte tabletter på 8 mm med C75 preget på en side. Sevikar 40 mg/10 mg filmdrasjerte tabletter: Rødbrune, runde, filmdrasjerte tabletter på 8 mm med C77 preget på en side. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Behandling av essensiell hypertensjon. Sevikar er indisert til voksne pasienter som ikke oppnår tilstrekkelig blodtrykkskontroll med olmesartanmedoksomil eller amlodipin alene (se pkt. 4.2 og 5.1). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering: Voksne Anbefalt startdose av Sevikar er 1 tablett daglig.

2 Sevikar 20 mg/5 mg kan gis til pasienter med blodtrykk som ikke kan kontrolleres tilfredsstillende med 20 mg olmesartanmedoksomil eller 5 mg amlodipin alene. Sevikar 40 mg/5 mg kan gis til pasienter med blodtrykk som ikke kan kontrolleres tilfredsstillende med Sevikar 20 mg/5 mg. Sevikar 40 mg/10 mg kan gis til pasienter med blodtrykk som ikke kan kontrolleres tilfredsstillende med Sevikar 40 mg/5 mg. En trinnvis dosetitrering av enkeltkomponentene anbefales før overgang til fastdosekombinasjonen. Hvis klinisk forsvarlig, kan direkte bytte fra monoterapi til fastdosekombinasjonen vurderes. Ved behov kan pasienter som får olmesartanmedoksomil og amlodipin fra separate tabletter bytte til Sevikar tabletter inneholdende de samme komponentdosene. Sevikar kan tas med eller uten mat. Eldre personer (65 år eller eldre) Justering av anbefalt dose er vanligvis ikke nødvendig hos eldre personer, men doseøkning bør foretas med forsiktighet (se pkt. 4.4 og 5.2). Ved behov for opptitrering til maksimaldosen på 40 mg olmesartanmedoksomil daglig, bør blodtrykket følges nøye. Nedsatt nyrefunksjon Maksimaldosen av olmesartanmedoksomil hos pasienter med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance ml/minutt) er 20 mg olmesartanmedoksomil én gang daglig, som følge av begrenset erfaring med høyere doser hos denne pasientgruppen. Bruk av Sevikar hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 20 ml/minutt) anbefales ikke (se pkt. 4.4, 5.2). Måling av kaliumnivå og kreatinin anbefales hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon. Nedsatt leverfunksjon Sevikar bør gis med forsiktighet til pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.4, 5.2). Hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon anbefales en startdose på 10 mg olmesartanmedoksomil én gang daglig, og maksimaldosen bør ikke overskride 20 mg én gang daglig. Tett oppfølging av blodtrykk og nyrefunksjon anbefales hos pasienter med nedsatt leverfunksjon som allerede får diuretika og/eller andre antihypertensiva. Det er ingen erfaring med olmesartanmedoksomil hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Som for alle kalsiumantagonister, er amlodipins halveringstid forlenget hos pasienter med nedsatt leverfunksjon, og doseringsanbefalinger er ikke fastslått. Sevikar bør derfor gis med forsiktighet til disse pasientene. Amlodipins farmakokinetikk er ikke undersøkt ved alvorlig nedsatt leverfunksjon. Amlodipinbehandling bør startes med laveste dose og titreres langsomt hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Bruk av Sevikar hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon er kontraindisert (se pkt. 4.3). Pediatrisk populasjon Sikkerhet og effekt av Sevikar hos barn og ungdom under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data. Administrasjonsmåte Tabletten skal svelges med tilstrekkelig mengde væske (f.eks. et glass vann). Tabletten skal ikke tygges og bør tas til samme tid hver dag. 4.3 Kontraindikasjoner

3 Overfølsomhet overfor virkestoffene, dihydropyridinderivater eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Andre og tredje trimester av graviditet (se pkt. 4.4 og 4.6). Alvorlig leverinsuffisiens og obstruksjoner i galleveiene (se pkt. 5.2). Samtidig bruk av Sevikar og legemidler som inneholder aliskiren er kontraindisert hos pasienter med diabetes mellitus eller nedsatt nyrefunksjon (GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ) (se pkt. 4.5 og 5.1). Som følge av amlodipinkomponenten er Sevikar også kontraindisert hos pasienter med: - alvorlig hypotensjon. - sjokk (inkludert kardiogent sjokk). - blokkering av utstrømsveien fra venstre ventrikkel (f.eks. høygradig aortastenose). - hemodynamisk ustabil hjertesvikt etter et akutt hjerteinfarkt. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Pasienter med hypovolemi eller natriumtap Symptomatisk hypotensjon kan oppstå hos pasienter som har hatt væske- og/eller natriumtap etter kraftig diuretisk behandling, saltfattig kost, diaré eller oppkast, særlig etter første dose. Det anbefales korrigering av denne tilstanden før Sevikar gis eller tett medisinsk oppfølging ved behandlingsstart. Andre tilstander med stimulering av reninangiotensinaldosteronsystemet Hos pasienter der vaskulær tonus og nyrefunksjon hovedsakelig er avhengige av aktiviteten i reninangiotensinaldosteronsystemet (f.eks. pasienter med alvorlig stuvningssvikt eller underliggende nyresykdom, inkludert nyrearteriestenose), har behandling med andre legemidler som påvirker dette systemet, som angiotensin II-reseptorantagonister, vært forbundet med akutt hypotensjon, azotemi, oliguri og, i sjeldne tilfeller, akutt nyresvikt. Renovaskulær hypertensjon Det foreligger økt risiko for alvorlig hypotensjon og nyreinsuffisiens når pasienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose i arterien til en enkelt fungerende nyre behandles med legemidler som påvirker reninangiotensinaldosteronsystemet. Nedsatt nyrefunksjon og nyretransplantasjon Når Sevikar brukes til pasienter med nedsatt nyrefunksjon, anbefales regelmessig overvåking av serumkalium- og kreatininnivåene. Bruk av Sevikar anbefales ikke hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 20 ml/minutt) (se pkt. 4.4, 5.2). Det foreligger ingen erfaring med bruk av Sevikar hos pasienter med nylig nyretransplantasjon eller pasienter med terminal nyresvikt (dvs. kreatininclearance < 12 ml/minutt). Dobbel blokade av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS): Samtidig bruk av ACE-hemmere, angiotensin-ii reseptorantagonister eller aliskiren er vist å gi økt risiko for hypotensjon, hyperkalemi og nedsatt nyrefunksjon (inkludert akutt nyresvikt). Dobbel blokade av RAAS ved kombinasjon av ACE-hemmere, angiotensin-ii reseptorantagonister eller aliskiren er derfor ikke anbefalt (se pkt. 4.5 og 5.1). Dersom dobbel blokade vurderes som absolutt nødvendig, må det kun skje under overvåkning av spesialist og med hyppig og nøye oppfølging av nyrefunksjon, elektrolytter og blodtrykk. ACE-hemmere og angiotensin-ii reseptorantagonister bør ikke brukes samtidig hos pasienter med diabetisk nefropati. Nedsatt leverfunksjon Eksponering for amlodipin og olmesartanmedoksomil er økt hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2). Det bør utvises forsiktighet når Sevikar gis til pasienter med lett til moderat nedsatt

4 leverfunksjon. Hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon bør dosen av olmesartanmedoksomil ikke overskride 20 mg (se pkt. 4.2). Hos pasienter med nedsatt leverfunksjon bør amlodipinbehandling startes i nedre del av doseringsintervallet, og det bør utvises forsiktighet både ved innledende behandling og ved doseøkning. Bruk av Sevikar hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon er kontraindisert (se pkt. 4.3). Hyperkalemi Som med andre angiotensin II-antagonister og ACE-hemmere kan hyperkalemi oppstå under behandling, spesielt hvis det foreligger nedsatt nyrefunksjon og/eller hjertesvikt (se pkt. 4.5). God kontroll av serumkaliumnivåer hos pasienter i risikogruppen anbefales. Samtidig bruk av kaliumtilskudd, kaliumholdige diuretika, salterstatninger med kalium eller andre legemidler som kan øke kaliumnivået (heparin, etc.) bør foretas med forsiktighet og hyppig kontroll av kaliumnivået. Litium Som med andre angiotensin II-reseptorantagonister anbefales ikke kombinasjon av Sevikar og litium (se pkt. 4.5). Aorta- eller mitralklaffstenose, obstruktiv hypertrof kardiomyopati På grunn av amlodipinkomponenten i Sevikar, må det, som med alle andre vasodilatorer, utvises spesiell forsiktighet hos pasienter med aorta- eller mitralklaffstenose eller obstruktiv hypertrof kardiomyopati. Primær aldosteronisme Pasienter med primær aldosteronisme responderer vanligvis ikke på antihypertensiva som virker gjennom hemming av reninangiotensinsystemet. Derfor anbefales ikke bruk av Sevikar hos slike pasienter. Hjertesvikt Som følge av hemming av reninangiotensinaldosteronsystemet, kan det forventes endringer i nyrefunksjon hos utsatte individer. Hos pasienter med alvorlig hjertesvikt med nyrefunksjon som kan være avhengig av aktiviteten i reninangiotensinaldosteronsystemet, har behandling med angiotensinkonvertase (ACE)-hemmere og angiotensinreseptorantagonister vært forbundet med oliguri og/eller progressiv azotemi og (i sjeldne tilfeller) akutt nyresvikt og/eller dødsfall. Forsiktighet bør utvises ved behandling av pasienter med hjertesvikt. I en placebokontrollert langtidsstudie av amlodipin hos pasienter med alvorlig hjertesvikt (NYHA III og IV), var den rapporterte forekomsten av lungeødem høyere i amlodipingruppen enn i placebogruppen (se pkt. 5.1). Kalsiumantagonister, inklusiv amlodipin, bør brukes med forsiktighet hos pasienter med hjertesvikt, da de kan øke risikoen for fremtidige kardiovaskulære hendelser og mortalitet. Sprue-liknende enteropati: I svært sjeldne tilfeller er alvorlig, kronisk diaré med betydelig vekttap rapportert hos pasienter som tar olmesartan, noen få måneder til år etter behandlingsstart, muligens forårsaket av en lokal, forsinket overfølsomhetsreaksjon. Tarmbiopsier fra pasienter viste ofte villusatrofi. Dersom en pasient får disse symptomene under behandling med olmesartan, skal annen etiologi utelukkes. Vurder å seponere olmesartanmedoksomil i tilfeller hvor annen etiologi ikke påvises. I tilfeller hvor symptomer forsvinner og sprue-liknende enteropati bekreftes ved biopsi, skal behandling med olmesartanmedoksomil ikke startes igjen. Etniske forskjeller Som for alle angiotensin II-antagonister kan den blodtrykkssenkende effekten til Sevikar være noe mindre hos mørkhudete pasienter enn hos andre pasienter, muligens på grunn av en høyere forekomst av lav-reninstatus hos den mørkhudete hypertensive populasjonen. Eldre personer

5 Hos eldre personer bør det utvises forsiktighet ved doseøkning (se pkt. 5.2). Graviditet Behandling med angiotensin II-antagonister bør ikke startes under graviditet. Hvis ikke fortsatt behandling med angiotensin II-antagonist anses nødvendig, bør pasienter som planlegger graviditet bytte til alternativ antihypertensiv behandling med sikkerhetsprofil fastslått for bruk under graviditet. Hvis graviditet oppdages skal behandling med angiotensin II-antagonist avbrytes omgående, og alternativ behandling startes hvis aktuelt (se pkt. 4.3 og 4.6). Annet Som med alle antihypertensiva kan et kraftig blodtrykksfall gi hjerteinfarkt eller slag hos pasienter med iskemisk hjertesykdom eller iskemisk cerebrovaskulær lidelse. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Mulige interaksjoner relatert til Sevikar-kombinasjonen Samtidig bruk som krever oppmerksomhet Andre antihypertensiva Den blodtrykkssenkende effekten til Sevikar kan øke ved samtidig bruk av andre antihypertensiva (f.eks. alfablokkere, diuretika). Mulige interaksjoner relatert til olmesartanmedoksomilkomponenten i Sevikar Samtidig bruk som ikke anbefales ACE-hemmere, angiotensin-ii reseptorantagonister eller aliskiren: Data fra kliniske studier har vist at dobbel blokade av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) ved kombinasjon av ACE-hemmere, angiotensin-ii reseptorantagonister eller aliskiren er forbundet med høyere frekvens av bivirkninger som hypotensjon, hyperkalemi og nedsatt nyrefunksjon (inkludert akutt nyresvikt), sammenlignet med behandling med ett enkelt legemiddel som påvirker RAAS (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1). Legemidler som påvirker kaliumnivåer Samtidig bruk av kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd, salterstatninger med kalium eller andre legemidler som kan øke serumkaliumnivåer (f.eks. heparin, ACE-hemmere) kan medføre økt serumkalium (se pkt. 4.4). Hvis legemidler som påvirker kaliumnivåer skal foreskrives i kombinasjon med Sevikar, anbefales kontroll av plasmanivåer av kalium. Litium Reversible økninger i serumlitiumkonsentrasjoner og toksisitet er rapportert ved samtidig bruk av litium og ACE-hemmere, og i sjeldne tilfeller angiotensin II-antagonister. Samtidig bruk av Sevikar og litium anbefales derfor ikke (se pkt. 4.4). Hvis samtidig bruk av Sevikar og litium viser seg nødvendig, anbefales nøye overvåking av serumlitiumnivåene. Samtidig bruk som krever forsiktighet Ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs), inklusiv selektive COX-2-hemmere acetylsalisylsyre (> 3 g/døgn) og ikke-selektive NSAIDs Når angiotensin II-antagonister gis samtidig med NSAIDs kan den antihypertensive effekten svekkes. Videre kan samtidig bruk av angiotensin II-antagonister og NSAIDs øke faren for forverring av nyrefunksjonen og medføre økt serumkalium. Derfor anbefales kontroll av nyrefunksjonen i begynnelsen av slik samtidig behandling, samt god hydrering av pasienten.

6 Det gallesyrebindende midlet kolesevelam: Samtidig bruk av det gallesyrebindende midlet kolesevelamhydroklorid reduserer systemisk eksponering og maksimal plasmakonsentrasjon av olmesartan og reduserer t1/2. Administrasjon av olmesartanmedoksomil minst 4 timer før kolesevelamhydroklorid reduserte legemiddelinteraksjonseffekten. Administrasjon av olmesartanmedoksomil minst 4 timer før kolesevelamhydrokloriddosen bør vurderes (se pkt. 5.2). Ytterligere informasjon Etter behandling med antacida (aluminiummagnesiumhydroksid) ble det observert en liten reduksjon i olmesartans biotilgjengelighet. Olmesartanmedoksomil hadde ingen signifikant effekt på warfarins farmakokinetikk eller farmakodynamikk eller på digoksins farmakokinetikk. Samtidig administrasjon av olmesartanmedoksomil og pravastatin hadde ingen klinisk relevante effekter på noen av komponentenes farmakokinetikk hos friske forsøkspersoner. Olmesartan hadde ingen klinisk relevante hemmende effekter på de humane cytokrom P450-enzymene 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4 in vitro, og ingen eller minimale induserende effekter på cytokrom P450-aktiviteter hos rotter. Det forventes ingen klinisk relevante interaksjoner mellom olmesartan og legemidler som metaboliseres via de ovennevnte cytokrom P450-enzymene. Mulige interaksjoner relatert til amlodipinkomponenten i Sevikar Andre legemidlers påvirkning på amlodipin CYP3A4-hemmere Samtidig bruk av amlodipin og sterke eller moderate CYP3A4-hemmere (proteasehemmere, antimykotika av azoltypen, makrolider som erytromycin og klarithromycin, verapamil og diltiazem) kan gi opphav til signifikant økt amlodipineksponering. Den kliniske betydningen av de farmakokinetiske variasjonene kan være mer uttalt hos eldre personer. Klinisk overvåking og dosejustering kan derfor være nødvendig. CYP3A4-indusere Det foreligger ingen data vedrørende effekten av CYP3A4-indusere på amlodipin. Samtidig bruk av CYP3A4-indusere (dvs. rifampicin, hypericum perforatum) kan gi lavere plasmakonsentrasjon av amlodipin. Amlodipin bør brukes med forsiktighet sammen med CYP3A4-indusere. Samtidig inntak av amlodipin og grapefrukt eller grapefruktjuice er ikke anbefalt, da biotilgjengeligheten og derved den blodtrykkssenkende effekten kan øke hos enkelte pasienter. Dantrolen (infusjon): Hos dyr er det sett letal ventrikkelflimmer og kardiovaskulær svikt i forbindelse med hyperkalemi etter tilførsel av verapamil og intravenøs dantrolen. Grunnet risiko for hyperkalemi anbefales det at samtidig bruk av kalsiumantagonister, som amlodipin, unngås hos pasienter utsatt for malign hypertermi eller som behandles for malign hypertermi. Amlodipins påvirkning på andre legemidler Amlodipins blodtrykkssenkende effekt er additiv til andre antihypertensivas blodtrykkssenkende effekt. I kliniske interaksjonsstudier påvirket ikke amlodipin farmakokinetikken til atorvastatin, digoksin, warfarin eller ciklosporin. Simvastatin: Samtidig bruk av gjentatte doser på 10 mg amlodipin og 80 mg simvastatin medførte 77 % økt simvastatineksponering sammenlignet med simvastatin alene. Begrens simvastatindosen hos pasienter som får amlodipin til 20 mg daglig.

7 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet (se pkt. 4.3) Det forligger ikke data fra bruk av Sevikar hos gravide pasienter. Dyrestudier av reproduksjonstoksisitet er ikke utført med Sevikar. Olmesartanmedoksomil (virkestoff i Sevikar) Behandling med angiotensin II-reseptorantagonister er ikke anbefalt i første trimester av svangerskapet (se pkt. 4.4). I andre og tredje trimester av svangerskapet er behandling med AII-reseptorantagonister kontraindisert (se pkt. 4.3 og 4.4). Det er ikke tilstrekkelig epidemiologisk grunnlag for å konkludere med at eksponering for ACE-hemmere i første trimester fører til økt risiko for teratogenese, men en liten risiko kan ikke utelukkes. Det foreligger ikke kontrollerte epidemiologiske data for risikoen ved bruk av AII-reseptorantagonister, men lignende risiko kan eksistere for denne klassen legemidler. Med mindre videre bruk av AII-reseptorantagonister anses som helt nødvendig, bør pasienter som planlegger graviditet, bytte til alternativ antihypertensiv behandling med en etablert sikkerhetsprofil for bruk under graviditet. Hvis graviditet blir påvist, bør behandling med AII-reseptorantagonister stanses umiddelbart, og hvis hensiktsmessig, alternativ behandling startes. Det er kjent at eksponering for AII-reseptorantagonister i andre og tredje trimester kan medføre føtotoksisitet (nedsatt nyrefunksjon, oligohydramnion og forsinket bedannelse i skallen) og neonatal toksisitet (nyresvikt, hypotensjon og hyperkalemi) hos mennesker (se pkt. 5.3). Ultralydundersøkelse for å undersøke nyrefunksjon og kranium anbefales hvis fosteret har blitt eksponert for AII-reseptorantagonister i andre eller tredje trimester av svangerskapet. Spedbarn bør observeres nøye for hypotensjon hvis moren har brukt AII-reseptorantagonister under svangerskapet (se pkt. 4.3 og 4.4). Amlodipin (virkestoff i Sevikar) Data på bruk hos et begrenset antall gravide kvinner indikerer ikke at amlodipin eller andre kalsiumantagonister har noen skadelig effekt på helsen til fosteret. Det kan imidlertid være fare for forlenget fødsel. Følgelig er Sevikar ikke anbefalt i første trimester av graviditet og det er kontraindisert i andre og tredje trimester av graviditet (se pkt. 4.3 og 4.4). Amming Olmesartan utskilles i melken til diegivende rotter, men det er ikke kjent om olmesartan utskilles i morsmelk. Det er ikke kjent om amlodipin utskilles i morsmelk. Tilsvarende kalsiumantagonister av dihydropyridintypen utskilles i morsmelk. Ettersom det ikke finnes informasjon vedrørende bruk av olmesartan og amlodipin ved amming, er Sevikar ikke anbefalt, og det er ønskelig å benytte behandlingsalternativ med bedre etablert sikkerhetsprofil ved amming, spesielt ved amming av nyfødte eller for tidlig fødte spedbarn. Fertilitet Der er rapportert reversible biokjemiske endringer i spermhoder hos enkelte pasienter behandlet med kalsiumantagonister. Kliniske data er utilstrekkelige med hensyn til amlodipins potensielle påvirkning av fertilitet. Én rottestudie viste negativ påvirkning av fertilitet hos hanner (se pkt. 5.3). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

8 Sevikar kan ha liten eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Svimmelhet, hodepine, kvalme eller fatigue kan av og til forekomme hos pasienter som får antihypertensiv behandling, noe som kan svekke reaksjonsevnen. Forsiktighet anbefales, særlig i begynnelsen av behandlingen. 4.8 Bivirkninger Sevikar De vanligst rapporterte bivirkningene ved behandling med Sevikar er perifert ødem (11,3 %), hodepine (5,3 %) og svimmelhet (4,5 %). Bivirkninger av Sevikar i kliniske studier, sikkerhetsstudier etter markedsføring og fra spontanrapportering er oppsummert i tabellen nedenfor, samt bivirkninger av enkeltkomponentene olmesartanmedoksomil og amlodipin basert på substansenes sikkerhetsprofil. Følgende terminologi er brukt til klassifisering av bivirkningene: Svært vanlige ( 1/10) ( 1/100 til <1/10) ( 1/1000 til <1/100) Sjeldne ( 1/ til <1/1000) (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data) MedDRA Bivirkning Frekvens organklassesystem Olmesartan/ Olmesartan Amlodipin amlodipin kombinasjon Sykdommer i blod og Leukocytopeni lymfatiske organer Trombocytopeni Forstyrrelser i Allergisk reaksjon Sjeldne immunsystemet /overfølsomhet overfor legemidler Anafylaktisk reaksjon Stoffskifte- og Hyperglykemi ernæringsbetingede Hyperkalemi Sjeldne sykdommer Hypertriglyseridemi Hyperurikemi Psykiatriske lidelser Forvirring Sjeldne Depresjon Søvnløshet Irritabilitet Nedsatt libido Humørsvingninger (inkludert angst) Nevrologiske Svimmelhet sykdommer Smaksforandringer Hodepine (spesielt i begynnelsen av behandlingen) Hypertoni Hypoestesi Letargi

9 Parestesi Perifer nevropati Postural svimmelhet Søvnforstyrrelser Søvnighet Synkope Sjeldne Skjelving Øyesykdommer Synsforstyrrelser (inkludert diplopi) Sykdommer i øre og Tinnitus labyrint Vertigo Hjertesykdommer Angina pectoris (inkl. forverring av angina pectoris) Arytmi (inkludert bradykardi, ventrikulær takykardi og atrieflimmer) Hjerteinfarkt Palpitasjoner Takykardi Karsykdommer Hypotensjon Sjeldne Ortostatisk hypotensjon Rødming Sjeldne Vaskulitt Sykdommer i Bronkitt respirasjonsorganer, Hoste thorax og mediastinum Dyspné, Faryngitt Rhinitt astrointestinale Magesmerter sykdommer Endret avføringsmønster (inkludert diaré og forstoppelse) Forstoppelse Diaré Munntørrhet Dyspepsi Gastritt Gastroenteritt Gingival hyperplasi Kvalme Pankreatitt Smerter i øvre abdomen Oppkast Sprueliknende

10 Sykdommer i lever og galleveier Hud- og underhudssykdommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet enteropati (se pkt. 4.4) Økte leverenzymer (hovedsakelig ved kolestase) Hepatitt Gulsott Hårtap Angionevrotisk Sjeldne ødem Allergisk dermatitt Erythema multiforme Eksantem Eksfoliativ dermatitt Hyperhidrose Lysfølsomhet Kløe Purpura Quinckes ødem Utslett Misfarging av huden Stevens-Johnsons syndrom Urtikaria Sjeldne Ankelhevelser Atralgi Artritt Ryggsmerter Muskelspasmer Sjeldne Myalgi Smerter i ekstremiteter Smerter i skjelettet Akutt nyresvikt Sjeldne Hematuri Økt vannlatingsfrekvens Vannlatingsforstyrrelser Nokturi Pollakiuri Nedsatt nyrefunksjon Sjeldne Urinveisinfeksjon Erektil dysfunksjon/ impotens Gynekomasti Asteni Brystsmerter Ansiktsødem Sjeldne

11 Undersøkelser Fatigue Influensaliknende symptomer Letargi Sjeldne Sykdomsfølelse Ødem Smerter Perifert ødem Pitting ødem Økt kreatininnivå i Sjeldne blodet Økt kreatinkinasenivå i blodet Redusert kaliumnivå i blodet Økt blodurinstoff Økt urinsyrenivå i blodet Økt gammaglutamyltransferase Vekttap Vektøkning Enkelttilfeller av rabdomyolyse er rapportert i tidsmessig sammenheng med inntak av angiotensin IIreseptorantagonister. Enkelttilfeller av ekstrapyramidalt syndrom er rapportert hos pasienter behandlet med amlodipin. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Fi 4.9 Overdosering Symptomer Det er ingen erfaring med overdosering med Sevikar. De mest sannsynlige effektene ved overdosering med olmesartanmedoksomil er hypotensjon og takykardi, og bradykardi kan oppstå dersom parasympatisk (vagus)stimulering har funnet sted. Overdosering med amlodipin kan ventes å gi kraftig perifer vasodilatasjon med uttalt hypotensjon og muligens reflekstakykardi. Uttalt og mulig langvarig systemisk hypotensjon, inkludert sjokk med fatalt utfall, er rapportert. Behandling Hvis inntak nylig har funnet sted, kan ventrikkelskylling vurderes. Hos friske forsøkspersoner er tilførsel av medisinsk kull omgående eller inntil 2 timer etter inntak av amlodipin vist å redusere absorpsjon av amlodipin betydelig. Klinisk signifikant hypotensjon som følge av overdosering med Sevikar krever aktiv kardiovaskulær støtte, inkludert tett overvåking av hjerte- og lungefunksjon, heving av ekstremiteter og kontroll av sirkulerende væskevolum og urinproduksjon. Et karkontraherende middel kan bidra til å gjenopprette kartonus og blodtrykk, gitt at det ikke er kontraindikasjoner for slik bruk. Intravenøst kalsiumglukonat kan bidra til å reversere effekter av kalsiumblokade.

12 Da amlodipin er høygradig proteinbundet, er det ikke sannsynlig at dialyse har noen verdi. Dialyserbarheten til olmesartan er ukjent. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Angiotensin II-antagonister og kalsiumantagonister, ATC-kode: C09D B02. Virkningsmekanisme Sevikar er en kombinasjon av en angiotensin II-reseptorantagonist, olmesartanmedoksomil, og en kalsiumantagonist, amlodipinbesilat. Kombinasjonen av disse virkestoffene gir en additiv antihypertensiv effekt, og reduserer blodtrykket i større grad enn hver komponent alene. Klinisk effekt og sikkerhet Sevikar I en 8 ukers, dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert studie med faktorielt design og 1940 pasienter (71% kaukasiske og 29% ikke-kaukasiske pasienter), ga behandling med hver dosekombinasjon av Sevikar signifikant større reduksjon i diastolisk og systolisk blodtrykk enn respektive monoterapikomponenter. Gjennomsnittlig endring i systolisk/diastolisk blodtrykk var doseavhengig: -24/-14 mmhg (20 mg/5 mg kombinasjon), -25/-16 mmhg (40 mg/5 mg kombinasjon) og -30/-19 mmhg (40 mg/10 mg kombinasjon). Sevikar 40 mg/5 mg reduserte sittende systolisk/diastolisk blodtrykk med ytterligere 2,5/1,7 mmhg i forhold til Sevikar 20 mg/5 mg. Tilsvarende reduserte Sevikar 40 mg/10 mg sittende systolisk/diastolisk blodtrykk med ytterligere 4,7/3,5 mmhg i forhold til Sevikar 40 mg/5 mg. Andelen av pasienter som oppnådde blodtrykksmålet (< 140/90 mmhg for ikke-diabetikere og < 130/80 mmhg for diabetikere) var henholdsvis 42,5%, 51,0% og 49,1% for Sevikar 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg og 40 mg/10 mg. Hoveddelen av den antihypertensive effekten til Sevikar ble vanligvis oppnådd i løpet av de 2 første behandlingsukene. En annen dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert studie vurderte effekten av å legge amlodipin til behandlingen hos kaukasiske pasienter med blodtrykk som ikke var godt nok kontrollert etter 8 ukers monoterapi med 20 mg olmesartanmedoksomil. Hos pasienter som fortsatte å få kun 20 mg olmesartanmedoksomil, ble systolisk/diastolisk blodtrykk redusert med 10,6/7,8 mmhg etter ytterligere 8 uker. Tillegg av 5 mg amlodipin i 8 uker medførte en reduksjon i systolisk/diastolisk blodtrykk på 16,2/10,6 mmhg (p = 0,0006). Andelen av pasienter som oppnådde blodtrykksmålet (< 140/90 mmhg for ikke-diabetikere og < 130/80 mmhg for diabetikere) var 44,5% for kombinasjonen 20 mg/5 mg sammenlignet med 28,5% for 20 mg olmesartanmedoksomil. En tredje studie vurderte tillegg av ulike doser av olmesartanmedoksomil hos kaukasiske pasienter med blodtrykk som ikke var godt nok kontrollert etter 8 ukers monoterapi med 5 mg amlodipin. Hos pasienter som fortsatte å få kun 5 mg amlodipin, ble systolisk/diastolisk blodtrykk redusert med 9,9/5,7 mmhg etter ytterligere 8 uker. Tillegg av 20 mg olmesartanmedoksomil medførte en reduksjon i systolisk/diastolisk blodtrykk på 15,3/9,3 mmhg og tillegg av 40 mg olmesartanmedoksomil medførte en reduksjon i systolisk/diastolisk blodtrykk på 16,7/9,5 mmhg (p < 0,0001). Andelen av pasienter som oppnådde blodtrykksmålet (< 140/90 mmhg for ikke-diabetikere og < 130/80 mmhg for diabetikere) var 29,9% i gruppen som fortsatte å få kun 5 mg amlodipin, 53,5% for Sevikar 20 mg/5 mg og 50,5% for Sevikar 40 mg/5 mg.

13 Randomiserte data som sammenligner bruk av middels dose Sevikar kombinasjonsbehandling og økning til høyeste dose monoterapi med amlodipin eller olmesartan, hos ukontrollerte hypertensive pasienter er ikke tilgjengelige. De tre utførte studiene bekreftet at den blodtrykkssenkende effekten til Sevikar gitt én gang daglig ble opprettholdt i et 24 timers doseringsintervall, med et min-maksforhold på 71% til 82% for systolisk og diastolisk respons og 24 timers effekt bekreftet ved ambulatorisk blodtrykksmåling. Den antihypertensive effekten til Sevikar var lik uavhengig av alder og kjønn, og var lik hos pasienter med og uten diabetes. I to åpne, ikke-randomiserte forlengelsesstudier ble det ved bruk av Sevikar 40 mg/5 mg vist vedvarende effekt etter ett år hos 49-67% av pasientene. Olmesartanmedoksomil (virkestoff i Sevikar) Olmesartanmedoksomilkomponenten i Sevikar er en selektiv angiotensin II type 1 (AT1)- reseptorantagonist. Olmesartanmedoksomil omdannes raskt til den farmakologisk aktive metabolitten olmesartan. Angiotensin II er det primære vasoaktive hormonet i reninangiotensinaldosteronsystemet og spiller en signifikant rolle i patofysiologien ved hypertensjon. Effektene til angiotensin II omfatter vasokonstriksjon, stimulering av syntese og frisetting av aldosteron, hjertestimulering og reabsorpsjon av natrium i nyrene. Olmesartan blokkerer de karkontraherende og aldosteronfrisettende effektene til angiotensin II ved å blokkere dets binding til AT1-reseptorer i vev, inkludert glatt karmuskulatur og binyrene. Olmesartans virkning er uavhengig av kilde og syntesevei for angiotensin II. Olmesartans selektive antagonisme av angiotensin II (AT1)-reseptorer medfører økte plasmareninnivåer og angiotensin I- og II-konsentrasjoner, og en viss reduksjon av plasmakonsentrasjonen av aldosteron. Ved hypertensjon gir olmesartanmedoksomil en doseavhengig, langvarig reduksjon i arterielt blodtrykk. Det er ingen holdepunkter for førstedosehypotensjon, takyfylaksi ved langtidsbehandling eller "rebound" hypertensjon etter brå seponering av behandling. Gitt én gang daglig til pasienter med hypertensjon gir olmesartanmedoksomil en effektiv og jevn blodtrykksreduksjon i et 24 timers doseringsintervall. Dosering én gang daglig ga tilsvarende blodtrykksfall som dosering to ganger daglig med samme døgndose. Ved kontinuerlig behandling oppnås maksimal blodtrykksreduksjon 8 uker etter behandlingsstart, men en betydelig del av den blodtrykkssenkende effekten ses allerede etter 2 ukers behandling. Olmesartanmedoksomils effekt på mortalitet og morbiditet er hittil ikke kjent. ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention)-studien med 4447 pasienter med type 2-diabetes, normoalbuminuri og minst én ytterligere kardiovaskulær risikofaktor, undersøkte om behandling med olmesartan kunne utsette forekomst av mikroalbuminuri. I oppfølgingstiden med en median varighet på 3,2 år fikk pasientene enten olmesartan eller placebo i tillegg til andre antihypertensiva, unntatt ACE-hemmere og ARBs. For det primære endepunktet viste studien en signifikant risikoreduksjon i tid til forekomst av mikroalbuminuri, i favør av olmesartan. Etter justering for BT-forskjell var denne risikoreduksjonen ikke lenger statistisk signifikant. 8,2 % (178 av pasientene 2160) av i olmesartangruppen og 9,8 % (210 av 2139) i placebogruppen utviklet mikroalbuminuri. For de sekundære endepunktene forekom kardiovaskulære hendelser hos 96 pasienter (4,3 %) med olmesartan og hos 94 pasienter (4,2 %) med placebo. Insidensen av kardiovaskulær mortalitet var høyere med olmesartan- sammenlignet med placebobehandling (15 pasienter (0,7 %) mot 3 pasienter (0,1 %)), til tross for tilsvarende forekomst av ikke-fatalt slag (14 pasienter (0,6 %) mot 8 pasienter (0,4 %)), ikkefatalt hjerteinfarkt (17 pasienter (0,8 %) mot 26 pasienter (1,2 %)) og ikke-kardiovaskulær mortalitet (11 pasienter (0,5 %) mot 12 pasienter (0,5 %)). Totalmortaliteten med olmesartan var numerisk forhøyet

14 (26 pasienter (1,2 %) mot 15 pasienter (0,7 %)), hovedsakelig som følge av et høyt antall fatale kardiovaskulære hendelser. ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy)-studien undersøkte effekten av olmesartan på nyre- og kardiovaskulære utfall hos 577 randomiserte japanske og kinesiske pasienter med type 2-diabetes og åpenbar nefropati. I en oppfølgingsperiode på median 3,1 år fikk pasientene enten olmesartan eller placebo i tillegg til andre antihypertensiva, inkludert ACEhemmere. Det primære sammensatte endepunktet (tid til første dobling av serumkreatinin, terminal nyresykdom, død uavhengig av årsak) forekom hos 116 pasienter i olmesartangruppen (41,1 %) og 129 pasienter i placebogruppen (45,4 %) (HR 0,97 (95 % CI 0,75 til 1,24), p=0,791). Det sammensatte sekundære kardiovaskulære endepunktet forekom hos 40 olmesartanbehandlede pasienter (14,2 %) og 53 placebobehandlede pasienter (18,7 %). Dette sammensatte kardiovaskulære endepunktet omfattet kardiovaskulært dødsfall hos 10 (3,5 %) pasienter som fikk olmesartan mot 3 (1,1 %) som fikk placebo, totalmortalitet 19 (6,7 %) mot 20 (7,0 %), ikke-fatalt slag 8 (2,8 %) mot 11 (3,9 %) og ikke-fatalt hjerteinfarkt 3 (1,1 %) mot 7 (2,5 %). Amlodipin (virkestoff i Sevikar) Amlodipinkomponenten i Sevikar er en kalsiumantagonist som hemmer transmembran transport av kalsiumioner gjennom spenningsavhengige kanaler av L-typen inn i hjerte- og glatt muskulatur. Eksperimentelle data indikerer at amlodipin bindes til både dihydropyridin-og ikkedihydropyridinbindingsseter. Amlodipin er relativt karselektivt, med større effekt på glatte karmuskelceller enn på hjertemuskelceller. Amlodipins antihypertensive effekt skyldes en direkte relakserende effekt på arteriell glatt muskulatur, som gir en reduksjon i perifer motstand og dermed også i blodtrykket. Hos hypertensive pasienter gir amlodipin en doseavhengig, langvarig reduksjon i arterielt blodtrykk. Det er ingen holdepunkter for førstedosehypotensjon, takyfylaksi ved langtidsbehandling eller "rebound" hypertensjon etter brå seponering av behandling. Etter administrasjon av terapeutiske doser til pasienter med hypertensjon, gir amlodipin en effektiv blodtrykksreduksjon i liggende, sittende og stående stilling. Kronisk bruk av amlodipin er ikke forbundet med signifikante endringer i puls eller plasmanivå av katekolaminer. Hos hypertensive pasienter med normal nyrefunksjon, reduserer terapeutiske doser av amlodipin karmotstand i nyrene og øker glomerulusfiltrasjonshastighet og effektiv plasmagjennomstrømning i nyrene, uten å endre filtrasjonsfraksjon eller proteinuri. I hemodynamikkstudier hos pasienter med hjertesvikt og kliniske studier basert på belastningstester hos pasienter med NYHA klasse II-IV hjertesvikt, ble amlodipin funnet å ikke forårsake klinisk forverring, målt ved belastningstoleranse, venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon og kliniske tegn og symptomer. En placebokontrollert studie (PRAISE) designet for å undersøke pasienter med NYHA klasse III-IV hjertesvikt som fikk digoksin, diuretika og ACE-hemmere har vist at amlodipin ikke medførte økt risiko for mortalitet eller kombinert mortalitet og morbiditet hos pasienter med hjertesvikt. I en langtids-, placebokontrollert oppfølgingsstudie (PRAISE-2) med amlodipin hos pasienter med NYHA III og IV hjertesvikt uten kliniske symptomer eller objektive funn som tydet på underliggende iskemisk sykdom, på stabile doser av ACE-hemmere, digitalis og diuretika, påvirket ikke amlodipin total eller kardiovaskulær mortalitet. Hos den samme populasjonen var amlodipin forbundet med økt antall rapporter om lungeødem, selv om det ikke var noen signifikant forskjell i forekomst av forverring av hjertesvikt i forhold til placebo. Studie med behandling for å forebygge hjerteanfall (ALLHAT)

15 En randomisert, dobbeltblindet, morbiditets-mortalitetsstudie kalt ALLHAT (the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) ble gjennomført for å sammenligne nyere legemiddelbehandlinger: amlodipin 2,5-10 mg/d (kalsiumantagonist) eller lisinopril mg/d (ACEhemmer) som førstelinjebehandling med tiaziddiuretikumet klortalidon 12,5-25 mg/d ved lett til moderat hypertensjon. Totalt hypertensive pasienter i alderen 55 år eller eldre ble randomisert og fulgt opp i gjennomsnittlig 4,9 år. Pasientene hadde minst én ytterligere risikofaktor for koronarsykdom, inkludert: tidligere hjerteinfarkt eller slag (> 6 måneder før inklusjon) eller annen dokumentert aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom (totalt 51,5 %), type 2 diabetes (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), venstre ventrikkelhypertrofi diagnostisert ved elektrokardiogram eller ekkokardiografi (20,9 %), sigarettrøyking (21,9 %). Det primære endepunktet var fatal koronarsykdom eller ikke-fatalt hjerteinfarkt. Det var ingen signifikant forskjell i det primære endepunktet mellom amlodipinbasert behandling og klortalidonbasert behandling: RR 0,98 (95 % CI [0,90-1,07] p=0,65). Av de sekundære endepunktene var forekomst av hjertesvikt (komponent i et sammensatt, kombinert kardiovaskulært endepunkt) signifikant høyere i amlodipingruppen enn i klortalidongruppen (10,2 % mot 7,7 %, RR 1,38 (95 % CI [1,25-1,52] p<0,001). Det var imidlertid ingen signifikant forskjell i totalmortalitet mellom amlodipinbasert behandling og klortalidonbasert behandling. RR 0,96 (95 % CI [0,89-1,02] p=0,20). Andre opplysninger: Kombinert bruk av en ACE-hemmer og en angiotensin-ii reseptorantagonist ble undersøkt i to store randomiserte kontrollerte studier (ONTARGET («ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial») og VA NEPHRON-D («The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes»)). ONTARGET-studien ble gjennomført hos pasienter med kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sykdom i sykehistorien, eller type 2 diabetes mellitus med påvist organskade. Pasientene i VA NEPHRON-Dstudien hadde type 2 diabetes mellitus og diabetisk nefropati. Disse studiene viste ingen signifikant gunstig effekt på renale og/eller kardiovaskulære hendelser og dødelighet, men det ble sett økt risiko for hyperkalemi, akutt nyreskade og/eller hypotensjon sammenlignet med monoterapi. Resultatene er også relevante for andre ACE-hemmere og angiotensin-ii reseptorantagonister pga. at disse har lignende farmakodynamiske egenskaper. ACE-hemmere og angiotensin-ii reseptorantagonister bør derfor ikke brukes samtidig hos pasienter med diabetisk nefropati. Hensikten med ALTITUDE-studien («Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints») var å undersøke fordelen ved å legge aliskiren til standardbehandling med en ACE-hemmer eller en angiotensin-ii reseptorantagonist hos pasienter med type 2 diabetes mellitus og enten kronisk nyresykdom, kardiovaskulær sykdom, eller begge. Studien ble avsluttet tidlig pga. økt risiko for uønskede hendelser. Antall kardiovaskulære dødsfall og slag var høyere i aliskirengruppen enn i placebogruppen, og bivirkninger og alvorlige bivirkninger under spesiell oppfølging (hyperkalemi, hypotensjon og nyreskade) ble hyppigere rapportert i aliskirengruppen enn i placebogruppen. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Sevikar Etter oralt inntak av Sevikar nås maksimale plasmakonsentrasjoner av olmesartan og amlodipin etter henholdsvis 1,5 2 timer og 6 8 timer. Hastighet og grad av absorpsjon av de to virkestoffene fra Sevikar tilsvarer hastighet og grad av absorpsjon etter inntak av de to komponentene som separate tabletter. Mat påvirker ikke biotilgjengeligheten av olmesartan og amlodipin fra Sevikar. Olmesartanmedoksomil (virkestoff i Sevikar)

16 Absorpsjon og distribusjon: Olmesartanmedoksomil er et prodrug. Det omdannes raskt til den farmakologisk aktive metabolitten, olmesartan, av esteraser i tarmmukosa og i portveneblod ved absorpsjon fra gastrointestinaltraktus. Intakt olmesartanmedoksomil og intakt medoksomilsidekjede er ikke påvist i plasma eller ekskreter. Gjennomsnittlig absolutt biotilgjengelighet av olmesartan fra en tablettformulering var 25,6%. Gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) av olmesartan nås ca 2 timer etter oral dosering med olmesartanmedoksomil, og plasmakonsentrasjonen av olmesartan øker omtrent lineært med økende orale enkeltdoser inntil ca 80 mg. Mat hadde minimal effekt på biotilgjengeligheten av olmesartan, olmesartanmedoksomil kan derfor gis sammen med eller uten mat. Det er ikke sett klinisk relevante kjønnsrelaterte forskjeller i olmesartans farmakokinetikk. Olmesartan er høygradig bundet til plasmaproteiner (99,7%), men faren for klinisk signifikante interaksjoner som følge av fortrengning fra proteinbinding, mellom olmesartan og andre høygradig bundne virkestoffer som gis samtidig er lav (bekreftet ved fravær av klinisk signifikant interaksjon mellom olmesartanmedoksomil og warfarin). Binding av olmesartan til blodceller er ubetydelig. Gjennomsnittlig distribusjonsvolum etter intravenøs dosering er lavt (16 29 liter). Biotransformasjon og eliminasjon: Total plasmaclearance av olmesartan var vanligvis 1,3 liter/time (CV, 19%) og relativt langsom sammenlignet med blodgjennomstrømning i lever (ca 90 liter/time). Etter en oral enkeltdose av 14Cmerket olmesartanmedoksomil ble 10% 16% av gitt radioaktivitet utskilt i urin (mesteparten innen 24 timer etter dosering) og resten av gjenfunnet radioaktivitet ble utskilt i fæces. Ut fra en systemisk tilgjengelighet på 25,6%, kan det beregnes at absorbert olmesartan elimineres ved både nyreutskillelse (ca 40%) og hepatobiliær utskillelse (ca 60%). All gjenfunnet radioaktivitet ble identifisert som olmesartan. Det ble ikke påvist andre signifikante metabolitter. Enterohepatisk sirkulasjon av olmesartan er minimal. Da en stor andel av olmesartan utskilles via galleveiene, er bruk hos pasienter med obstruksjoner i galleveiene kontraindisert (se pkt. 4.3). Olmesartans terminale halveringstid er mellom 10 og 15 timer etter gjentatt oral dosering. "Steady state" nås etter de første dosene, og ytterligere akkumulering kan ikke påvises etter 14 dager med gjentatt dosering. Nyreclearance er ca 0,5 0,7 liter/time og uavhengig av dosen. Legemiddelinteraksjoner Det gallesyrebindende midlet kolesevelam: Samtidig administrasjon av 40 mg olmesartanmedoksomil og 3750 mg kolesevelamhydroklorid til friske forsøkspersoner medførte 28 % reduksjon i Cmax og 39 % reduksjon i AUC for olmesartan. Mindre effekt, henholdsvis 4 % og 15 % reduksjon i Cmax og AUC, ble observert når olmesartanmedoksomil ble administrert 4 timer før kolesevelamhydroklorid. Eliminasjonshalveringstiden til olmesartan ble redusert med % uavhengig av om det ble administrert samtidig med eller 4 timer før kolesevelamhydroklorid (se pkt. 4.5). Amlodipin (virkestoff i Sevikar) Absorpsjon og distribusjon: Etter oral administrasjon av terapeutiske doser absorberes amlodipin godt, med maksimal blodnivå 6 12 timer etter dosering. Absolutt biotilgjengelighet er anslått til mellom 64 og 80%. Distribusjonsvolumet er ca. 21 l/kg.. Absolutt biotilgjengelighet er anslått til mellom 64 og 80%. Distribusjonsvolumet er ca 21 liter/kg. In vitro-studier har vist at ca. 97,5% av sirkulerende amlodipin er bundet til plasmaproteiner. Amlodipins absorpsjon påvirkes ikke av samtidig matinntak.

17 Biotransformasjon og eliminasjon: Den terminale plasmahalveringstiden er ca timer, som er forenlig med dosering én gang daglig. Amlodipin metaboliseres i stor grad i lever til inaktive metabolitter, og 10% av modersubstansen og 60% av metabolittene utskilles i urin. Olmesartanmedoksomil og amlodipin (virkestoffer i Sevikar) Spesielle populasjoner Pediatrisk populasjon (under 18 år) Det foreligger ingen farmakokinetikkdata fra pediatriske pasienter. Eldre (65 år eller eldre) Ved hypertensjon er olmesartans AUC ved "steady state" økt med ca 35% hos eldre personer (65 75 år) og med ca 44% hos gamle personer ( 75 år) sammenlignet med den yngre aldersgruppen (se pkt. 4.2). Dette kan helt eller delvis være relatert til en gjennomsnittlig nedsatt nyrefunksjon hos denne pasientgruppen. Anbefalt dosering hos eldre personer er imidlertid den samme, men det bør utvises forsiktighet ved doseøkning. Tid til maksimal plasmakonsentrasjon av amlodipin er lik hos eldre og yngre forsøkspersoner. Hos eldre personer reduseres vanligvis clearance av amlodipin, noe som gir økt AUC og halveringstid. Økningen i AUC og halveringstid hos pasienter med stuvningssvikt var som forventet for denne pasientaldersgruppen i studien (se pkt. 4.4). Nedsatt nyrefunksjon Ved nedsatt nyrefunksjon er olmesartans AUC ved "steady state" økt med 62%, 82% og 179% hos pasienter med henholdsvis lett, moderat og alvorlig nedsatt nyrefunksjon sammenlignet med friske forsøkspersoner (se pkt. 4.2, 4.4). Amlodipin metaboliseres i stor grad til inaktive metabolitter. Ti prosent av substansen utskilles uendret i urin. Endringer i amlodipins plasmakonsentrasjon samsvarer ikke med graden av nedsatt nyrefuksjon. Hos disse pasientene kan amlodipin gis i normal dosering. Amlodipin er ikke dialyserbart. Nedsatt leverfunksjon Etter administrasjon av en oral enkeltdose er olmesartans AUC-verdi 6% og 65% høyere hos pasienter med henholdsvis lett og moderat nedsatt leverfunksjon enn hos tilsvarende matchede friske forsøkspersoner. Ubundet fraksjon av olmesartan 2 timer etter dosering hos friske forsøkspersoner, hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon og hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon er henholdsvis 0,26%, 0,34% og 0,41%. Etter gjentatt dosering hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon er olmesartans gjennomsnittlige AUC også ca 65% høyere enn hos matchede friske forsøkspersoner. Olmesartans gjennomsnittlige Cmax-verdier er like hos pasienter med nedsatt leverfunksjon og friske forsøkspersoner. Olmesartanmedoksomil er ikke undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2, 4.4). Det foreligger svært begrensede kliniske data vedrørende bruk av amlodipin hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Amlodipins clearance er redusert og halveringstiden er forlenget hos pasienter med nedsatt leverfunksjon, noe som gir en AUC-økning på ca 40% 60% (se pkt. 4.2, 4.4). 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Ut fra preklinisk toksisitetsprofil for hver substans forventes ingen økning av bivirkninger for kombinasjonen, da substansene har ulike målorganer, dvs. nyrer for olmesartanmedoksomil og hjerte for amlodipin.

18 I en 3 måneders studie av toksisitet ved gjentatt dosering av oralt olmesartanmedoksomil/amlodipin i kombinasjon hos rotter, ble følgende forandringer sett: reduksjon i parametre relatert til antall røde blodceller samt nyreforandringer, som begge kan induseres av olmesartanmedoksomilkomponenten, forandringer i tarm (luminal dilatasjon og diffus slimhinnefortykking i ileum og tykktarm) og binyrer (hypertrofi i glomerulærkortikale celler og vakuoledannelse i fascikulærkortikale celler) og hypertrofi i brystkjertelganger, som kan induseres av amlodipinkomponenten. Disse forandringene verken forsterket tidligere rapporterte og etablerte bivirkninger av de enkelte substansene eller induserte nye bivirkninger, og det ble ikke sett toksikologiske synergieffekter. Olmesartanmedoksomil (virkestoff i Sevikar) I studier av kronisk toksisitet hos rotter og hunder viste olmesartanmedoksomil tilsvarende effekter som andre AT1-reseptorantagonister og ACE-hemmere: økt blodurinstoff (BUN) og kreatinin, redusert hjertevekt, reduksjon i røde blodcelleparametre (erytrocytter, hemoglobin, hematokritt), histologiske indikasjoner på nyreskade (regenerative nyreepitelskader, fortykket basalmembran, tubulidilatasjon). Disse bivirkningene forårsaket av olmesartanmedoksomils farmakologiske effekt, har også forekommet i prekliniske studier av andre AT1-reseptorantagonister og ACE-hemmere, og kan reduseres ved samtidig oral administrasjon av natriumklorid. Hos begge arter ble det sett økt plasmareninaktivitet og hypertrofi/hyperplasi i jukstaglomerulære celler i nyrene. Disse forandringene, som er vanlige effekter av gruppen ACE-hemmere og andre AT1-reseptorantagonister, synes ikke å ha klinisk relevans. Som andre AT1-reseptorantagonister ble olmesartanmedoksomil funnet å øke insidensen av kromosombrudd i cellekulturer in vitro. Relevante effekter ble ikke sett i flere in vivo-studier med olmesartanmedoksomil i svært høye orale doser inntil 2000 mg/kg. Samlede data fra et omfattende program for gentoksisitetstesting indikerer at det er svært lite sannsynlig at olmesartan skal gi gentoksiske effekter under betingelser for klinisk bruk. Olmesartanmedoksomil var ikke karsinogent i en 2 års studie med rotter og i to 6 måneders karsinogenitetsstudier hos transgene mus. I studier av reproduksjonstoksisitet hos rotter påvirket ikke olmesartanmedoksomil fertilitet, og det var ingen holdepunkter for teratogen effekt. I likhet med andre angiotensin II-antagonister, var overlevelse hos avkom redusert etter eksponering for olmesartanmedoksomil, og det ble sett nyrebekkenutvidelse etter eksponering av mødre sent i drektigheten og ved laktasjon. I likhet med andre antihypertensiva, ble olmesartanmedoksomil vist å være mer toksisk for drektige kaniner enn for drektige rotter, men det var ingen holdepunkter for en fostertoksisk effekt. Amlodipin (virkestoff i Sevikar) Reproduksjonstoksikologi Reproduksjonsstudier med rotter og mus har vist forsinket fødsel, forlenget fødsel og nedsatt overlevelse hos avkom ved doser ca. 50 ganger høyere enn maksimal anbefalt dose til mennesker beregnet i mg/kg. Nedsatt fertilitet Det ble ikke sett påvirkning av fertilitet hos rotter behandlet med amlodipin (hanner i 64 dager og hunner i 14 dager før paring) i doser inntil 10 mg/kg/døgn (8 ganger* maksimal anbefalt dose til mennesker på 10 mg beregnet i mg/m 2 ). I en annen rottestudie, hvor hanner ble behandlet med amlodipinbesilat i 30 dager med en dose tilsvarende dosen til mennesker beregnet i mg/kg, ble det funnet redusert plasmanivå av follikelstimulerende hormon og testosteron samt nedsatt spermtetthet og antall modne spermatider og Sertoliceller. Karsinogenitet, mutagenitet Rotter og mus som fikk amlodipin i fôret i to år i en konsentrasjon beregnet på å gi døgndoser på 0,5, 1,25 og 2,5 mg/kg viste ingen tegn på karsinogenitet. Den høyeste dosen (for mus tilsvarende, og for rotter det dobbelte* av maksimal anbefalt klinisk dose på 10 mg beregnet i mg/m 2 ) var nær maksimalt tolerert dose for mus, men ikke for rotter. Mutagenitetsstudier viste ingen legemiddelrelaterte effekter på gen- eller kromosomnivå. *Beregnet for en pasientvekt på 50 kg

19 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne: Stivelse, pregelatinisert mais Cellulose, silisifisert mikrokrystallinsk (mikrokrystallinsk cellulose med kolloidal silikondioksid) Krysskarmellosenatrium Magnesiumstearat Tablettdrasjering: Polyvinylalkohol Makrogol 3350 Talkum Titandioksid (E171) Jern(III)oksid gult (E172) (kun Sevikar 40 mg/ 5 mg og 40 mg/10 mg filmdrasjerte tabletter) Jern(III)oksid rødt (E172) (kun Sevikar 40 mg/ 10 mg filmdrasjerte tabletter) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 5 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) OPA / Aluminium / PVC / Aluminium blisterpakning. Pakningsstørrelser: 14, 28, 30, 56, 90, 98, 10 x 28 og 10 x 30 filmdrasjerte tabletter. Pakningsstørrelser med perforerte endoseblister: 10, 50 og 500 filmdrasjerte tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48 D München Tyskland

20 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 20 mg/5 mg: MTnr mg/5 mg: MTnr mg/10 mg: MTnr DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO