Kurs i Yrkesskader og Yrkessykdommer Trondheim 5.-6. november 2009 Kausalitet i epidemiologisk forstand Helge Kjuus Avd. for arbeidsmedisin og epidemiologi Statens arbeidsmiljøinstitutt
Mulig årsaksnettverk for utvikling av hjerteinfarkt
Hernan and Robins, Epidemiology 2006: Instruments for Causal Inference An Epidemiologist s dream Can you garantee that the results from your observational study are unaffected by unmeasured confounding? Imagine for a moment the existence of an alternative method that allows one to make causal inference from observational studies even if the confounders remain unmeasured. That method would be an epidemiologists dream.
Instruments for Causal Inference An Epidemiologist s dream Instrumental variable (IV) estimators: Linear structureal equations models Non-parametric structural equation models Causal directed acyclic graphs (DAGs) Counterfactual causal models
I epidemiologien: flere årsaksfaktorer Årsaksvifte Årsakskjede
Årsaker - generelt David Humes klassiske definisjon: Vi kan definere en årsak som en gjenstand som følges av en annen, og som er slik at alle de gjenstander som likner på den første, etterfølges av gjenstander som likner på den andre. Dvs.: Årsaken må komme før eventuelt samtidig med virkningen Årsaken må alltid frembringe virkningen Årsaken må frembringe virkningen med nødvendighet Eksempel: A er årsak til E: Mulighet 1: A E Hvis og bare hvis A, så E E hvis og bare hvis A A er en nødvendig og tilstrekkelig årsak til E
Årsaker - generelt Eksempel: A er årsak til E Mulighet 2: A B C E Et fenomen av typen A fører alltid til et fenomen av typen E, men det er også flere typer av fenomener enn fenomener av typen A som (eventuelt alltid) fører til et fenomen av typen E. A er en tilstrekkelig, men ikke nødvendig forutsetning for E.
Årsaker - generelt Eksempel: A er årsak til E Mulighet 3: F G D B A E C H A er noe som sammen med noe annet må til for at E skal inntreffe Hvis A og.., så E A er en nødvendig, men ikke tilstrekkelig forutsetning for E
Epidemiologisk årsakstolkning Ofte upresise hypoteser: Røyking forårsaker hjerte/karsykdom Tester i stedet nullhypotesen: Røyking fører ikke til hjerte/karsykdom. En observert assosiasjon kan potensielt forkaste nullhypotesen under forutsetning av fravær av systematiske feil.
Definisjoner av årsaker i epidemiologisk litteratur M Parascandola et D L Weed: Causation in epidemiology. J Epidemiol Community Health 2001 1. Produksjon 2. Nødvendige årsaker 3. Tilstrekkelig komponent årsaker (Rothman) 4. Sannsynlighets årsaker (probabilistisk) 5. Kontrafaktiske årsaker
Definisjoner av årsaker i epidemiologisk litteratur: 1. Produksjon En årsak er et forhold som spiller en vesentlig rolle i produksjon av sykdommen En årsak produserer (skaper/endrer) en effekt Motsatt: A sammenfaller med B, men produserer ikke B. Kritikk: Utilstrekkelig definisjon: Produsere, skape er for upresise begreper!
Definisjoner av årsaker i epidemiologisk litteratur: 2.Nødvendige årsaker Nødvendige og tilstrekkelige årsaker: En nødvendig årsak er et forhold som effekten ikke kan opptre foruten En tilstrekkelig årsak er en årsak som hvis til stede alltid fører til effekt Fire muligheter Nødvendig og tilstrekkelig Nødvendig men ikke tilstrekkelig Tilstrekkelig men ikke nødvendig Verken nødvendig eller tilstrekkelig
Definisjoner av årsaker i epidemiologisk litteratur: 2.Nødvendige årsaker Bakterie-tenkning: Tbc er forårsaket av tuberkelbasillen Ingen sykdom har mer enn en årsak. Multifaktorielle modeller: hull i vitenskapelig forståelse Basert på klassisk fysikk (Newton): Kompliserte fenomener blir redusert til enkle, deterministiske årsaker. Et en til en forhold mellom årsak og effekt: Den samme årsaken leder alltid til samme effekt, uten rom for tilfeldigheter eller stokastisk variasjon Kritikk: Kroniske sykdommer: ikke en årsak Sirkelargumentasjon Sigarettrøyking er ikke nødvendig for å få lungekrreft Flere og flere sykdommer: Verken nødvendige eller tilstrekkelige årsaker
Definisjoner av årsaker i epidemiologisk litteratur: 3. Tilstrekkelig komponent årsaker En tilstrekkelig årsak gir garantert effekt. Når årsaken er tilstede, må effekten inntre. En tilstrekkelig komponent årsak er et sett av delårsaker, som hver for seg ikke gir effekt, men som sammen utgjør en tilstrekkelig effekt. Rothmans kakemodell Determinstisk Nødvendig årsak: inngår i alle sett av delårsaker (Eller i bare et spesielt sett av delårsaker)
Rothmans årsaksmodell Ett sett delårsaker utgjør til sammen en tilstrekkelig årsak En sykdom kan ha mange tilstrekkelige årsaker, sammensatt av ulike kombinasjoner av delårsaker En delårsak som inngår i alle tilstrekkelige årsaker: Nødvendig årsak
Rothmans kakemodell 3 tilstrekkelige årsaker = Nødvendig årsak
Rothmans årsaksmodell Tilstrekkelig årsak: Et minimumssett av forhold og hendelser som uavvendelig fører til en effekt Når tilstede: Sykdomsstart For biologiske effekter: De fleste, evt. alle delårsaker er ukjente Den sykdomsfremkallende styrke av en faktor (delårsak) er avhengig av den relative forekomst av andre delårsaker Eks.: Andel asbestrelatert lungekreft i en populasjon er avhengig av hvor mange som røyker
Rothmans årsaksmodell Alltid mer enn en årsak til sykdom For en person som har blitt syk: Et sett av delårsaker (som til sammen utgjør en tilstrekkelig årsak) er alltid tilstede. Ingen delårsaker er sterke eller svake. For en populasjon: Delårsaker kan bli betraktet som sterke eller svake, i henhold til deres relative risiko.
Definisjoner av årsaker i epidemiologisk litteratur: 4. Sannsynlighetsårsaker En sannsynlighetsårsak (probabilistisk årsak) øker sannsynligheten for effekt. Statistisk årsaksdefinisjon En årsak til kreft er en faktor som øker sannsynligheten for at kreft vil oppstå i et individ En slik årsak trenger verken være nødvendig eller tilstrekkelig
Definisjoner av årsaker i epidemiologisk litteratur: 4. Sannsynlighetsårsaker Utvikling av probabilistiske teorier Beregner statistisk dose-respons og interaksjon i kvantitative termer gjennom et kontinuum av sannsynlighetsverdier Mer inkluderende definisjon enn den deterministiske. Færre biologiske antakelser om effektmodifikatorer Rothmans kakemodell lar seg lett innpasse (delårsakene øker sannsynligheten for effekt)
Definisjoner av årsaker i epidemiologisk litteratur: 4. Sannsynlighetsårsaker Svakheter: Forklarer ikke hvorfor noen røykere får kreft og andre ikke. Hele vitsen med epidemiologien! Probability is a euphemism for ignorance Hva betyr det at sannsynligheten øker? En definisjon basert på statistisk ulikhet er utilstrekkelig. Hvordan skille kausale og ikke-kausale assosiasjoner?
Definisjoner av årsaker i epidemiologisk litteratur: 5. Kontrafaktiske årsaker Et kontrafaktisk utsagn skiller mellom et utfall gitt visse betingelser, og utfallet uten disse betingelser. En kausal effekt av T, sammenliknet med fravær av T, er utfallet gitt T minus utfallet i fravær av T Probabilistisk kontrafaktualitet: C forårsaker E hvis sannsynligheten for E, gitt C, er større enn sannsynligheten for E i fravær av C, dersom alt annet holdes konstant. Tilleggskriterium til de øvrige definisjoner som øker distinksjonen mellom kausalitet og korrelasjon.
Kontrafaktisk tilnærming David Hume (1748): We may define a cause to be an object followed by another where, if the first object had not been, the second never had existed A E Hvis og bare hvis A, så E Kontrafaktisk betingelse: Hva, hvis ikke Uten A, ikke E Men A og E er der allerede! Hypotetiserer om hva som ville hendt, hvis ikke A hadde vært der Jerzy Neyman (1923): Randomization model ( potential-outcomes model) Pearl (2000): Viser smh. mellom strukturelle modeller, kausaldiagrammer og kontrafaktiske modeller Maldonado og Greenland (2002) : Estimating causal effects (Int.J Epid 2002;31:442-429)
Kontrafaktisk tilnærming Antall nye tilfelle Denominator A 1 A B 1 A 0 B 0 Studiepopulasjon ved eksponeringsfordeling 1 Studiepopulasjon ved eksponeringsfordeling 0 RR kausal = R 1 = A 1/B 1 R 0 A 0 /B 0
Kontrafaktisk tilnærming Dette skjer Dette skjer ikke (kontrafaktisk) Antall nye tilfelle Denominator A 1 A B 1 A 0 B 0 Studiepopulasjon ved eksponeringsfordeling 1 Studiepopulasjon ved eksponeringsfordeling 0
Kontrafaktisk tilnærming Dette skjer Dette skjer ikke (kontrafaktisk) Dette skjer Antall nye tilfelle A 1 A 0 E 0 A Denominator B 1 B 0 F 0 Studiepopulasjon ved eksponeringsfordeling 1 Studiepopulasjon ved eksponeringsfordeling 0 Erstatningspopulasjon ved eksponeringsfordeling 0 RR assosiasjon = R 1 = R 1 = A 1 /B 1 Erstatning for R 0 E 0 /F 0 E 0 /F 0
Kontrafaktisk tilnærming implikasjoner for etiologiske studier: Confounding is present if our substitute imperfectly represents what our target would have been like under the counterfactual condition. Under the counterfactual approach, causal contrasts are the only meaningful effect measures for aetiologic studies. Note that many measures are not causal contrasts: for example, the following are not, because they cannot be expressed as contrasts of a target under two exposure distributions of intrinsic interest: correlation coefficients, percent of variance explained (R 2 ), p-values, ҳ 2 statistics, and standard regression coefficients (Maldonado G, Greenland S (2002) : Estimating causal effects. Int.J Epid 2002;31:442-429)
Definisjoner av årsaker i epidemiologisk litteratur Parascandola et D L Weed: Causation in epidemiology. J Epidemiol Community Health 2001 Anbefaler: Probabilistisk definisjon kombinert med en kontrafaktisk betingelse Forener både determinstiske og probabilistiske modeller Forutsetter færre antakelser om uobserverte fenomener
Årsaker - på mange nivåer Finnes det et hierarki av årsaker, på forskjellige observasjonsnivåer? Molekylært nivå deterministiske modeller Sosialt nivå bredere årsaksbegrep Fra Black box epidemiologi til Chinese boxes and ecoepidemiology Susser M og Susser E. Choosing a future for epidemiology: I. Eras and paradigms. II. From black box to Chinese boxes and eco-epidemiology. Am J Pub Health 1996. Does risk factor epidemiology put epidemiology at risk? Peering into the future. J Epidemiol Comm. Health 1998 Eco-epidemiology: thinking outside the black box. Epidemiology 2004.
Introduction to Causal Graphs (DAGs) Hein Stigum http://folk.uio.no/heins/ Nov-09 H.S. 30 Nov-09 H.S. 30
Epidemiologiske studier Kriterier for årsakssammenheng Bradford Hill 1965 Causation and causal inference Rothman, Greenland and Lash 2008 : Modern Epidemiology
Kriterier for årsakssammenheng 1. Strength 2. Consistency 3. Specifisity 4. Temporality 5. Biologic gradient 6. Plausibility 7. Coherence 8. Experimental evidence 9. Analogy Bradford Hill 1965
1. Strength Sterke assosiasjoner er mer sannsynlig kausale enn svake assosiasjoner. Sterke confoundere mindre sannsynlig.? Svake assosiasjoner: Uoppdaget bias? Svake assosiasjoner: Utelukker ikke kausalitet (høy insidens/prevalens gir lav RR) (røykinghjertesykdom) Passiv røyking lungekreft Sterke falske assosiasjoner: Downs syndrom og søskenrekkefølge Sterke assosiasjoner er verken nødvendige eller tilstrekkelige for kausalitet, og svake er verken nødvendige eller tilstrekkelige for fravær av kausalitet
2. Consistency Gjentatt observasjon av samme assosiasjon i forskjellige populasjoner under forskjellige forhold. Fravær av konsistens utelukker ikke kausalitet. Forutsetter nærvær av de samme delårsaker for tilstrekkelig effekt. Eks. Asbest - røyking
Metaanalyser kombinasjon av risikoestimater fra utvalgte epidemiologiske undersøkelser
3. Specificity En årsaksfaktor gir bare en effekt, ikke mange forskjellige effekter. Et totalt ubrukelig kriterium! Eks. Røyking
4. Temporality Årsaken må i tid komme før effekten C før D Uomtvistelig betingelse. Men: D før C motsier ikke hypotesen, bare at C i dette tilfellet ikke kan være årsak til D
Induksjonstid/latenstid Induksjonstid: Tid fra kausal påvirkning av en delårsak til sykdomsinitiering Initiator: Ofte lang induksjonstid Promotorer: kort induksjonstid Latenstid: Tid fra sykdomsinitiering til diagnose Faktorer kan være delårsaker ved å forkorte induksjonstiden til andre delårsaker. Dvs,. En katalysator er en delårsak: En årsak til tidlig opptreden av sykdom. Tid for sykdomsopptreden er en del av årsaksbildet Kfr. Vi forebygger ikke død, bare utsetter.
5. Biologic gradient Tilstedeværelse av en endireksjonal doseresponskurve Respons (Andel syke) Dose (eksponering)
Dose respons
Lung cancer risk (RR) among 2620 Norwegian SiC workers related to to cumulative dust exposure, 1953-96 3 N=26 2,5 N=18 N= 27 2 1,5 1 N=3 0,5 0 0 0.1-14 15-69 >70 Cumulative dust exposure ( (mg/m3) x year)
SIR for lungekreft relatert til ansettelseslengde Employment N Obs Exp SIR 95% CI duration (years) 0,5 0,99 357 14 6,9 2,0 1.2, 3.4 1 1,99 382 19 6,8 2,8 1.8, 4.4 2 2,99 203 10 3,1 3,2 1.7, 6.0 3 4,99 291 13 5,5 2,4 1.4, 4.1 5 9,99 344 9 6,1 1,5 0.8, 2.8 10 19,99 442 13 9,3 1,4 0.8, 2.4 20 - max 613 25 14,9 1,7 1.1, 2.5 0,5 2,99 942 43 16,7 2,6 1.9, 3.5 3-9,99 634 22 11,6 1,9 1.2, 2.9 10 19,99 442 13 9,3 1,4 0.8, 2.4 20 - max 613 25 14,9 1,7 1.1, 2.5
5. Biologic gradient Terskel for effekt (DES vaginalcancer). J-kurve (alkohol- hjertesykdom) Dose-respons p.g.a. confounding Påvist dose respons er verken nødvendig eller tilstrekkelig for en kausal relasjon
6. Plausibility Biologisk plausibilitet viktig anliggende, men problematisk Basert på hva vi til enhver tid vet og tror er biologisk plausibelt
7. Coherence Årsaks-effekt tolkningen av sammenheng er ikke i konflikt med det vi vet om sykdommens forløp og biologi. Likner svært på Biologisk plausibilitet Fravær av coherence behøver ikke tale mot kausalitet
8. Experimental evidence Uklart hva Hill har ment her. Lab./Dyreeksperimenter? Intervensjon, fjernelse av en mistenkt årsaksfaktor Mange mulige forklaringer på utfallet av et eksperiment Epidemiologien kan aldri bevise Men eksperimenter kan? Rothman and Greenland: Experiments (including randomized trials) do not provide anything approaching proof and in fact may be controversial, contradictory or irreproducible.
9. Analogy Whatever insight might be derived from analogy is handicapped by the inventive imagination of scientists who can find analogies everywhere. At best, analogy provides a source of more elaborate hypotheses about the associations under study: abscence of such analogies only reflects lack of imagination or experience, not falsity of the hypothesis.
Oppsummering Bradford Hills kriterier Brukeligheten betydelig overdrevet?? None of my nine viewpoints can bring indisputable evidence for or against the cause-and effect hypothesis and non can be required as a sine qua non Kun kriterium 4. Temporality, er et sine qua non for kausalitet Ingen andre kriterier er verken nødvendige eller tilstrekkelige for å avgjøre om en assosiasjoner kausal. Brukt med fornuft, nyttige, som vurderingsgrunnlag, men ikke som kriterier
Etiologisk fraksjon - Definisjon Etiologisk fraksjon (EF) angir den vektmessige betydning av en gitt årsaksfaktor i en befolkning og antyder dermed det forebyggbare potensiale ved fjernelse av faktoren Synonymer: Tilskrivbar risiko Tilskrivbar årsaksandel Population attributable risk per cent Attributable risk Attributable fraction Community attributable risk
Etiologisk fraksjon blant eksponerte Insidens rate R 1 R 1 R 0 = Absolutt effekt R 0 EF e = (R 1 R 0 )/ R 1 R 1 =5 R 0 = 1 EF e = (5-1)/5 = 0.80 Dvs.: 80% av tilfellene skyldes eksponering 1 R 2 =2 R 0 = 1 EF e = (2-1)/2 = 0.50 Dvs.: 50% av tilfellene skyldes eksponering 2
Andel sykdom forårsaket av spesifikke faktorer Britisk yrkessykdomsliste: Kriterium: More likely than not, dvs. RR>2, EF>50% Vanlig misforståelse: 85% av all lungekreft skyldes røyking - da kan bare 15% skyldes andre faktorer Såkalte Etiologiske fraksjoner skal ikke summeres! Angir det forebyggbare potensiale under forutsetning av at de øvrige faktorer holdes konstant
Etiologisk fraksjon av lungekreft relatert til asbest og røyking (Kjuus et al)
Eide og Gefeller 1995:
Forebyggelse av multifaktorielle sykdommer Først til mølla først male Eide og Gefeller: Sideordnete faktorer EF-estimater i fullstendige modeller justert for øvrige faktorer Sekvensiell fjerning av faktorer Vektet EF-estimat, med sum=100 %
Forebyggelse av multifaktorielle sykdommer Først til mølla først male (Eide og Gefeller, basert på Bakke et al.) Kronisk hoste fjerning av hhv. røyking arbeidseksponering (støv/gass): EF røyk og støv/gass: 51% EF Støv/gass først: 17% EF Røyking først: 41% EF Støv/gass etter røyking: 10%. NB! Dette er estimater på populasjonsnivå ikke årsaksvektfordeling hos enkeltpersoner!
Etiologisk fraksjon til individnivå?? Insidens rate R 1 R 1 R 0 R 0 EF e = (R 1 R 0 )/ R 1 R 1 = 2 R 0 =1 EF e = (2-1)/2 = 0.50 Dvs. 50% av de syke ble syke p.g.a. eksponeringen
EF-estimater til individnivå???? Eksempel: RR=2 blant eksponerte. EFe= 50%, dvs. 50% av tilfellene kunne vært forebygget i fravær av eksponering Kan dette ekstrapoleres til individnivå: m.a.o. at det er 50% sannsynlighet for at sykdommen hos en eksponert person med sykdom skyldes eksponeringen? NB! Uavhengig av andre, sterkere eksponeringsfaktorer (som for eks. røyking). Har vært benyttet internasjonalt: EFe = Probability of causation, PC, på individnivå (Armstrong et al.) Ikke forenlig med en mer deterministisk årsaksmodell
Summary Causation and causal inference Rothman, Greenland and Lash 2008 : Modern Epidemiology Epidemiologists have not agreed on a set of causal criteria or on how to apply them Causal criteria appear to function less like standards or principles and more like values Universal and objective causal criteria, if they exist, have yet to be identified
Det er bevist at. All of the fruits of scientific work, in epidemiology or other disiplines, are at best only tentative formulations of a description of nature, even when the work itsef is carried out without mistakes. The tentativeness of our knowlege does not prevent practical applications, but it should keep us sceptical and critical, not only of everyone else s work but of our own as well.