PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Cordarone 50 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 1 ml inneholder: Amiodaronhydroklorid 50 mg For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Injeksjonsvæske, oppløsning. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Terapeutisk og profylaktisk mot livstruende eller sterkt invalidiserende arytmier hvor andre antiarytmika har hatt utilstrekkelig effekt eller uakseptable bivirkninger. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Behandlingen bør påbegynnes og følges opp av lege med erfaring i diagnostikk og behandling av hjerterytmeforstyrrelser. Intravenøs infusjon: Innledningsdose: 5 mg/kg kroppsvekt gis i 250 ml 5 % glukoseoppløsning over en periode på 20 minutter til 2 timer. Infusjonen kan gjentas 2-3 ganger over en periode på 24 timer. Infusjonshastigheten bør justeres ut fra klinisk respons. Klinisk effekt oppnås innen noen minutter og avtar suksessivt. Vedlikeholdsdose: 10-20 mg/kg kroppsvekt/24 timer (vanligvis 600-800 mg/24 timer, opp til 1200 mg/24 timer) i 250 ml 5 % glukoseoppløsning i noen dager. Dersom oral administrering overveies bør denne starte allerede på infusjonens første dag. Intravenøs injeksjon: Akutt bruk ved nødsituasjoner. (Se pkt. 4.4.). Intravenøs injeksjon anbefales generelt ikke på grunn av risiko for hemodynamisk påvirkning med alvorlig hypotensjon og sirkulasjonskollaps. Intravenøs infusjon anbefales der det er mulig. Unntaksvis kan medikamentet gis som en langsom injeksjon over minst 3 minutter. Anbefalt dosering er 150-300 mg Cordarone (eller 5 mg/kg kroppsvekt) blandet i 10-20 ml 5 % glukoseoppløsning. Gjentatt intravenøs injeksjon bør ikke gis før tidligst 15 minutter etter første injeksjon, selv ved lav dosering (fare for sirkulasjonskollaps). Hjerte-/lungeredning ved defibrilleringsresistent ventrikkelflimmer: Cordarone gis som en rask intravenøs injeksjon. Initialt gis 300 mg Cordarone (eller 5 mg/kg kroppsvekt) fortynnet i 20 ml 5 % glukoseoppløsning. Ved vedvarende ventrikkelflimmer kan ytterligere 150 mg Cordarone (eller 2,5 mg/kg kroppsvekt) gis raskt intravenøst. Fortynningen kan skje på følgende måte: Bruk en 10 ml sprøyte og trekk opp 150 mg = 1 ampulle (3 ml) Cordarone og fyll opp sprøyten med 5 % glukoseoppløsning. Injisér dette og fortsett så med å fortynne neste Cordarone-ampulle på samme måte. Obs! Amiodaron er kraftig karirriterende, og det skal etterskylles rikelig etter avsluttet injeksjon.
Pediatrisk populasjon: Sikkerhet og effekt av amiodaron hos barn har ikke blitt fastslått. For tiden tilgjengelige data er presentert i pkt. 5.1 og 5.2. Pga. at injeksjonsvæsken inneholder benzylalkohol er intravenøs administrering kontraindisert hos nyfødte, spedbarn og barn opptil 3 år. 4.3 Kontraindikasjoner Kontraindikasjoner nevnt her gjelder ikke ved hjerte-/lungeredning ved defibrilleringsresistent ventrikkelflimmer. Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1. Kjent overfølsomhet overfor jod. Sinusbradykardi, sinoartriell (SA) blokk og sick sinus syndrom, dersom pasienten ikke har pacemaker (fare for sinus arrest). Atrioventrikulær (AV) blokk og bi- eller trifascikulær ledningsforstyrrelse, dersom pasienten ikke har pacemaker. Sirkulasjonskollaps, alvorlig hypotensjon eller alvorlig respirasjonsdepresjon. Tyreoideadysfunksjon, inklusiv hypertyreose. Kombinasjonsbehandling som kan indusere torsades de pointes (se pkt. 4.5). Graviditet og amming (se pkt. 4.6). Pga. at injeksjonsvæsken inneholder benzylalkohol er intravenøs administrering kontraindisert hos nyfødte, spedbarn og barn opptil 3 år. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Spesielle advarsler: Ved overvåkningsavdeling og under beskyttelse av pacemaker kan amiodaron gis til pasienter med AV-blokk og bi- eller trifascikulær ledningsforstyrrelse. Intravenøs injeksjon anbefales ikke på grunn av hemodynamisk risiko (alvorlig hypotensjon, sirkulasjonskollaps). Intravenøs infusjon bør foretrekkes når mulighet for dette foreligger. Intravenøs injeksjon skal kun gis i nødsituasjoner når alternativ behandling er mislykket og bare ved intensivavdeling med kontinuerlig overvåkning (EKG og blodtrykk). Grunnet mangelfull dokumentasjon anbefales ikke bruk av ufortynnet injeksjonsvæske. Anbefalt dosering er 5 mg/kg kroppsvekt. Bortsett fra ved hjerte-/lungeredning ved defibrilleringsresistent ventrikkelflimmer skal dosen injiseres i løpet av minst 3 minutter, og injeksjonen bør ikke gjentas før tidligst 15 minutter etter den første injeksjonen selv om dosen kun er 50 mg (fare for sirkulasjonskollaps). Injeksjonsvæsken må ikke blandes med andre legemidler (se pkt. 6.2). Infusjonslinjen bør ikke brukes til flere legemidler. Ved fortsatt behandling bør intravenøs infusjon benyttes (se pkt. 4.2). Forstyrrelser i hjertefunksjon: Nyoppståtte arytmier eller forverring av eksisterende arytmier, noen ganger med dødelig utfall, har vært rapportert. Det er viktig, men vanskelig, å avgjøre om en forverring av hjertefunksjonen skyldes mangel på effekt av legemidlet eller proarytmisk effekt. Proarytmisk effekt opptrer som regel i forbindelse med QT-forlengende faktorer som legemiddelinteraksjoner og/eller elektrolyttforstyrrelser (se pkt. 4.5 og 4.8). Forstyrrelser i lungefunksjon: Svært sjeldne tilfeller av interstitiell pneumonitt er rapportert i forbindelse med intravenøs amiodaron. Ved mistanke om den diagnosen, bør det tas røntgen av lungene. Amiodaronbehandling bør revurderes, da interstitiell pneumonitt vanligvis er reversibel etter tidlig seponering av amiodaron. Kortikosteroidbehandling bør vurderes (se pkt. 4.8). Svært sjeldne tilfeller av alvorlige respiratoriske komplikasjoner, noen fatale, er observert, vanligvis i perioden umiddelbart etter kirurgi ( respiratory distress syndrome hos voksne). En mulig interaksjon med høy oksygenkonsentrasjon i blodet kan være medvirkende (se pkt. 4.5 og 4.8).
Forstyrrelser i leverfunksjon (se pkt. 4.8): Det er anbefalt tett monitorering av leverfunksjonstester (måling av transaminaser) umiddelbart etter oppstart og jevnlig under amiodaronbehandlingen. Akutte leversykdommer (inkludert alvorlig hepatocellulær insuffisiens eller leversvikt, potensielt dødelig) og kroniske leversykdommer kan oppstå med både oral og intravenøs amiodaron, og innen de første 24 timer etter i.v. administrasjon av amiodaron. Derfor bør amiodarondosen reduseres eller behandlingen avbrytes hvis transaminaseverdiene øker mer enn 3 ganger over normalintervallet. Kliniske og biologiske tegn på kroniske leversykdommer ved oral amiodaronbehandling kan være lite uttalte (hepatomegali, transaminaser økt inntil 5 ganger normalintervallet) og reversible etter seponering, men tilfeller med dødelig utfall har vært rapportert. Legemiddelinteraksjoner (se pkt. 4.5): Samtidig bruk av amiodaron og følgende legemidler er ikke anbefalt: Betablokkere, kalsiumantagonister som reduserer hjertefrekvens (verapamil, diltiazem) og motilitetsstimulerende laksantia som kan gi hypokalemi. Forsiktighetsregler Om amiodaron gis intravenøst bør det bare skje ved overvåkningsavdeling med kontinuerlig kontroll av EKG og blodtrykk. For å unngå reaksjoner på injeksjonsstedet bør, hvis mulig, amiodaron i.v. administreres ved sentral venøs tilgang (se pkt. 4.8). Forsiktighet må utvises ved ukompensert hypotensjon eller alvorlig hjertesvikt. Pediatrisk populasjon: Amiodaron injeksjonsvæske inneholder 20 mg/ml benzylalkohol (se pkt. 6.1). Benzylalkohol kan forårsake toksiske og allergiske reaksjoner hos spedbarn og barn under 3 år (se også pkt. 4.2, 4.3, 5.1 og 5.2). Narkose (se pkt. 4.5): I forkant av kirurgiske inngrep skal anestesilegen informeres om at pasienten behandles med amiodaron. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Kombinasjon med følgende legemidler er kontraindisert: Legemidler som kan gi opphav til torsades de pointes er kontraindiserte (se pkt. 4.3): Antiarytmika (klasse 1A, sotalol). Erytromycin i.v., cisaprid og pentamidin (ved parenteral administrering) ettersom disse øker risikoen for potensielt letal torsades de pointes. Nevroleptika og antidepressiva bl.a. inkludert haloperidol, tioridazin, sertindol og klorpromazin, da disse øker risikoen for potensielt letal torsades de pointes. Moxifloksacin,(fluorokinolon). Kombinasjon med følgende legemidler anbefales ikke: Betablokkere og kalsiumantagonister som reduserer hjertefrekvens (verapamil, diltiazem), fordi disse legemidlene påvirker hjertets automatisme og kan føre til overledningsforstyrrelser (uttalt bradykardi). Motilitetsstimulerende laksantia da disse kan gi hypokalemi og dermed øke risikoen for torsades de pointes. Andre typer laksantia bør brukes. Fluorokinolonene ciprofloksacin, ofloksacin eller levofloksacin pga. økt risiko for forlengelse av QT-intervallet. Forsiktighet må utvises i kombinasjon med følgende legemidler: Legemidler som kan gi hypokalemi: - Diuretika som kan gi hypokalemi, alene eller ved kombinasjonsbehandling.
- Systemiske gluko- og mineralkortikoider, tetracosactid. - Amfotericin B (i.v.) Det er nødvendig å forebygge og eventuelt behandle hypokalemi. QT-tid skal følges og ved torsades de pointes skal antiarytmika ikke gis (pacemaker med ventrikulær pacing bør startes, i.v. magnesium kan brukes). Narkose (se pkt. 4.4 og 4.8): Potensielt alvorlige komplikasjoner er rapportert i forbindelse med narkose: Bradykardi som ikke svarer på atropin, hypotensjon, overledningsforstyrrelser og redusert minuttvolum. Noen få tilfeller av alvorlige respiratoriske komplikasjoner (ARDS), noen ganger med dødelig utfall, er observert, oftest umiddelbart etter kirurgiske inngrep. En mulig forklaring er interaksjon mellom amiodaron og en høy oksygenkonsentrasjon i blodet. Effekt av andre legemidler på amiodaron: Cytokrom P450 (CYP)3A4- og CYP2C8-hemmere kan hemme amiodaronmetabolismen og dermed øke eksponeringen. Det anbefales å unngå samtidig bruk av andre legemidler som er CYP3A4- hemmere og grapefruktjuice ved behandling med amiodaron. Effekt av amiodaron på andre legemidler: Amiodaron og/eller metabolitten, desetylamiodaron, hemmer CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6, CYP 1A2 og P-glykoprotein (PgP) og kan derfor øke eksponeringen for substrater av disse enzymene. På grunn av den lange halveringstiden kan interaksjoner kan inntreffe flere måneder etter seponering av amiodaron. PgP-substrater: Amiodaron er en hemmer av PgP, ved samtidig behandling med PgP-substrater forventes defor økt eksponering for disse. Digitalis: Forandringer i hjertets automatisme (uttalt bradykardi) og AV-overledning (synergisk virkning) kan forekomme. Plasmakonsentrasjonen av digoksin kan øke pga. redusert eliminasjon. EKG og digoksin i plasma bør kontrolleres og pasienter bør monitoreres for tegn på digitalisforgiftning. Det kan være nødvendig å justere dosen av digitalis. Dabigatran: Forsiktighet utvises ved samtidig behandling med amiodaron og dabigatran pga. blødningsrisiko. Det kan være nødvendig å justere dabigatrandosen.. CYP2C9-substrater: Amiodaron forhøyer konsentrasjonen av CYP2C9-substrater som warfarin og fenytoin ved å inhibere CYP2C9. Kombinasjonsbehandling med warfarin kan gi økt antikoagulasjonseffekt med økt blødningsrisiko som følge. Hyppig måling av protrombin (INR)-nivået med eventuell dosejustering av antikoagulantia anbefales. Dette gjelder også etter seponering av amiodaron. Kombinasjonsbehandling med fenytoin kan føre til overdosering av fenytoin med nevrologiske symptomer. Det anbefales klinisk oppfølging med dosereduksjon av fenytoin ved tegn på overdosering. Det bør tas plasmakonsentrasjonsprøver av fenytoin. CYP2D6-substrater: Flekainid:Amiodaron gir økt plasmakonsentrasjon av flekainid ved å hemme CYP 2D6. Justering av flekainiddosen vil være nødvendig. CYP3A4-substrater:
Amiodaron gir økt plasmakonsentrasjon av disse legemidlene ved å hemme CYP 3A4, noe som kan føre til toksisitet: - Ciklosporin: Kombinasjon med amiodaron kan øke plasmakonsentrasjonen av ciklosporin. Dosen bør justeres. - Fentanyl: Kombinasjon med amiodaron kan øke farmakologisk effekt av fentanyl og gi økt risiko for toksisitet. - Statiner: Risiko for muskulær toksisitet (f.eks. rhabdomyolyse) økes ved samtidig behandling med amiodaron og statiner som metaboliseres via CYP 3A4 som simvastatin, atorvastatin og lovastatin. Det anbefales å bruke et statin som ikke metaboliseres via CYP 3A4 sammen med amiodaron. - Andre eksempler på legemidler metabolisert via CYP 3A4: Lidokain, takrolimus, sildenafil, midazolam, triazolam, dihydroergotamin, ergotamin og kolkisin. 4.6 Graviditet og amming Graviditet: Se pkt. 4.3 Amiodaron kan påvirke fosterets tyreoideafunksjon og ha en effekt på fosterets hjerte. Embryotoksisk effekt med bl.a. veksthemming er observert hos rotter og mus. Preparatet skal ikke brukes under graviditet hvis ikke fordelen for mor og barn oppveier risikoen for barnet. Amming: Se pkt. 4.3 Amiodaron går over i morsmelk i slike konsentrasjoner at risiko for påvirkning av barnet er sannsynlig ved terapeutiske doser. Preparatet er derfor kontraindisert ved amming. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner Amiodaron har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Bivirkningene er listet opp etter organklasser og rangert i forhold til frekvens på følgende måte: svært vanlige: (>1/10), vanlige (>1/100 til 1/10), mindre vanlige (>1/1000 til <1/100), sjeldne (>1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Amiodaron deponeres i mange vevstyper og kan gi opphav til alvorlige bivirkninger fra flere organsystemer. For mange av disse pasientene har dette likevel liten klinisk betydning. De alvorligste bivirkningene er lungetoksisitet, forverring av eksisterende arytmi og leverpåvirkninger. Seponering av amiodaron må overveies ved disse bivirkningene. Bivirkningene vil ikke alltid være reversible selv om dosen minskes eller amiodaron seponeres. På grunn av amiodarons langsomme eliminasjon vil bivirkningene kunne vedvare eller oppstå etter at preparatet er seponert. Forstyrrelser i immunsystemet Ikke kjent: Angionevrotisk ødem (Quincke s ødem). Endokrine sykdommer Svært sjeldne: uhensiktsmessig høy sekresjon av antidiuretisk hormon (SIADH) Ikke kjent: Hypertyreoidisme. Psykiatriske lidelser Ikke kjent: Forvirring Nevrologiske sykdommer Svært sjeldne: Forhøyet benignt intrakranielt trykk (pseudotumor cerebri), hodepine. Hjertesykdommer Vanlige: Bradykardi (vanligvis moderat). Svært sjeldne: Uttalt bradykardi, sinusarrest som krever avbrytelse av behandlingen, spesielt hos
pasienter med sinusknutedysfunksjon og/eller eldre pasienter. Opptreden av nye arytmier, eller forverring av eksisterende arytmier, noen ganger etterfulgt av hjertestans (se pkt. 4.4.1 og 4.5). Ikke kjent: Torsade de pointes. Karsykdommer Vanlige: Blodtrykksfall (vanligvis moderat og forbigående). Alvorlig hypotensjon eller sirkulatorisk kollaps kan oppstå ved overdosering eller for rask injeksjon. Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Svært sjeldne: Interstitiell pneumonitt (se pkt. 4.4), alvorlige respiratoriske komplikasjoner (ARDS), noen ganger fatale, bronkospasmer og/eller apné hos pasienter med alvorlig respirasjonssvikt, spesielt astmapasienter. Gastrointestinale sykdommer Ikke kjent: Pankreatitt/akutt pankreatitt. Sykdommer i lever og galleveier Svært sjeldne: Isolert økning av serumtransaminaser, vanligvis moderat (1,5 til 3 ganger normalverdier) ved begynnelsen av behandlingen. Verdiene kan normaliseres spontant eller ved dosereduksjon. Akutt leverskade med høy serumtransaminase og/eller ikterus, inkludert leversvikt, noen ganger med letal utgang (se pkt. 4.4). Hud- og underhudssykdommer Ikke kjent: Eksem, urticaria. Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Ikke kjent: Ryggsmerter. Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Ikke kjent: Nedsatt libido. Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Vanlige: Reaksjoner ved injeksjonsstedet som smerte, erytem, ødem, nekrose, ekstravasasjon, infiltrasjon, inflammasjon, indurasjon, tromboflebitt, flebitt, cellulitt, infeksjon, pigmentforandringer (se pkt. 4.4). Svært sjeldne: Rødming/varmefølelse, svetting, kvalme, anafylaktisk sjokk. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: www.legemiddelverket.no/meldeskjema. 4.9 Overdosering Overdosering med intravenøs amiodaron er ikke kjent. Begrenset informasjon fra akutt overdosering med peroral amiodaron er tilgjengelig. Et fåtall tilfeller av sinusbradykardi, hjerteblokk, ventrikulær takykardi, torsades de pointes, sirkulasjonssvikt og leverskade er rapportert. Behandlingen bør være symptomatisk. Verken amiodaron eller metabolittene kan fjernes ved dialyse. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Klasse III (Vaughan Williams) antiarytmikum. ATC-kode: C01B D01
Virkningsmekanisme: Forlenger fase 3 av hjertefibrenes aksjonspotensial, hovedsakelig som følge av reduksjon i kaliumstrømmen over cellemembranen. Forlengelsen av aksjonspotensialet er ikke relatert til hjertefrekvens. Farmakodynamiske effekter: Redusert automatisme i sinusknute som gir bradykardi (svarer ikke på atropin). Ikke kompetitiv alfaog betaadrenerg blokade. Redusert SA-, atrie- og AV- overledning som er mer uttalt ved rask rytme. Ingen effekt på intraventrikulær ledning. Forlenger refraktærperioden og reduserer myokardets repolariseringshastighet på atrie-, nodal- og ventrikkelnivå. Forlenger refraktærperioden i aksessoriske atrioventrikulære ledningsbaner med redusert ledningshastighet som resultat. Antiiskemiske egenskaper: Moderat reduksjon i perifer motstand og reduksjon av hjertefrekvensen som gir redusert oksygenbehov i myokard. Ikke kompetitive alfa- og beta-adrenerge antagonistiske egenskaper. Direkte dilaterende effekt på koronararterier. Øvrige egenskaper: Redusert kontraktilitet men uendret minuttvolum ved intravenøs injeksjon. Sikkerhet og effekt av amiodaron gitt intravenøst utenfor sykehus ved hjertestans forårsaket av defibrilleringsresistent ventrikkelflimmer, er blitt undersøkt i to dobbeltblinde studier; ARREST og ALIVE. Primære endepunkt i begge studier var overlevelse inntil sykehusinnleggelse. ARREST-studien inkluderte 504 pasienter med hjertestans utenfor sykehus, forårsaket av ventrikkelflimmer eller pulsløs ventrikkeltakykardi resistent mot minst tre defibrilleringssjokk og adrenalin. Pasientene ble randomisert til amiodaron 300 mg fortynnet i 20 ml 5 % glukoseoppløsning hurtig injisert i en perifer vene (246 pasienter) eller placebo (258 pasienter). Amiodaron økte signifikant sannsynligheten for vellykket gjenopplivning og dermed sykehusinnleggelse. 197 pasienter (39 %) overlevde, og ble dermed innlagt på sykehus: 44 % i amiodarongruppen og 34 % i placebogruppen, p=0,03. ALIVE-studien inkluderte 347 pasienter med ventrikkelflimmer resistent mot minst tre defibrilleringssjokk, adrenalin, samt ett ytterligere defibrilleringssjokk, eller med tilbakefall av ventrikkelflimmer etter vellykket defibrillering. Studien var dobbel-blindet, og pasientene ble randomisert til enten amiodaron (5 mg/kg estimert kroppsvekt fortynnet i 30 ml 5 % glukoseoppløsning) samt placebo, eller til lidokain (1,5 mg/kg ved en konsentrasjon på 10 mg/ml) samt placebo. Hos de 347 pasientene inkludert, økte amiodaron signifikant sannsynligheten for gjenopplivning og sykehusinnleggelse: 22,8 % i amiodarongruppen (41 av 180 pasienter) og 12 % i lidokaingruppen (20 av 167 pasienter), p=0,009. Ingen kontrollerte studier på pediatrisk populasjon har blitt gjennomført. I publiserte studier har sikkerheten av amiodaron blitt evaluert hos 1118 pediatriske pasienter med forskjellige arytmier. Følgende dosering ble brukt i pediatriske kliniske studier: Innledningsdose: 5 mg/kg kroppsvekt administrert over 20 minutter til 2 timer Vedlikeholdsdose: 10-15 mg/kg/dag fra noen timer til flere dager. Hvis nødvendig kan oral behandling med vanlig innledningsdose startes samtidig. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper (For komplett informasjon se også Cordarone tabletter.) Ved intravenøs infusjon ses en raskere effekt enn ved peroral administrasjon. Effekt kan av og til ses innen 1 time og for de fleste pasienter innen ett døgn. Etter injeksjonen synker serumkonsentrasjonen av amiodaron raskt ettersom vevet mettes. Maksimum effekt oppnås etter 15 minutter og avtar så over 4 timer. Hvis ny injeksjon ikke gis vil preparatet bli eliminert suksessivt. Ingen kontrollerte studier på pediatrisk populasjon har blitt gjennomført. I de begrensede publiserte
data som er tilgjengelig for pediatrisk populasjon ble det ikke observert forskjeller sammenlignet med voksne. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata I en 2-års karsinogenesestudie hos rotte forårsaket amiodaron en økning i follikulære tumorer i skjoldbruskkjertelen (adenomer og/eller karsinomer) hos begge kjønn ved klinisk relevante doser. Siden mutagenitetstestene var negative, antas mekanismen bak denne typen tumorinduksjon å være epigenetisk, og ikke direkte gentoksisk. Hos mus ble det ikke observert karsinomer, men doseavhengig follikulær hyperplasi i skjoldbruskkjertelen ble sett. Denne påvirkningen på skjoldbruskkjertelen hos rotter og mus skyldes mest sannsynlig amiodarons virkning på syntese og/eller utskillelse av skjoldbruskkjertelhormoner. Disse funnene har liten relevans for mennesker. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Benzylalkohol 60 mg Polysorbat 80 300 mg Vann til injeksjonsvæsker ad 3,0 ml 6.2 Uforlikeligheter Kun 50 mg/ml (5 %) glukoseoppløsning til infusjon må benyttes ved fortynning. Konsentrasjoner under 600 mg/l bør ikke benyttes. Andre legemidler må ikke blandes i løsningen, da amiodaron er uforlikelig med saltoppløsninger. Ved bruk av medisinsk utstyr eller innretninger som inneholder plastmaterialer som DEHP (di-2-etylheksylftalat) i nærvær av amiodaron, kan DEPH lekke ut. For å minke pasienteksponering for DEPH, anbefales det å bruke infusjonssett som ikke inneholder DEPH ved administrering av den endelige infusjonsoppløsningen. 6.3 Holdbarhet 2 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Ampullene oppbevares i romtemperatur, ikke over 25 C. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys. 6.5 Emballasje (type og innhold) Ikke alle pakningsstørrelser er pålagt markedsført. Ampuller 10 x 3 ml. Ampuller 6 x 3 ml. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE sanofi-aventis Norge AS, Postboks 133, 1325 Lysaker. 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER
7415 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE 12.04.1989/12.04.2004 10. OPPDATERINGSDATO 30.05.2015