16 16 Søndag 7. november 2010

16 16 Søndag 7. november 2010 Hvorfor er det slik at noen får kraftige bivirkninger av en medisindose, mens andre ikke engang får effekt? Farmasiprofessor Espen Molden har en enkel blodprøve som kan gi svar og redde liv. Gentest kan redde liv

Søndag 7. november 2010 17 17

18 18 Søndag 7. november 2010 FAKTA Slik omsetter kroppen medisin 1 Medisiner inntas som regel i pilleform. Deretter passerer de gjennom leveren. Halvparten av medisinene på markedet omsettes av såkalte CYP-fabrikker. CYP Alt blod pumpes av 3 hjertet. De fleste medisinene utøver sin effekt på hjertet eller hjernen. Overføringen av medisin til hjernen og hjertet og andre organer skjer via blodet.,, Stort sett bryter CYP-fabrikkene 2 ned medisinene og gjør dem mindre aktive. Noen medisiner, såkalte «pro-medisiner», er inaktive når de kommer inn i kroppen og må gjennom en CYP-fabrikk for å bli aktive. Galle Urin Medisinene skylles til slutt ut av kroppen via galle eller urin. Det er klart at det er et kostnadsspørsmål her. Steinar Madsen, Legemiddelverket Hver tredje nordmann har gener som omsetter medisin for raskt eller for sakte. Likevel får vi alle de samme oppstartdosene. Si at du fikk hjerteinfarkt. Si at du ble satt på standarddosen av blodplatehemmeren Plavix. Si at du en dag fikk et nytt infarkt. Fordi genene dine gjør at kroppen aktiverer medisinen mye dårligere enn gjennomsnittsnordmannen. Si at du, hvis du overlevde, fikk vite at en enkel blodprøve kunne fortalt deg dette. Si at du kunne unngått det andre infarktet. For en snau tusenlapp. ULIK GENKOMBO: Omtrent halvparten av medisinene på markedet omdannes i leverens såkalte CYP-fabrikker. Akkurat ditt CYP-system er skapt av din FAKTA Cytokrom P-450 Cytokrom P-450-systemet (CYP) i leveren består av enzymer som omsetter medisinene du tar. Stort sett bryter systemet ned medisinene og gjør dem mindre aktive, men noen medisiner, såkalte «promedisiner», er inaktive når de kommer inn i kroppen og må gjennom et CYP-system for å bli aktive. Akkurat hvordan ditt CYPsystem virker, bestemmer av genkodene du har arvet fra dine foreldre. Variasjon i aktiviteten til enzymer i CYP-systemet kan forklare hvorfor noen av oss har mangelfull effekt av legemidler mens andre får bivirkninger. Om lag halvparten av eksisterende medisiner omsettes via CYP-systemet. unike genkombinasjon, som bestemmer hvor fort eller sakte dine fabrikker bryter ned medisiner. I neste rekke bestemmer dette om du i det hele tatt vil få effekt eller om du er spesielt utsatt for bivirkninger. Manglende effekt og bivirkninger kan i verste fall være livstruende. En CYP-test kan finne ut hvordan nettopp dine fabrikker fungerer, og dermed kan man skreddersy medisinering til akkurat deg. Men testen brukes altfor lite i Norge, sier Espen Molden. Han er leder for forskningsenheten ved Senter for Psykofarmakologi ved Diakonhjemmet Sykehus, den eneste spesialavdeling i landet som har dette som hovedansvarsområde. Molden er dessuten professor i farmasi ved Universitetet i Oslo, har skrevet doktorgrad om CYPfabrikkene og underviser i temaet. Han forklarer at den viktige CYP-fabrikken 2D6 er treg hos ca. ti prosent av nordmenn. Gjennom denne fabrikken omsettes blant annet hjertemedisinen Selo Zok. Ifølge Reseptregisteret brukes den av 250 000 nordmenn daglig. Er du en av de 25 000 som har treg 2D6-fabrikk, forbrenner du Selo-Zok så sakte at den reelle dosen femdobles. Dette kan i verste føre fall til alvorlige hjerterytmeforstyrrelser. Hele 30 prosent av nordmenn har dessuten det vi kaller redusert 2D6-fabrikk. Er du blant dem, og går på Selo Zok, fordobles effekten av den foreskrevne dosen. Tre til fem prosent av nordmenn har ultrarask 2D6- fabrikk som jobber for intenst. Er du blant disse, vil du ikke få effekt av for eksempel Selo Zok. Faren for et nytt infarkt vil øke. HJERTET BLE REDDET: Legene ved Lovisenberg sykehus tok imot en mann på 60 år som hadde type 2-diabetes i tillegg til et nylig hjerteinfarkt og påfølgende hjertesvikt. Han fikk behandling med blant annet Selo-Zok, men ble likevel gradvis verre med både hjertesvikt og blodpropp. Det ble derfor startet med den blodfortynnende medisinen Marevan. Det viste seg etter hvert at han hadde altfor sterk effekt av medisinen selv om han gikk på standarddosen. Legene bestemte seg for å CYP-teste mannen. Og ganske riktig mannens fabrikk for omsetting Marevan viste seg å være treg. I verste fall kunne dette ført til alvorlig hjerne- eller mageblødning. Ikke nok med det han hadde også genetisk treg nedbryting av Selo Zok, som i verste fall kunne ført til forverret hjertesvikt. På grunn av CYP-testen kunne legene skreddersy mannens medisinering. Behandlingen har etter dette fungert godt og uten bivirkninger. (Pasienthistorien er hentet fra en artikkel publisert i Legeforeningens tidsskrift.) 1 = 5: En lege vil aldri være likegyldig til om en pasient tar en eller fem piller. Men det skjer i praksis når pasienten har en treg CYP-fabrikk for Selo Zok-forbrenning, sier han. Han støttes av lederen i Norges Farmaceutiske Forening, Tove Ytterbø. I siste nummer av Norsk Farmaceutisk Tidsskrift skriver hun at det er uforsvarlig å ikke tilby CYP-test til alle personer som bruker legemidler. Testen betyr mye for pasientsikkerheten og samfunnsøkonomien, mener hun. «Studier har vist effekter som kortere sykehusopphold, kortere sykmeldinger, færre bivirkninger, lavere doser og reduserte medisinkostnader», skriver Ytterbø. I Legemiddelmeldingen fra 2005 står det at feilaktig og ineffektiv bruk av legemidler koster samfunnet ca. 5 milliarder kroner i året. 2000 TESTET: Diakonhjemmet, Rikshospitalet, Ullevål, Haukeland og St. Olavs foretar CYP-analyser basert på blodprøver sendt fra leger landet over. I 2009 ble kun rundt 2000 pasienter i Norge CYP-testet, til tross for at analysen har vært tilgjengelig i ca. 10 år. Test av alle fabrikkene koster helsevesenet ca. 1000 kroner per pasient, og resultatene varer livet ut. Disse legene er gjengangere som gjerne har oppdaget nytteverdien av CYP-testen ved en tilfeldighet, sier Molden. Denne dagen skal VGs «CYP-team», bestående av journalist, fotograf og grafisk designer, testes hos Molden og hans kolleger på Diakonhjemmet. Statistikken taler for at minst én av oss har gener som jobber i feil tempo. Men vi trenger ikke å miste

Søndag 7. november 2010 19 19 ET GEN FOR ALT: Spesialbioingeniør Camilla M. Hoff skal hente ut DNA fra Kenneth Lauvengs blod for å finne ut hvordan genene hans omsetter medisiner. Individtilpasset medisinering gjøres for å unngå bivirkninger eller manglende effekt. Metoden er svært lite utbredt i Norge. motet selv om det skulle vise seg at vi har en fabrikk på sparebluss eller duracellfart. Man har gjerne en eller flere andre som funker helt fint. Totalt sett har opptil 20 prosent av etniske nordmenn minst én treg/redusert fabrikk, mens nærmere 10 prosent har minst én ultrarask fabrikk. Det er ingen vits i å styrte av gårde til fastlegen og insistere på å få tatt gentesten. Espen Molden forklarer at det er fem grupper medisinbrukere som først og fremst bør ta den: De som har problemer med å komme i mål med behandlingen. De som skal i gang med forventet langvarig behandling for psykiske lidelser. De som har brystkreft og skal starte behandling med Nolvadex. De som skal starte behandling med den blodfortynnende medisinen Marevan. De som har hatt hjerteinfarkt og skal begynne på medisiner som Plavix for å forebygge nye infarkt. PROMEDISIN: Plavix er verdens nest mest solgte medisin. 26 400 nordmenn brukte den i 2009, ifølge Reseptregisteret. Stort sett gjør CYP-fabrikkene medisinene mindre aktive, men FABRIKKTYPER Har du to inaktive genkopier, har du en treg CYP-fabrikk. Har du en aktiv og en inaktiv genkopi, har du en redusert fabrikk. Har du to aktive genkopier, har du en rask og velfungerende fabrikk. Har du flere enn to aktive genkopier, eller har genkopier som lager mye enzym, har du en ultrarask fabrikk. En «unormal» fabrikk, betyr ikke at du har økt sjanse for å få sykdommer. ETNISK VARIASJON: CYPsystemet varierer betydelig mellom ulike etniske grupper. Farmasiforsker Espen Molden påpeker at det i vårt stadig mer flerkulturelle samfunn blir viktig med skreddersydd dosering. Forskning har for eksempel vist at i et belte i Øst-Afrika, hvor blant annet Etiopia og Somalia ligger, har 30 prosent av befolkningen ultrarask nedbryting av antipsykotika. De får ikke effekt av den vanlige gjennomsnittsdosen og kan trenge firedobbel dose. Et annet eksempel som illustrerer den etniske variasjonen er at 70 prosent av innbyggerne på enkelte stillehavsøyer har treg fabrikk for omsetting av Plavix og Cipramil. I Norge er tallet 4 prosent. Dette er et av områdene hvor CYP-testing er mest aktuelt, bekrefter også avdelingsoverlege Steinar Madsen ved Legemiddelverket til VG. MILJØFAKTORER: En rekke legemidler kan indusere eller hemme CYP-fabrikkenes aktivitet. Mat, drikke, naturlegemidler (særlig Johannesurt), tobakk, infeksjoner og graviditet kan også spille inn.

20 20 Søndag 7. november 2010 FEIL FART: Da VGs team ble CYP-testet, viste det seg at vi alle tre hadde fabrikker som i større eller mindre grad jobbet i feil fart. Standardiserte medisindoser vil dermed kunne skape problemer for oss.,, Å ikke bruke CYP-testen kan arte seg som russisk rulett. Man satser bare på at det går bra. Farmasiprofessor Espen Molden Plavix er en såkalt «promedisin», som må gjennom en fabrikk for å bli aktiv. Her er det motsatt. Har du ultrarask fabrikk, blir medisinen for aktiv og du får du bivirkninger. Har du treg fabrikk, får du ingen eller sterkt redusert effekt, fordi fabrikken jobber så sakte at medisinen aldri rekker å bli aktiv. To franske studier publisert i tidsskriftene New England Journal of Medicine og The Lancet i 2009 viser at opptil 30 prosent av Plavix-brukere har dårlig effekt på grunn av trege fabrikker. Det amerikanske legemiddelverket US Food and Drug Administration (FDA) bestemte i mars i år at Plavix-pakkene skal utstyres med en advarsel rettet mot pasienter som har trege CYP-fabrikker. I USA oppfordres leger til å til å CYP-teste pasientene sine før de skriver ut Plavix. INGEN ADVARSEL: Plavixpakninger her i Norge har ingen advarsler. CYP-testing ved oppstart av Plavix er en aktuell problemstilling, men vi går ikke aktivt ut foreløpig, sier spesialist i hjertesykdommer og avdelingsoverlege i Legemiddelverket, Steinar Madsen. Han mener at dokumentasjonen på nytteverdien av CYPtesting er for dårlig. Hvorvidt CYP-testing er vesentlig, er det delte meninger om. Man har andre måter, for eksempel måling av konsentrasjonen av legemidler i blodet. Espen Molden mener at konsentrasjonsmåling har flere svakheter. CYP-testen gir mulighet til å være i forkant med skreddersydd medisinering og fra første stund unngå bivirkninger og manglende effekt. Man måler heller ikke blodkonsentrasjon av en god del medisiner, deriblant Plavix. Å ikke bruke CYP-testen arter seg da som russisk rulett. Man satser bare på at det går bra, sier han. Mange pasienter går på flere medisiner som må kontrollmåles hver for seg. Da kan kostnaden over tid bli vesentlig større enn CYP-testen. Man kan også teste kun Plavix-fabrikken til en pris av 200 kroner. OMSTRIDT MAREVAN: Blodtrykksmedisinen Marevan, som brukes av 90 000 nordmenn, er blant de legemidlene som på grunn av bivirkninger som hjerneblødning tar livet av flest pasienter ca. 50 årlig her i landet. Allerede i 2007 utstyrte FDA Marevan med en anbefaling til amerikanske leger om å CYPteste pasienter for å bestemme oppstartdose. Her er de fleste norske eksperter, meg selv inkludert, enige om at man i utgangspunktet ikke behøver CYP-test. Uansett ville man måtte måle blodfortynningsgraden like nøye som i dag, sier Steinar Madsen. Skulle vi CYP-teste alle Marevan-brukerne, ville det koste 90 millioner kroner. Skjønner du at den enkelte pårørende synes at 1000 kroner er en lav pris for et liv? Ja, men man må gjøre en kostnad-nytte-vurdering ut ifra dokumentasjonen. Professor Espen Molden påpeker dette er en test som i utgangspunktet er tenkt i forbindelse med oppstart av Marevan. Kun testing av Marevanfabrikken koster 300 kroner, og gitt at det er ca. 10 000 nye brukere av Marevan hvert år, beløper utgiften seg til ca. 3 millioner kroner. 300 kroner er en billig måte å redusere faren for i verste fall livstruende blødninger, fortsetter Molden. En gentest ved oppstart av Marevan er i studier vist å redusere behovet for å måle blodfortynningsgraden jevnlig. Én slik måling koster 75 koner. Gentest ved oppstart kan raskt lønne seg økonomisk, påpeker han. BRUKES FORNUFTIG: Gentesten koster ca 1000 kroner, og finansieres på normalt blodprøvevis av NAV og sykehus. Du kan altså ikke betale for testen selv. Farmasiprofessor Espen Molden tror legen din vil gi deg testen - hvis du tilhører medisinbrukerne som kan ha nytte av den. - CYP-testen må ikke brukes ukritisk. Det er jo ikke sånn at hele Norges befolkning trenger den, sier han. RUSSISK RULETT: KAN SPARE 15 LIV: Legemiddelverkets Steinar Madsen mener Farmasiprofessor at det er sammensatte Espen årsaker Molden til at opptil er ikke 50 i Marevanbrukere Det er dør mange årlig og medisiner at få av tvil: dødsfallene han selv aldri kan unngås ville begynt ved CYP-testing. på uten å ha tatt Espen CYP-testen Molden på peker forhånd. derimot på studier fra USA som viser at blødningsfaren blir redusert med 30 prosent når pasientene blir CYP-testet og får skreddersydd dosen. Ved å overføre denne konklusjonen til norske forhold, anslår han at CYP-testen kunne spart 15 av de 50 som årlig dør av Marevan-bruk. Et viktig poeng er dessuten at tallet 50 er basert på det som rapporteres uoppfordret av leger. Mørketallene er sannsynligvis store, sier Molden. Steinar Madsen er enig med Molden i at individtilpasset medisinering er fremtiden. Økt kunnskap kan føre til at anbefalinger om CYP-testing kommer inn i preparatomtalen av medisiner. Vi ser allerede at vi beveger oss dit, men det er klart at det er et kostnadsspørsmål her, sier han. Vi tror at gentester vil bli vanligere i fremtiden, sier også divisjonsdirektør hos Helsedirektoratet, Hans Petter Aarseth. Det er helt riktig å bruke CYP-testing i tilfeller hvor man får uventet behandlingsresultat. MUTERT CYP-TEAM: VGs CYP-team unektelig spente når svarene skal leses opp. Ingen av oss er velfungerende! Fotografen viser seg å ha treg CYP2D6-fabrikk. I den forbrennes blant annet smertestillende Paralgin Forte, hjertemedisinen Selo Zok og brystkreftmedisinen Nolvadex. Skulle hun være så uheldig å måtte begynne på Selo Zok, vil hun ha økt risiko for bivirkninger, forklarer Espen Molden. Paralgin Forte og Nolvadex er såkalte promedisiner som må igjennom CYP-fabrikken for å begynne å virke. Med hennes trege fabrikker vil hun derfor ha redusert eller ingen virkning av disse medisinene, fortsetter han. Nå skjønner jeg hvorfor tannlegen min ikke har klart å bedøve meg med Paralgin Forte, sier fotografen, som på toppen av det hele også har redusert CYP2C19-fabrikk og dermed vil ha dårligere effekt av promedisinen Plavix mot hjerteinfarkt. FREMTIDEN: Journalisten har, som fotografen, en tregere 2D6- fabrikk, men kun i «redusert» modus. Dette er langt mer vanlig og mindre problematisk. Tegneren har derimot en ultrarask 2C19-fabrikk. Han vil få sterkere effekt av vanlige doser

Søndag 7. november 2010 21 21 RELEVANTE MEDISINER med Plavix. Dette kan innebære risiko for blødningsbivirkning. Samtidig vil han kunne få manglende virkning av en del antidepressiva. Det at dere tre, et tilfeldig utvalg, får så ulike resultater, sier noe om hvor komplekst og utfordrende det er å medisinere den enkelte person, og hvor feil det blir å bruke standarddoser, sier Molden. Problemet, mener han, er blant annet at helsepersonell ikke har tid til å lese seg opp på nye tema. Og vi mennesker, leger inkludert, har jo en iboende usikkerhet og skepsis mot det som er nytt. Hvis en leser går til fastlegen sin i morgen og sier at han vil ta en farmakogenetisk CYP-test fordi han skal begynne på Marevan...... da er sjansen stor for at legen ikke skjønner hva han snakker om. Tekst: KARI SPETS Foto: JANNE MØLLER-HANSEN Grafikk: KENNETH LAUVENG epost: kari.spets@vg.no janne.moller.hansen@vg.no kenneth.lauveng@vg.no Midler mot psykiske lidelser Sarotex Abilify Fontex Haldol Anafranil Tolvon Remeron Noritren Seroxat Trilafon Risperdal Efexor Cipramil Stesolid Valium Vivial Cipralex Anafranil Smertestillende Paralgin/Pinex Forte * Ibux Indocid Mobic Napren Cataflam Celebra OxyContin * Nobligan * Hjertemedisiner/diabetes Lescol Amaryl Mindiab Plavix * Cozaar* SeloZok Marevan Andre Strattera (ADHD) Nolvadex* (Brystkreft) Malarone * (Malaria) Epinat (Epilepsi) * Medisinen må aktiviseres via CYP-enzym i kroppen for å kunne utøve effekt Kilde: Espen Molden/Indiana University Division of Clinical Pharmacology (Medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/) CuraMed kan stoppe en begynnende forkjølelse Nå NYHET! enda mer effektiv med mer råmelk og C-vitamin 2-10