PREPARATOMTALE. Hypertensjon Zofenil er indisert for behandling av mild til moderat essensiell hypertensjon.

Transkript

1 PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Zofenil 7,5 mg tabletter, filmdrasjerte Zofenil 15 mg tabletter, filmdrasjerte Zofenil 30 mg tabletter, filmdrasjerte Zofenil 60 mg tabletter, filmdrasjerte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver Zofenil 7,5 mg filmdrasjerte tablett inneholder 7,5 mg zofenoprilkalsium som 7,2 mg zofenopril. Hver Zofenil 15 mg filmdrasjerte tablett inneholder 15 mg zofenoprilkalsium som 14,3 mg zofenopril. Hver Zofenil 30 mg filmdrasjerte tablett inneholder 30 mg zofenoprilkalsium som 28,7 mg zofenopril. Hver Zofenil 60 mg filmdrasjerte tablett inneholder 60 mg zofenoprilkalsium som 57,3 mg zofenopril. Hjelpestoffer med kjent effekt: Hver Zofenil 7,5 mg filmdrasjerte tablett inneholder 17,35 mg laktosemonohydrat Hver Zofenil 15 mg filmdrasjerte tablett inneholder 34,7 mg laktosemonohydrat Hver Zofenil 30 mg filmdrasjerte tablett inneholder 69,4 mg laktosemonohydrat Hver Zofenil 60 mg filmdrasjerte tablett inneholder 138,8 mg laktosemonohydrat For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert Zofenil 7,5 mg: Hvite runde filmdrasjerte tabletter med konvekse overflater Zofenil 15 mg, 30 mg, 60 mg: Hvite avlange filmdrasjerte tabletter med delestrek. Tabletten kan deles i to like doser. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Hypertensjon Zofenil er indisert for behandling av mild til moderat essensiell hypertensjon. Akutt hjerteinfarkt Zofenil er indisert for behandling som innledes de første 24 timene hos pasienter med akutt hjerteinfarkt med eller uten tegn og symptomer på hjertesvikt, som er hemodynamisk stabile og ikke har fått trombolysebehandling. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Zofenil kan tas før, under eller etter måltider. Doseringen må titreres etter pasientens terapeutiske respons. Hypertensjon 1

2 Behovet for dosetitrering bør bestemmes ved blodtrykksmåling rett før neste dose. Dosen bør økes med intervaller på fire uker. Pasienter uten volum- eller saltmangel: Behandlingen bør startes med 15 mg en gang daglig og titreres opp til det oppnås optimal blodtrykkskontroll. Den vanlige effektive dosen er 30 mg en gang daglig. Maksimal dose er 60 mg per dag administrert som en enkeltdose eller fordelt på to doser. Ved utilstrekkelig respons, kan andre antihypertensiva som diuretika, legges til (se punkt 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1). Pasienter med mistenkt volum- eller saltmangel: Førstedosehypotensjon kan forekomme hos høyrisikopasienter (se Advarsler og forsiktighetsregler). Innledning av behandling med ACE-hemmere krever korrigering av salt- og/eller volummangel, seponering av eventuell diuretikabehandling to til tre dager før ACE-hemming og en startdose på 15 mg daglig. Hvis dette ikke er mulig, bør startdosen være 7,5 mg daglig. Pasienter med høy risiko for alvorlig akutt hypotensjon bør følges godt opp, helst på sykehus, så lenge maksimal virkning er forventet etter administrasjon av første dose og hver gang dosen av ACEhemmer og/eller diuretika økes. Dette gjelder også pasienter med angina pectoris eller cerebrovaskulær sykdom hvor uttalt hypotensjon kan medføre hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær hendelse. Dosering hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon og dialyse: Hos hypertensive pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance > 45 ml/min.) kan det brukes dosering en gang daglig og det samme dosenivået av Zofenil som hos pasienter med normal nyrefunksjon. Pasienter med moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 45 ml/min.) bør gis halvparten av den terapeutiske dosen av Bifril, men det kan doseres en gang daglig. Startdosen og doseringen av Zofenil hos hypertensive pasienter i dialyse bør være en fjerdedel av dosen som brukes hos pasienter med normal nyrefunksjon. Nyere kliniske observasjoner har vist en høy forekomst av anafylaktoid-lignende reaksjoner hos pasienter på ACE-hemmere under hemodialyse med "high-flux" dialysemembraner eller under LDLaferese (se Advarsler og forsiktighetsregler). Eldre (over 65 år): Hos eldre med normal kreatininclearance er dosejustering ikke nødvendig. Hos eldre med nedsatt kreatininclearance (mindre enn 45 ml/min) anbefales halvparten av den daglige dosen. Kreatininclearance kan anslås ut fra serumkreatinin med følgende formel: Kreatininclearance (ml/min) = (140-alder) X vekt (kg) Serumkr. (mg/dl) X 72 Metoden over gir kreatininclearance hos menn. For kvinner ganges den beregnede verdien med 0,85. Dosering ved nedsatt leverfunksjon: Hos hypertensive pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon, er startdosen av Zofenil halvparten av dosen for pasienter med normal leverfunksjon. Zofenil er kontraindisert hos hypertensive pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. 2

3 Pediatrisk populasjon (under 18 år): Sikkerhet og effekt av Zofenil hos barn er ikke fastslått. Detanbefales derfor ikke å bruke det. Akutt hjerteinfarkt Behandling med Zofenil bør starte innen 24 timer etter at symptomer på akutt hjerteinfarkt startet og fortsette i seks uker. Doseringen bør være som følger: 1. og 2. dag: 7,5 mg hver 12. time 3. og 4. dag: 15 mg hver 12. time f.o.m. 5. dag: 30 mg hver 12. time Ved lavt systolisk blodtrykk ( 120mmHg) ved behandlingsstart eller de tre første dagene etter hjerteinfarktet, bør den daglige dosen ikke økes. Ved hypotensjon ( 100mmHg) kan behandlingen fortsette med den tidligere tolererte dosen. Ved alvorlig hypotensjon (systolisk blodtrykk under 90mmHg ved to påfølgende målinger med minst en times mellomrom) bør Zofenil seponeres. Etter 6 ukers behandling må pasientene vurderes på nytt, og behandlingen bør seponeres hos pasienter uten tegn på venstre ventrikkeldysfunksjon eller hjertesvikt. Ved nærvær av slike tegn kan det fortsettes med langtidsbehandling. Pasientene bør eventuelt også få standardbehandling som nitrater, acetylsalisylsyre eller -blokkere. Dosering hos eldre: Zofenil bør brukes med forsiktighet hos hjerteinfarktpasienter over 75 år. Dosering hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon og dialyse: Effekten og sikkerheten av Zofenil hos hjerteinfarktpasienter med nedsatt nyrefunksjon eller som er i dialyse er ikke fastslått. Zofenil bør derfor ikke brukes hos disse pasientene. Dosering hos pasienter med nedsatt leverfunksjon: Effekten og sikkerheten av Zofenil hos hjerteinfarktpasienter med nedsatt leverfunksjon er ikke fastslått. Det bør derfor ikke brukes hos disse pasientene. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor zofenoprilkalsium, andre ACE-hemmere eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene. Tidligere angioneurotisk ødem forbundet med tidligere behandling med ACE-hemmer. Hereditær/idiopatisk angioneurotisk ødem. Alvorlig nedsatt leverfunksjon. Andre og tredje trimester av svangerskapet (se pkt. 4.4 og 4.6). Kvinner i fertil alder som ikke er beskyttet med effektiv prevensjon. Bilateral nyrearteriestenose eller unilateral nyrearteriestenose i tilfeller med bare én nyre. Samtidig bruk av Zofenil og legemidler som inneholder aliskiren, er kontraindisert hos pasienter med diabetes mellitus eller nedsatt nyrefunksjon (GFR < 60 ml/min / 1,73 m 2 ) (se punkt 4.5 og 5.1). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Hypotensjon: Som andre ACE-hemmere kan Zofenil gi uttalt blodtrykksfall, spesielt etter første dose, selv om symptomatisk hypotensjon sjelden ses hos ukompliserte hypertensive pasienter. 3

4 Det forekommer mer sannsynlig hos pasienter med volum- og elektrolyttap etter diuretikabehandling, saltfattig kost, dialyse, diaré eller oppkast, eller som har alvorlig reninavhengig hypertensjon (se pkt. 4.5 og 4.8). Hos pasienter med hjertesvikt, med eller uten samtidig nyreinsuffisiens, er symptomatisk hypotensjon observert. Det er mer sannsynlig at dette oppstår hos pasienter med mer alvorlig grad av hjertesvikt, gjenspeilet i bruk av høye doser av loop-diuretika, hyponatremi eller funksjonell nyresvikt. Hos pasienter med økt risiko for symptomatisk hypotensjon bør behandlingen startes under tett medisinsk oppfølging, helst på sykehus, med lave doser og forsiktig dosetitrering. Hvis mulig, bør diuretikabehandling seponeres midlertidig når behandling med Zofenil innledes. Dette gjelder også pasienter med angina pectoris eller cerebrovaskulær sykdom, hvor uttalt blodtrykksfall kan resultere i hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær hendelse. Ved utvikling av hypotensjon bør pasienten plasseres i liggende stilling. Volumerstatning med intravenøs saltvannsoppløsning kan være nødvendig. Forekomst av hypotensjon etter den første dosen utelukker ikke påfølgende forsiktig dosetitrering med legemidlet etter effektiv behandling. Hos enkelte pasienter med hjertesvikt og normalt eller lavt blodtrykk, kan det oppstå ytterligere systemisk blodtrykksfall med Bifril. Denne effekten er ventet og er vanligvis ikke en årsak til seponering av behandlingen. Hvis hypotensjonen blir symptomatisk kan dosereduksjon eller seponering av Zofenil bli nødvendig. Hypotensjon ved akutt hjerteinfarkt: Behandling med Zofenil må ikke innledes hos pasienter med akutt hjerteinfarkt dersom det er fare for ytterligere alvorlig hemodynamisk hemming etter behandling med en vasodilator. Dette er pasienter med et systolisk blodtrykk <100mmHg eller med kardiogent sjokk. Behandling med Zofenil hos pasienter med akutt hjerteinfarkt kan medføre alvorlig hypotensjon. Ved vedvarende hypotensjon (systolisk blodtrykk <90mmHg i mer enn en time) bør Zofenil seponeres. Hos pasienter med alvorlig hjertesvikt etter et akutt hjerteinfarkt, bør Zofenil kun administreres dersom pasienten er hemodynamisk stabil. Hjerteinfarktpasienter med nedsatt leverfunksjon: Effekten og sikkerheten av Zofenil hos hjerteinfarktpasienter med nedsatt leverfunksjon er ikke fastslått. Det bør derfor ikke brukes hos disse pasientene. Eldre: Zofenil bør brukes med forsiktighet hos hjerteinfarktpasienter 75 år. Pasienter med renovaskulær hypertensjon: Det er økt fare for alvorlig hypotensjon og nyreinsuffisiens ved behandling med ACE-hemmere hos pasienter med renovaskulær hypertensjon og bilateral nyrearteriestenose eller unilateral nyrearteriestenose og bare én nyre. Behandling med diuretika kan være en medvirkende faktor. Tap av nyrefunksjon kan forekomme ved kun små endringer i serumkreatinin selv hos pasienter med unilateral nyrearteriestenose. Dersom det anses helt nødvendig, bør behandling med Zofenil innledes på sykehus under tett medisinsk oppfølging, med lave doser og forsiktig dosetitrering. Diuretikabehandling bør seponeres midlertidig når behandling med Zofenil innledes, og nyrefunksjon bør følges nøye de første behandlingsukene. Pasienter med nyreinsuffisiens: Zofenil bør brukes med forsiktighet hos pasienter med nyreinsuffisiens da de krever reduserte doser. Kontroll av nyrefunksjon under behandling bør foretas etter behov. Nyresvikt er rapportert i forbindelse med ACE-hemmere, hovedsakelig hos pasienter med alvorlig hjertesvikt eller underliggende nyresykdom, inkludert nyrearteriestenose. Noen pasienter, uten åpenbar nyresykdom, har utviklet økninger i blodurea- og kreatininkonsentrasjoner, spesielt når et diuretikum gis samtidig. Dosereduksjon av ACE-hemmeren og/eller seponering av diuretikumet kan være nødvendig. Det anbefales at nyrefunksjonen følges nøye de første behandlingsukene. 4

5 Effekten og sikkerheten av Zofenil hos hjerteinfarktpasienter med nedsatt nyrefunksjon er ikke fastslått. Zofenil bør derfor ikke brukes ved nedsatt nyrefunksjon (serumkreatinin 2,1 mg/dl og proteinuri 500 mg/døgn) og hjerteinfarkt. Pasienter som er i dialyse: Pasienter som er i dialyse med "high-flux" polyakrylnitrilmembraner (f.eks. AN 69) og behandles med ACE-hemmere har stor sannsynlighet for å få anafylaktoide reaksjoner som ansiktshevelse, rødming, hypotensjon og dyspné i løpet av få minutter etter påbegynt hemodialyse. Det anbefales å bruke en alternativ membran eller et annet antihypertensivum. Effekten og sikkerheten av Zofenil hos hjerteinfarktpasienter som gjennomgår hemodialyse er ikke fastslått. Det bør derfor ikke brukes hos disse pasientene. Pasienter i LDL-aferese: Pasienter som behandles med en ACE-hemmer og gjennomgår LDL-aferese med dekstransulfat kan få anafylaktoide reaksjoner tilsvarende de som ses hos pasienter som gjennomgår hemodialyse med "high-flux"-membraner (se over). Det anbefales at det brukes en substans fra en annen gruppe av antihypertensiva hos disse pasientene. Anafylaktiske reaksjoner under desensibilisering eller etter insektstikk: I sjeldne tilfeller har pasienter som fikk ACE-hemmere under desensibiliseringsbehandling (f.eks. insektgift) eller etter insektstikk fått livstruende anafylaktoide reaksjoner. Hos de samme pasientene ble disse reaksjonene unngått når ACE-hemmeren ble midlertidig seponert, men de har kommet tilbake ved utilsiktet ny administrasjon av legemidlet. Det bør derfor utvises forsiktighet hos pasienter som behandles med ACE-hemmere og gjennomgår slike desensibiliseringsprosedyrer. Nyretransplantasjon: Det foreligger ingen erfaring med administrasjon av Zofenil hos nylig nyretransplanterte pasienter. Primær aldosteronisme: Pasienter med primær aldosteronisme vil generelt ikke respondere på antihypertensiva som virker ved hemming av renin-angiotensinsystemet. Bruk av dette preparatet anbefales derfor ikke. Angioødem: Angioødem i ansiktet, ekstremiteter, lepper, slimhinner, tunge, glottis og/eller larynks kan forekomme hos pasienter som behandles med ACE-hemmere, dette forekommer som oftest i løpet av de første behandlingsukene. I sjeldne tilfeller kan imidlertid alvorlig angioødem utvikles etter langtidsbehandling med en ACE-hemmer. Behandling med ACE-hemmere bør umiddelbart seponeres og erstattes med en substans tilhørende en annen legemiddelgruppe. Angioødem som omfatter tunge, glottis eller larynks kan være fatalt. Det bør gis akuttbehandling inkludert, men ikke nødvendigvis begrenset til, umiddelbar subkutan adrenalinoppløsning 1:1000 (0,3 til 0,5 ml) eller langsom intravenøs adrenalin 1 mg/ml (som skal fortynnes som anvist) med hyppig kontroll av EKG og blodtrykk. Pasienten bør innlegges og observeres i minst 12 til 24 timer og bør ikke skrives ut før symptomene har forsvunnet helt. Selv i slike tilfeller hvor hevelse kun omfatter tungen, uten respirasjonsbesvær, kan pasienter trenge observasjon da behandling med antihistaminer og kortikosteroider ikke nødvendigvis er tilstrekkelig. Angiotensinkonvertasehemmere gir høyere andel av angioødem hos fargede pasienter enn hos ikkefargede pasienter. Pasienter med anamnese med angioødem som ikke er relatert til ACE-hemmerbehandling kan ha økt risiko for angioødem ved bruk av en ACE-hemmer (se pkt. 4.3). Hoste: 5

6 Ved behandling med Zofenil kan det oppstå en tørr, ikke-produktiv hoste som forsvinner etter seponering av Bifril. Hoste forårsaket av ACE-hemmere bør vurderes som en av differensialdiagnosene ved hoste. Leversvikt I svært sjeldne tilfeller har ACE-hemmere vært forbundet med et syndrom som starter med kolestatisk gulsott og progredierer til fulminant levernekrose og (av og til) dødsfall. Syndromets mekanisme er ikke kjent. Pasienter som får ACE-hemmere og utvikler gulsott eller markert leverenzymøkning bør avslutte ACE-hemmerbehandlingen og få relevant medisinsk oppfølging. Hyperkalemi: Hyperkalemi kan forekomme ved behandling med en ACE-hemmer. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller diabetes mellitus, pasienter som samtidig bruker kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd eller kaliumholdige salterstatninger og pasienter som bruker andre virkestoffer forbundet med økt serumkalium (f.eks. heparin) har økt risiko for hyperkalemi. Dersom samtidig bruk av ovennevnte midler anses riktig, bør de brukes under hyppig kontroll av serumkalium (se pkt. 4.5). Dobbel blokade av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) Samtidig bruk av ACE-hemmere, angiotensin-ii reseptorantagonister eller aliskiren er vist å gi økt risiko for hypotensjon, hyperkalemi og nedsatt nyrefunksjon (inkludert akutt nyresvikt). Dobbel blokade av RAAS ved kombinasjon av ACE-hemmere, angiotensin-ii reseptorantagonister eller aliskiren er derfor ikke anbefalt (se pkt. 4.5 og 5.1). Dersom dobbel blokade vurderes som absolutt nødvendig, må det kun skje under overvåkning av spesialist og med hyppig og nøye oppfølging av nyrefunksjon, elektrolytter og blodtrykk. ACEhemmere og angiotensin-ii reseptorantagonister bør ikke brukes samtidig hos pasienter med diabetisk nefropati. Kirurgi/Anestesi: ACE-hemmere kan gi hypotensjon eller til og med hypotensivt sjokk hos pasienter som gjennomgår større kirurgi eller under anestesi, da de kan blokkere dannelse av angiotensin II sekundært til kompensatorisk reninfrigjøring. Dersom det ikke er mulig å avbryte ACE-hemmeren, bør intravaskulære og plasmavolumer kontrolleres nøye. Aorta- og mitralklaffstenose/hypertrofisk kardiomyopati: ACE-hemmere bør brukes med forsiktighet hos pasienter med mitralklaffstenose, eller obstruksjon i utløpet av venstre ventrikkel. Nøytropeni/Agranulocytose: Nøytropeni, agranulocytose, trombocytopeni og anemi er rapportert hos pasienter behandlet med ACE-hemmere. Risikoen for nøytropeni synes å være dose- og typerelatert og avhengig av pasientens kliniske status. Det ses sjelden hos ukompliserte pasienter, men kan forekomme hos pasienter med en viss grad av nedsatt nyrefunksjon, spesielt når det er forbundet med vaskulær kollagenose, f.eks. systemisk lupus erythematosus, skleroderma og behandling med immunsuppressive midler, behandling med allopurinol eller prokainamid, eller en kombinasjon av disse kompliserende faktorene. Noen av disse pasientene utviklet alvorlige infeksjoner, som i noen tilfeller ikke reagerte på antiobiotikabehandling. Hvis zofenopril brukes hos slike pasienter anbefales måling av hvite blodceller og differensialtelling før behandling, annenhver uke de første 3 månedene med zofenoprilbehandling, og deretter regelmessig. Under behandling bør pasientene rådes til å rapportere ethvert tegn til infeksjon (f.eks. sår hals, feber) når differensialtelling av hvite blodceller skal foretas. Zofenopril og annen samtidig medisinering (se pkt. 4.5) bør seponeres ved mistanke om eller påvisning av nøytropeni (nøytrofiltall under 1000/mm 3 ). Det er reversibelt etter seponering av ACE-hemmeren. Psoriasis: ACE-hemmere bør brukes med forsiktighet hos pasienter med psoriasis. 6

7 Proteinuri: Proteinuri kan forekomme spesielt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller på relativt høye doser av ACE-hemmere. Pasienter med tidligere nyresykdom bør få anslått protein i urin (urin stick av første morgenurin) før behandling og deretter regelmessig. Diabetespasienter Hos diabetes pasienter som tidligere har blitt behandlet med orale antidiabetika eller insulin, bør blodsukkeret følges nøye den første måneden med ACE-hemmerbehandling (se pkt. 4.5). Litium Kombinasjonen av litium og Zofenil er generelt ikke anbefalt (se pkt. 4.5). Etnisk tilhørighet Som andre ACE-hemmere kan zofenopril senke blodtrykket mindre effektivt hos fargede enn hos ikke-fargede. Angiotensinkonvertasehemmere gir høyere andel av angioødem hos fargede pasienter enn hos ikke- fargede pasienter. Graviditet Behandling med ACE-hemmere bør ikke startes under graviditet. Med mindre videre bruk av ACEhemmere anses som helt nødvendig, bør pasienter som planlegger graviditet, bytte til alternativ antihypertensiv behandling med en etablert sikkerhetsprofil for bruk under graviditet. Hvis graviditet blir påvist, bør behandling med ACE-hemmere stanses umiddelbart, og hvis hensiktsmessig, alternativ behandling startes (se pkt. 4.3 og 4.6). Annet Dette legemidlet inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Samtidig bruk ikke anbefalt Kaliumsparende diuretika eller kaliumtilskudd. ACE-hemmere reduserer diuretikaindusert kaliumtap. Kaliumsparende diuretika, f.eks. spironolakton, triamteren eller amilorid, kaliumtilskudd eller kaliumholdige salterstatninger kan medføre signifikante økninger i serumkalium. Hvis samtidig bruk er indisert på grunn av dokumentert hypokalemi, bør de brukes med forsiktighet og med hyppig kontroll av serumkalium og EKG (se pkt. 4.4). ACE-hemmere, angiotensin II-reseptorblokkere eller aliskiren: Data fra kliniske studier har vist at dobbel blokade av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) ved kombinasjon av ACE-hemmere, angiotensin-ii reseptorantagonister eller aliskiren er forbundet med høyere frekvens av bivirkninger som hypotensjon, hyperkalemi og nedsatt nyrefunksjon (inkludert akutt nyresvikt), sammenlignet med behandling med ett enkelt legemiddel som påvirker RAAS (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1). Samtidig bruk som krever forsiktighet Diuretika (tiazider og loop-diuretika): Tidligere behandling med høye doser av diuretika kan medføre væsketap og hypotensjonsrisiko ved oppstart av behandling med zofenopril (se pkt. 4.4). De hypotensive effektene kan reduseres ved seponering av diuretikumet, ved å øke væske- eller saltinntaket eller ved å starte behandlingen med en lav zofenoprildose. Litium: Reversible økninger i serumlitiumkonsentrasjoner og toksisitet er rapportert ved samtidig bruk av litium og ACE-hemmere. Samtidig bruk av tiaziddiuretika kan øke risikoen for litiumtoksisitet og forverre den allerede økte faren for litiumtoksisitet forårsaket av ACE-hemmere. Bruk av Zofenil 7

8 samtidig med litium er derfor ikke anbefalt, og hvis samtidig bruk er nødvendig må serumlitiumnivåer følges nøye. Gull: Nitritoide reaksjoner (symptomer på vasodilatasjon som rødming, kvalme, svimmelhet og hypotensjon, som kan være svært alvorlige) etter injeksjon av gull (f.eks. natriumaurotiomalat) er rapportert hyppigere hos pasienter som får ACE-hemmerbehandling. Anestetika: ACE-hemmere kan øke de hypotensive virkningene av visse anestetika. Narkotika/Trisykliske antidepressiva/antipsykotika/barbiturater: Postural hypotensjon kan forekomme. Andre antihypertensiva (f.eks. betablokkere, alfablokkere, kalsiumblokkere): Det kan være additiv hypotensiv effekt eller forsterkning. Behandling med nitroglyserin og andre nitrater, eller andre vasodilatorer, bør brukes med forsiktighet. Cimetidin: Kan øke faren for hypotensiv virkning. Ciklosporin: Økt fare for nyredysfunksjon når ACE-hemmere brukes samtidig. Allopurinol, prokainamid, cytostatika og immunsuppressiva: Økt fare for overfølsomhetsreaksjoner når ACE-hemmere brukes samtidig. Data fra andre ACE-hemmere indikerer økt fare for leukopeni når det brukes samtidig. Antidiabetika: I sjeldne tilfeller kan ACE-hemmere forsterke den blodsukkersenkende effekten til insulin og orale antidiabetika som sulfonylurea, hos diabetikere. I slike tilfeller kan det være nødvendig å redusere dosen av antidiabetika ved samtidig behandling med ACE-hemmere. Hemodialyse med "high-flux" dialysemembraner: Økt fare for anafylaktoide reaksjoner når ACEhemmere brukes samtidig. Cytostatika eller immunsuppressiva, systemiske kortikosteroider eller prokainamid: Samtidig administrasjon av ACE-hemmere kan medføre økt fare for leukopeni. Tas med i betraktning ved samtidig bruk Ikke-steroide antiinflammatoriske midler (inkl. ASA 3g/døgn): Administrasjon av ikke-steroide antiinflammatoriske midler kan redusere den antihypertensive virkningen av en ACE-hemmer. Videre er det beskrevet at NSAID og ACE-hemmere har en additiv virkning på økningen av serumkalium, mens nyrefunksjonen kan reduseres. Disse effektene er i prinsippet reversible, og opptrer spesielt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. I sjeldne tilfeller kan akutt nyresvikt oppstå, særlig hos pasienter med kompromittert nyrefunksjon, som eldre eller dehydrerte. Antacida: Reduserer biotilgjengeligheten til ACE-hemmere. Sympatomimetika: Kan redusere de antihypertensive virkningene av ACE-hemmere. Pasienter bør overvåkes nøye for å bekrefte at ønsket effekt oppnås. Føde: Kan redusere hastigheten men ikke graden av absorpsjon av zofenoprilkalsium. Ytterligere informasjon Direkte kliniske data vedrørende interaksjoner mellom zofenopril og andre legemidler som metaboliseres av CYP-enzymer er ikke tilgjengelige. In vitro metabolismestudier med zofenopril viste imidlertid ingen potensielle interaksjoner med legemidler som metaboliseres av CYP-enzymer. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming 8

9 Behandling med ACE-hemmere er ikke anbefalt i første trimester av svangerskapet (se pkt. 4.4). I andre og tredje trimester av svangerskapet er behandling med ACE-hemmere kontraindisert (se pkt. 4.3 og 4.4). Det er ikke tilstrekkelig epidemiologisk grunnlag for å konkludere med at eksponering for ACEhemmere i første trimester fører til økt risiko for teratogenese, men en liten risiko kan ikke utelukkes. Med mindre videre bruk av ACE-hemmere anses som helt nødvendig, bør pasienter som planlegger graviditet, bytte til alternativ antihypertensiv behandling med en etablert sikkerhetsprofil for bruk under graviditet. Hvis graviditet blir påvist, bør behandling med ACE-hemmere stanses umiddelbart, og hvis hensiktsmessig, alternativ behandling startes. Det er kjent at eksponering for ACE-hemmere i andre og tredje trimester kan medføre føtotoksisitet (nedsatt nyrefunksjon, oligohydramnion og forsinket bendannelse i skallen) og neonatal toksisitet (nyresvikt, hypotensjon og hyperkalemi) hos mennesker, (se punkt 5.3). Ultralydundersøkelse for å undersøke nyrefunksjon og kranium anbefales hvis fosteret har blitt eksponert for ACE-hemmere i andre eller tredje trimester av svangerskapet. Spedbarn bør observeres nøye for hypotensjon hvis moren har brukt ACE-hemmere under svangerskapet (se pkt. 4.3 og 4.4). Amming Ettersom det ikke finnes informasjon vedrørende bruk av Zofenil ved amming, er Zofenil ikke anbefalt, og det er ønskelig å benytte behandlingsalternativ med bedre etablert sikkerhetsprofil ved amming, spesielt ved amming av nyfødte eller for tidlig fødte spedbarn. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil ogbruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende Bifrils påvirkning på evnen til å kjøre bil. Ved bruk av kjøretøy og maskiner bør det tas hensyn til at døsighet, svimmelhet eller tretthet kan forekomme av og til. 4.8 Bivirkninger Tabellen under viser alle bivirkningene som er rapportert ved klinisk bruk hos pasienter behandlet med Bifril. De er oppført etter organsystem og rangert under overskrifter for hyppighet etter følgende konvensjon: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100, < 1/10), mindre vanlige ( 1/1,000, <1/100), sjeldne ( 1/10,000, <1/1,000), svært sjeldne (<1/10,000) Nevrologiske sykdommer Vanlige: svimmelhet, hodepine Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Vanlige: hoste Gastrointestinale sykdommer Vanlige: kvalme/oppkast Hud- og underhudssykdommer Mindre vanlige: utslett Sjeldne: angioødem Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett 9

10 Mindre vanlige: muskelkramper Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Vanlige: tretthet Mindre vanlige: asteni Følgende bivirkninger er observert i forbindelse med ACE-hemmerbehandling. Sykdommer i blod og lymfatiske organer Agranulocytose og pancytopeni kan oppstå hos noen få pasienter. Det er rapporter om hemolytisk anemi hos pasienter med glukose-6-fosfatdehydrogenasemangel. Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Svært sjeldne tilfeller av hypoglykemi. Psykiatriske lidelser Sjeldne tilfeller av depresjon, humørforandringer, søvnforstyrrelser, forvirring. Nevrologiske sykdommer Av og til parestesier, dysgeusi, balanseforstyrrelser. Øyesykdommer Sjeldne tilfeller av tåkesyn. Sykdommer i øre og labyrint Sjeldne tilfeller av tinnitus. Hjertesykdommer Individuelle tilfeller av takykardi, palpitasjoner, arytmi, angina pectoris, hjerteinfarkt, er rapportert for ACE-hemmere i forbindelse med hypotensjon. Karsykdommer Kraftig hypotensjon har forekommet etter behandlingsstart eller doseøkning. Dette oppstår spesielt hos visse risikogrupper (se Advarsler og forsiktighetsregler). Symptomer som svimmelhet, svakhetsfølelse, svekket syn, i sjeldne tilfeller med bevissthetstap (synkope), kan forekomme i forbindelse med hypotensjon. Rødming forekommer i sjeldne tilfeller. Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Dyspné, sinusitt, rhinitt, glossitt, bronkitt og bronkospasmer er rapportert i sjeldne tilfeller. ACEhemmere har hos et fåtall pasienter vært forbundet med forekomst av angioneurotisk ødem som omfattet ansiktet og orofaryngealt vev. I isolerte tilfeller har angioneurotisk ødem som omfattet øvre luftveier forårsaket fatal luftveisobstruksjon. Gastrointestinale sykdommer Buksmerter, diaré, forstoppelse og munntørrhet kan av og til forekomme. Individuelle tilfeller av pankreatitt og ileus er beskrevet i forbindelse med ACE-hemmere. Svært sjeldne tilfeller av tynntarmsangioødem. Sykdommer i lever og galleveier Individuelle tilfeller av kolestatisk gulsott og hepatitt er beskrevet i forbindelse med ACE-hemmere. Hud- og underhudssykdommer 10

11 Det kan av og til oppstå allergiske og overfølsomhetsreaksjoner som kløe, urticaria, erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, psoriasis-lignende efflorescenser, alopeci. Dette kan ledsages av feber, myalgi, artralgi, eosinofili og/eller økte ANAtitre. Hyperhidrose forekommer i sjeldne tilfeller. Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Myalgi kan av og til forekomme. Sykdommer i nyre og urinveier Nyreinsuffisiens kan oppstå eller forsterkes. Akutt nyresvikt er rapportert (se Advarsler og forsiktighetsregler). I sjeldne tilfeller forekommer vannlatingsvansker. Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Sjeldne tilfeller av erektil dysfunksjon. Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Svært sjeldne tilfeller av perifert ødem og brystsmerter. Undersøkelser Det kan forekomme økninger i blodurea og kreatinin, reversible ved seponering, spesielt ved nyreinsuffisiens, alvorlig hjertesvikt og renovaskulær hypertensjon. Hos noen få pasienter er det rapportert fall i hemoglobin, hematokritt, trombocytter og hvite blodceller. Økninger i serumnivåer av leverenzymer og bilirubin er også rapportert. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod 4.9 Overdosering Symptomer på overdosering er alvorlig hypotensjon, sjokk, sløvhet, bradykardi, elektrolyttforstyrrelser og nyresvikt. Etter inntak av en overdose bør pasienten holdes under tett overvåkning, helst på en intensivavdeling. Serumelektrolytter og kreatinin bør kontrolleres hyppig. Terapeutiske tiltak avhenger av symptomenes karakter og alvorlighetsgrad. Hvis inntaket nylig har funnet sted, kan tiltak for å hindre absorpsjon som ventrikkelskylling og administrasjon av absorberende midler og natriumsulfat iverksettes. Dersom det oppstår hypotensjon, bør pasienten legges i sjokkstilling, og riktig bruk av volumerstatning og/eller behandling med angiotensin II vurderes. Bradykardi eller uttalte vagale reaksjoner bør behandles ved administrasjon av atropin. Bruk av pacemaker kan vurderes. ACEhemmere kan fjernes fra sirkulasjonen ved hemodialyse. Bruk av "high-flux" polyakrylnitrilmembraner bør unngås. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: ACE-hemmere, ATC-kode: C09A A15. De gunstige virkningene av Zofenil ved hypertensjon og akutt hjerteinfarkt synes primært å skyldes hemming av renin-angiotensin-aldosteronsystemet i plasma. Hemming av ACE (Ki 0,4 nm i 11

12 kaninlunger for argininsaltet av zofenoprilat) gir redusert angiotensin II i plasma, som medfører redusert vasopressoraktivitet og redusert aldosteronsekresjon. Selv om det siste fallet er lite, kan det oppstå små økninger i serumkaliumkonsentrasjoner, sammen med natrium- og væsketap. Opphør av negative feedback fra angiotensin II på reninsekresjonen resulterer i en økning i plasmareninaktivitet. ACE-aktiviteten i plasma 24 timer etter administrasjon av orale enkeltdoser på 30 mg og 60 mg zofenoprilkalsium, er hemmet henholdsvis 53,4% og 74,4%. Hemming av ACE gir økt aktivitet i sirkulerende og lokale kallikrein-kininsystemer, som bidrar til perifer vasodilatasjon ved å aktivere prostaglandinsystemet. Det er mulig at denne mekanismen bidrar til den hypotensive virkningen av zofenoprilkalsium og er ansvarlig for visse bivirkninger. Hos pasienter med hypertensjon resulterer administrasjon av Zofenil i en reduksjon av liggende og stående blodtrykk i omtrent samme grad, uten kompensatorisk pulsøkning. Gjennomsnittlig systemisk vaskulær motstand faller ofte etter administrasjon av Bifril. Hos noen pasienter kan det være nødvendig med flere ukers behandling for å oppnå optimal blodtrykksreduksjon. De antihypertensive virkningene vedvarer ved langtidsbehandling. Brå seponering av behandlingen har ikke vært forbundet med rask blodtrykksøkning. Det foreligger ingen data vedrørende virkningene av Zofenil på morbiditet og mortalitet hos hypertensive pasienter. Selv om antihypertensive virkninger er funnet hos alle undersøkte etniske grupper, har fargede hypertensive pasienter (vanligvis en lav-renin hypertensiv populasjon) lavere gjennomsnittlig respons på monoterapi med ACE-hemmere enn ikke-fargede pasienter. Denne forskjellen forsvinner når et diuretikum legges til. Den kliniske virkningen av tidlig bruk av Zofenil etter hjerteinfarkt kan knyttes til mange faktorer som reduksjon i plasmanivåer av angiotensin II (slik at prosessen med ventrikulær remodellering som negativt kan påvirke "quod vitam"-prognosen til infarktpasienten begrenses), og økning i plasma- /vevskonsentrasjoner av vasodilatorsubstanser (prostaglandin-kininsystem). Det er gjennomført en randomisert, placebokontrollert klinisk studie med zofenopril hos pasienter med fremre hjerteinfarkt som ikke hadde fått trombolysebehandling. Behandlingen ble startet innen 24 timer og fortsatt i 6 uker. Forekomsten av det primære kombinerte endepunkt (alvorlig hjertesvikt og/eller død etter 6 uker) var lavere hos zofenoprilbehandlede pasienter (zofenopril 7,1%, placebo 10,6%). Overlevelsen etter ett år var bedre i Bifril-gruppen. Ytterligere informasjon: Kombinert bruk av en ACE-hemmer og en angiotensin-ii reseptorantagonist ble undersøkt i to store randomiserte kontrollerte studier (ONTARGET («ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial») og VA NEPHRON-D («The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes»)). ONTARGET-studien ble gjennomført hos pasienter med kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sykdom i sykehistorien, eller type 2 diabetes mellitus med påvist organskade. Pasientene i VA NEPHRON-D-studien hadde type 2 diabetes mellitus og diabetisk nefropati. Disse studiene viste ingen signifikant gunstig effekt på renale og/eller kardiovaskulære hendelser og dødelighet, men det ble sett økt risiko for hyperkalemi, akutt nyreskade og/eller hypotensjon sammenlignet med monoterapi. Resultatene er også relevante for andre ACE-hemmere og angiotensin-ii reseptorantagonister pga. at disse har lignende farmakodynamiske egenskaper. ACE-hemmere og angiotensin-ii reseptorantagonister bør derfor ikke brukes samtidig hos pasienter med diabetisk nefropati. Hensikten med ALTITUDE-studien («Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints») var å undersøke fordelen ved å legge aliskiren til standardbehandling med en ACE-hemmer eller en angiotensin-ii reseptorantagonist hos pasienter med type 2 diabetes mellitus 12

13 og enten kronisk nyresykdom, kardiovaskulær sykdom, eller begge. Studien ble avsluttet tidlig pga. økt risiko for uønskede hendelser. Antall kardiovaskulære dødsfall og slag var høyere i aliskirengruppen enn i placebogruppen, og bivirkninger og alvorlige bivirkninger under spesiell oppfølging (hyperkalemi, hypotensjon og nyreskade) ble hyppigere rapportert i aliskirengruppen enn i placebogruppen. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Zofenoprilkalsium er et prodrug, da den aktive hemmeren er den frie sulfhydrylforbindelsen zofenoprilat, som fremkommer ved tioesterhydrolyse. Absorpsjon: Zofenoprilkalsium absorberes raskt og fullstendig fra oral rute og gjennomgår nesten fullstendig omdannelse til zofenoprilat, som når maksimale blodnivåer 1,5 timer etter en oral dose Bifril. Enkeltdosekinetikk er lineær i et doseområde på mg zofenoprilkalsium, og akkumulering finner ikke sted etter administrasjon av mg zofenoprilkalsium i 3 uker. Nærvær av føde i gastrointestinaltrakt reduserer hastigheten men ikke graden av absorpsjon, og AUC for zofenoprilat er nesten identisk i fastende og ikke-fastende tilstand. Distribusjon: Ca. 88% av sirkulerende radioaktivitet målt ex vivo etter en radiomerket dose zofenoprilkalsium er bundet til plasmaproteiner og "steady state" distribusjonsvolum er 96 liter. Biotransformasjon: Åtte metabolitter, som svarte for 76% av radioaktiviteten i urin, ble identifisert i human urin etter en radiomerket dose zofenoprilkalsium. Hovedmetabolitten er zofenoprilat (22%), som metaboliseres på flere måter, inkludert glukuronidkonjugering (17%), syklisering og glukuronidkonjugering (13%), cysteinkonjugering (9%) og S-metylering av tiolgruppen (8%). Halveringstiden til zofenoprilat er 5,5 timer og dets totalclearance er 1300 ml/min etter oralt zofenoprilkalsium. Eliminasjon: Radiomerket zofenoprilat administrert intravenøst elimineres i urin (76%) og fæces (16%), mens henholdsvis 69% og 26% av radioaktiviteten etter en oral dose radiomerket zofenoprilkalsium gjenfinnes i urin og fæces, noe som indikerer en todelt eliminasjonsvei (nyre og lever). Farmakokinetikk hos eldre: Det er ikke nødvendig med dosejustering hos eldre når nyrefunksjonen er normal. Farmakokinetikk ved nyredysfunksjon: På bakgrunn av sammenligning av de viktigste farmakokinetiske parametrene for zofenoprilat målt etter oral administrasjon av radiomerket zofenoprilkalsium, eliminerer pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance >45 og <90 ml/min) zofenopril fra kroppen med samme hastighet som normale forsøkspersoner (kreatininclearance > 90 ml/min). Hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon (7-44 ml/min) er eliminasjonshastigheten redusert til ca. 50% av det normale. Dette indikerer at disse pasientene bør gis halvparten av den vanlige startdosen av Bifril. Hos pasienter med terminal nyresykdom som er i hemodialyse og peritonealdialyse, er eliminasjonshastigheten redusert til 25% av det normale. Dette indikerer at disse pasientene bør gis en fjerdepart av den vanlige startdosen av Bifril. Farmakokinetikk ved leverdysfunksjon: Hos pasienter med lett til moderat leverdysfunksjon som fikk enkeltdoser radiomerket zofenoprilkalsium, var Cmax og Tmax-verdiene for zofenoprilat tilsvarende de hos normale forsøkspersoner. AUC-verdier hos kirrhotiske pasienter var imidlertid de doble av de hos normale 13

14 forsøkspersoner, noe som indikerer at startdosen av Zofenil hos pasienter med lett til moderat leverdysfunksjon bør være halvparten av den hos pasienter med normal leverfunksjon. Det foreligger ingen farmakokinetikkdata for zofenopril og zofenoprilat hos pasienter med alvorlig leverdysfunksjon, og zofenopril er derfor kontraindisert hos disse pasientene. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata I toksisitetsstudier ved gjentatt oral dosering hos tre pattedyrarter, var de fleste behandlingsrelaterte virkningene de som vanligvis rapporteres for ACE-hemmere. Disse forandringene omfattet fall i erytrocyttparametre, økning i serum ureanitrogen, redusert hjertevekt og hyperplasi i jukstaglomerulære celler som oppsto ved dosenivåer langt over den maksimale anbefalte humane dose. I en toksisitetsstudie ved gjentatt oral dosering hos hund forekom det artsspesifikke immunologisk medierte bloddyskrasier ved høye dosenivåer. Det er ikke observert signifikante endringer i cytokrom P450-enzymaktiviteter i en 1 års toksisitetsstudie ved gjentatt oral dosering hos aper. I reproduksjonstoksisitetsstudier forårsaket zofenopril en doserelatert reduksjon i veksthastighet hos avkom samt nyretoksisitet og redusert postnatal viabilitet ved dosenivåer på 90 og 270 mg/kg i F1- generasjonen. Behandling med zofenopril under graviditet forårsaket foster- og utviklingstoksisitet hos avkom hos rotte samt embryo- og fostertoksisitet hos kanin, men bare ved dosenivåer toksiske for moren. Gentoksisitetsstudier viste at zofenopril ikke var mutagent eller klastogent. Karsinogenitetsstudier utført med mus og rotter viste ingen holdepunkter for karsinogenitet. Økt forekomst av testikkelatrofi var det kun i musestudien, men klinisk relevans av dette er ukjent. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Kjerne: cellulose, mikrokrystallinsk, laktosemonohydrat, krysskarmellosenatrium, magnesiumstearat, silika, kolloidal vannfri Drasjering: hypromellose, titandioksid (E171), makrogol 400, makrogol Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Ingen spesielle forholdsregler vedrørende oppbevaringen. 6.5 Emballasje (type og innhold) PVDC/PVC/aluminium or Aclar/Aluminium blisterpakninger med: Zofenil 7,5 mg - 12, 14, 15, 28, 30, 48, 50, 50 endose, 56, 56 endose, 90 eller 100 filmdrasjerte tabletter Zofenil 15 mg - 12, 14, 15, 28, 30, 50, 50 endose, 56, 56 endose, 90 eller 100 filmdrasjerte tabletter Zofenil 30 mg - 7, 14, 15, 28, 30, 50, 50 endose, 56, 56 endose, 90 eller 100 filmdrasjerte tabletter 14

15 Zofenil 60 mg - 14, 15, 28, 30, 50, 50 endose, 56, 56 endose,90 eller 100 filmdrasjerte tabletter Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Menarini International Operations Luxembourg S.A., 1 Avenue de La Gare, L-1611 Luxemburg 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 7,5 mg: mg: mg: mg: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO